I. Определение LCH
Гистиоцитоз клеток Лангерганса (LCH) относится к группе заболеваний, при которых происходит пролиферация системы мононуклеарных фагоцитов и дендритных клеток. В 1953 году Лихтенштейн впервые предложил название гистиоцитоз Х. В 1973 году Зелоф и др. сообщили, что поражение при гистиоцитозе Х вызвано аномальной пролиферацией и распространением клеток Лангерганса. В 1973 году Зелоф и др. сообщили, что повреждения при гистиоцитозе X вызваны аномальной пролиферацией и распространением клеток Лангерганса, отсюда и название — гистиоцитоз клеток Лангерганса.
Клиническая картина
Заболевание может возникнуть у детей в любом возрасте, с пиком заболеваемости между 1 и 4 годами. Заболеваемость у детей составляет примерно 1-2 случая на 200 000 в год, причем у мужчин она несколько выше. Заболевание можно классифицировать в зависимости от степени поражения следующим образом
(1) Болезнь Ле-Сью, сопровождающаяся лихорадкой, сыпью, гепатоспленомегалией, респираторными симптомами, средним отитом, анемией и диареей.
(2) Болезнь Хань-Ше-Ко; дефекты костей, проптоз, увеит, сыпь.
(3) Эозинофильная гранулема кости: преимущественно поражение костей. Преобладают плоские кости и могут быть связаны с лихорадкой и анемией.
(4) Смешанный тип: соответствует комбинированному проявлению болезни Лейцера и болезни Хан-Шенке.
(5) Тип повреждения одного органа, повреждается только один орган, например, печень, селезенка, лимфатические узлы, кожа и т.д. без повреждения других органов.
1. Поражение костей: почти у всех пациентов с ограниченной или обширной ЛХН наблюдается поражение костей, которое рано проявляется в виде болезненной припухлости. На рентгеновских снимках могут быть четко видны одиночные или множественные остеолитические дефекты с неровными краями. 1994 Kelly et al. сообщили, что, учитывая, что клетки Лангерганса содержат CDla антиген на своей поверхности, внутривенное введение мышиного моноклонального антитела против CDla антигена, меченного 111 индием, возможно для иммунолокализации LCH и продемонстрировали, что анти-CD1 моноклональные антитела nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI/nAI. Было показано, что моноклональное антитело CD1 nAI/34 доставляется в активные очаги заболевания у пациентов с LCH, особенно в костную ткань, что привлекло внимание.
2. Кожа: При ЛХН часто первым или единственным симптомом является поражение кожи, проявляющееся в виде чешуйчатых, эритематозных, себорейных папул коричнево-красного цвета.
3. Лимфатические узлы: Вовлечение шейных лимфатических узлов встречается наиболее часто и может достигать уровня гигантской массы.
Костный мозг: в нормальной ткани костного мозга могут обнаруживаться другие дендритные клетки, но не клетки Лангерганса; дисфункция костного мозга у пациентов с LCH может привести к снижению количества клеток цельной крови, выраженному увеличению печени и селезенки и плохому прогнозу.
5. Печень и селезенка: Гепатомегалия у пациентов с LCH может быть вызвана повреждением LCH или обструктивными поражениями из-за увеличенных хиларных лимфатических узлов. Гепатомегалия также может быть вызвана гипертрофией и гиперплазией бластоцитов (что указывает на общую активацию клеточной иммунной системы) без прямого повреждения LCH или обструктивного заболевания печени. Плохая функция печени проявляется гипопротеинемией, асцитом, гипербилирубинемией и удлинением протромбинового времени. Патологическое исследование показывает от легкого холестаза до более тяжелой гистиоцитарной инфильтрации ушной области с повреждением гепатоцеллюлярной ткани и вовлечением желчных протоков, что в конечном итоге может привести к склерозирующему холангиту, тяжелому фиброзу, билиарному циррозу и печеночной недостаточности. При гистоцитологическом исследовании CDla+ клетки Лангерганса могут быть обнаружены в инфильтрате гилары, что является важным маркером LCH, но гранулы Бирбека встречаются редко. Спленомегалия может быть причиной одной или нескольких форм гемоцитопении.
6. Легкие: ЛХЛ легких может возникнуть в любом возрасте и проявляется кашлем, одышкой или затрудненным дыханием, кровоподтеками, лихорадкой и потерей веса. Рентген грудной клетки показывает диффузные мелкие узелкоподобные поражения. Кистозные структуры в легких увеличиваются, образуя «сотовидное легкое», а на поздних стадиях — большие альвеолы и даже спонтанный пневмоторакс. В терминальной стадии развивается и расширяется эмфизема и интерстициальный фиброз. Auerswald et al. сообщили, что у всех пациентов с гистологически подтвержденным LCH в смывах было >5% клеток CD+1 (в норме должно быть <1%).
7. желудочно-кишечный тракт: поражение желудочно-кишечного тракта проявляется в виде рвоты, диареи и энтеропатии с потерей белка. Чередующиеся сегментарные дилатации и стриктуры тонкой и толстой кишки видны на рентгенограмме брюшной полости, но для подтверждения диагноза требуется эндоскопическая биопсия.
8. Тимус: на рентгенограммах грудной клетки может быть заметно увеличение тимуса.
9. Эндокринные железы: ИР является наиболее распространенной эндокринопатией при ЛХН. Он часто встречается у пациентов с поражением черепа, и диагноз может быть подтвержден тестами на ограничение воды и измерением уровня аргинин-прессина в моче. Усиленная магнитно-резонансная томография (МРТ) может показать утолщение (>2,5 мм) области гипоталамо-гипофизарного стебля или отсутствие «высокого сигнала» задней доли гипофиза на Т1-взвешенных изображениях. Maghnie et al. обнаружили нарушение кровоснабжения гипофизарной области гипоталамуса, о чем свидетельствует усиление задней доли гипофиза >20 с и усиление передней доли гипофиза >30 с. Задержка роста встречается менее чем в 1% случаев, в основном из-за поражения передней доли гипофиза, дефицита гормона роста, нарушения всасывания и лечения кортикостероидами. Однако большинство детей, достигших ремиссии при длительном наблюдении, по росту существенно не отличались от контрольной группы.
10. Центральная нервная система: острые проявления, такие как внутричерепная гипертензия или судороги, встречаются редко. МРТ показывает высокий сигнал на Т1-взвешенных изображениях пораженной области, что полезно для ранней диагностики и последующего наблюдения. Поражения обычно симметричны, часто начинаются в мозжечке и прогрессируют до паравентрикулярного белого вещества. Биопсия показывает гистиоцитарную инфильтрацию с желтыми опухолевыми изменениями, большинство этих гистиоцитов напоминают обычные макрофаги, а некоторые имеют типичный вид клеток Лангерганса.
III. Этапы диагностики
В 1987 году Писательская группа Гистиоцитарного общества (WGHS) разработала морфологические, иммуногистохимические и клинические критерии для диагностики LCH и других гистиоцитарных заболеваний у детей, распределив их на 3 уровня достоверности диагноза LCH.
(1) Предполагаемый диагноз: общие патоморфологические особенности.
(2) Диагноз: общие патоморфологические признаки плюс ≥2 положительных пятен на
(i) Аденозинтрифосфатаза.
(ii) белок S-100.
(iii) α-D маннозидаза.
④Арахидоновый фитогемагглютинин.
(3) Подтверждение диагноза: общие патоморфологические признаки плюс: электронная микроскопия, показывающая гранулы Бирбека в пораженных клетках или положительное окрашивание на антиген CDla (T6) в поврежденных клетках.
IV. Лечение
Лечение пациентов с LCH зависит от степени поражения и количества вовлеченных органов. При простых поражениях кожи предпочтительны топические стероиды, но если они неэффективны, может быть назначена низкодозовая системная химиотерапия. Простые повреждения костей могут самопроизвольно разрешиться в течение нескольких месяцев или лет. Если боль сильная или существует риск инвалидности или деформации, например, нарушения роста костей, перелома, потери слуха или постоянных зубов, в очаг поражения могут быть введены местные кортикостероиды или проведено выскабливание пораженной кости, чтобы способствовать заживлению. Если это не приносит успеха, следует провести низкодозную радиотерапию в дозе 150 сГр/день в течение 4 дней. Поражение только лимфатических узлов обычно не требует лечения, и большинство случаев разрешается спонтанно.
Системная химиотерапия в основном рекомендуется при обширных ЛХН. Циклофосфамид, цитарабин, педиалайт (VP-16) и винкристин с кортикостероидами или без них оказались эффективными у 50-60% пациентов. 2-хлородезоксиаденозин успешно применяется у пациентов с ЛХН, устойчивых к обычной химиотерапии, для оказания специфического цитотоксического действия и контроля высвобождения иммуноопосредованных цитокинов. Лица с симптомами ИР могут лечиться с помощью бустера 1-дезамино-8-D аргинина.
V. Последующее наблюдение и последствия
Частота поздних последствий заболевания составляет приблизительно от 33% до 50%. К ним относятся интеллектуальные проблемы, неврологические симптомы, эндокринные аномалии и инвалидность, требующая ортопедической операции. McLelland и др. сообщили о 36% заболеваемости ИР у пациентов, получавших только симптоматическое лечение, что значительно выше, чем заболеваемость ИР у 106 детей (15%), о которой сообщили Gadner и др. Последние лечили всех пациентов несколькими препаратами и поддерживали их в течение 2 лет. За исключением 6 случаев с ИР на момент диагностики, только у 10 (10%) из остальных 100 детей это осложнение развилось позже.
VI. Прогресс в области фундаментальных исследований
Хотя причина заболевания неизвестна, достигнут определенный прогресс в следующих трех областях.
1. Является ли LCH неопластическим или реактивным клональным заболеванием? В прошлом считалось, что LCH является реактивной гиперплазией. Недавно экспериментальные исследования подтвердили, что несколько типов клеток LCH пролиферируют клонально. Считается, что LCH — это неопластическое клональное заболевание, при котором мутации приводят к клональной пролиферации клеток Лангерганса или их предшественников в костном мозге и других органах. Однако небольшое количество прогениторных клеток, прикрепленных к очагу поражения, может реагировать на цитокины и вызывать неопластическую клональную пролиферацию клеток ткани. Поэтому «клональность» не обязательно означает злокачественный процесс, и клональные клетки были обнаружены при ряде незлокачественных заболеваний.
2. LCH — это цитокиноопосредованное заболевание. Повышенные уровни определенных цитокинов были обнаружены в пораженных тканях пациентов с LCH. Также было показано, что гранулоцит-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухоли-альфа могут действовать совместно, побуждая гемопоэтические стволовые клетки (клетки-предшественники CD34) производить клетки Лангерганса (20%, содержащие гранулы Бирбека). Таким образом, можно сделать вывод, что пролиферация клеток Лангерганса при LCH связана со стимуляцией этих двух факторов.
3. Было также высказано предположение, что LCH может быть ответом на инфекцию вирусом, который может вызвать пролиферацию клеток Лангерганса (например, герпесвирус человека-6).