Причина заболевания неясна, и большинство исследователей считают, что иммунная система играет важную роль, и что, возможно, болезнь возникает из-за генетической проблемы с иммунной системой. Возможно, вирус стимулирует организм к активному иммунному ответу — процессу, при котором иммунная система развивает повреждение собственных тканей, которые она ошибочно воспринимает как чужеродные для нее. Также было высказано предположение, что какие-то резкие перепады настроения или физическая травма, влияющая на иммунную систему, могут спровоцировать развитие рассеянного склероза. Также было высказано предположение, что причиной могут быть диетические факторы. Объяснения некоторых ученых высокой распространенности рассеянного склероза на севере фиксируют предпочтение запеченного мяса, молочных продуктов и продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров. Больные РС хуже, чем в норме, усваивают ненасыщенные жирные кислоты, которые играют важную роль в переработке мышцами всех продуктов питания, особенно насыщенных жиров. В результате в их организме образуется избыток насыщенных жиров. Для устранения этого дисбаланса было разработано множество лечебных диет, и некоторые диетические режимы оказались успешными, но ни один из них пока не используется в качестве лечения (см. раздел «Питание и диета»). Некоторые ученые подозревают, что причиной заболевания являются факторы окружающей среды. Среди факторов упоминаются минеральные жилы, пестициды, испарения от дизельных двигателей, химикаты в водопроводной воде, химические растворители, бытовой газ, газы от водонагревателей и загрязнение угарным газом.