Распространенные побочные реакции сорафениба и меры по их устранению
Сорафениб (торговое название: Nexavar, доксорубицин) является перорально применяемым мультикиназным ингибитором, который нацелен на серин/треониновые киназы и рецепторные тирозинкиназы на опухолевых клетках и опухолевых сосудах, включая киназу RAF, VEGFR-2, VEGFR.3, рецептор тромбоцитарного фактора роста B (PDGFR-B), рецептор фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобная тирозинкиназа 3 (FLT3) и рецептор пронейрофильного фактора линии глиальных клеток (RET). Таким образом, с одной стороны, он подавляет пролиферацию опухолевых клеток путем ингибирования рецепторных тирозинкиназ KIT и FLT3 и серин/треониновых киназ в пути Raf/MEK/ERK; с другой стороны, он подавляет опухолевый ангиогенез, ингибируя рецепторные тирозиновые киназы VEGFR и PDGFR вверх по течению и серин/треониновые киназы в Raf/MEK/ERK пути вниз по течению, таким образом, он может играть двойную роль анти-ангиогенеза и анти-пролиферации опухолевых клеток в то же время. Благодаря замечательному эффекту лечения прогрессирующего рака почек, в декабре 2005 года он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, став первым одобренным FDA препаратом для целевой терапии прогрессирующей почечно-клеточной карциномы; 30 октября 2007 года и 19 ноября 2007 года сорафениб был одобрен EU EAMA и US FDA для лечения неоперабельной прогрессирующей ГЦК, что является первым Это первый и единственный препарат, одобренный для системного лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Хао Минчжи, отделение интервенционной терапии, Фуцзяньская онкологическая больница Го Чжифэн, отделение медицинской онкологии, больница Чифэн.
Результаты анализа безопасности показали, что частота серьезных нежелательных явлений (НЯ) в группах сорафениба (доксорубицина) и плацебо была одинаковой, 52% и 54% соответственно. Основные нежелательные явления включали диарею, кожные реакции рук-ног и кровотечения, но обычно легко контролировались, при этом основными нежелательными явлениями класса 3/4 были диарея (52%, колебания 54%), синдром рук-ног (8%’US.1%), недомогание (10%’US.15%) и кровотечение (6%’US.9%). В заключение следует отметить, что сорафениб (доксорубицин) значительно продлевал медиану OS (на 44%) и TTP (на 73%) у пациентов с распространенной ГЦК по сравнению с плацебо, при этом побочные эффекты легко контролировались и хорошо переносились. В данной статье описаны распространенные побочные реакции этого препарата и меры по их устранению.
Неблагоприятные кожные реакции
Кожные токсические реакции, вызванные сорафенибом, встречаются относительно часто, и некоторые кожные симптомы влияют на качество выживания пациентов. К распространенным кожным реакциям относятся зуд, синдром «рука-нога», сухость кожи, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, акне, фолликулит, сыпь, экзема, крапивница и десквамация; изменение цвета кожи или волос, а также выпадение волос. Также было отмечено, что иногда кожная токсичность коррелирует с эффективностью, что позволяет предположить, что кожные реакции могут служить маркером эффективности препарата.
1 Синдром «рука-нога
Симметричная эритема, боль, отек и часто аномальные ощущения (булавочные уколы или тепловая чувствительность) в ладонно-подошвенной области после 2-4 недель приема препарата, которые усугубляются в теплой среде. У пациентов с тяжелыми поражениями стоп может развиться хромота. Иногда эритема может также появляться на кончиках пальцев и вокруг ногтей. Поражение часто сопровождается гиперкератозом и десквамацией, что отличает его от синдрома «рука-нога», вызванного химиотерапевтическими агентами, такими как цитарабин, флуороурацил и эпиамицин. Патогенез неясен. Поскольку кератинообразующие клетки кожи не экспрессируют рецепторы VEGF и FLT3, предполагается, что механизм развития поражения может быть связан с прямым токсическим ответом на (доксорубицин) сорафениб.
Реакция: Лечение синдрома «рука-нога» в настоящее время направлено на поддержание целостности кожи в месте поражения и предотвращение возникновения кожных инфекций. Сыпь часто является дозозависимой и быстро проходит после прекращения приема препарата, а у некоторых пациентов сыпь больше не появляется после снижения дозы препарата и повторного приема. Лечение в основном симптоматическое: наносить смягчающий крем для защиты пораженной кожи, носить мягкую одежду и обувь, чтобы уменьшить трение и выдавливание на пораженном участке, избегать контакта с химическими веществами на руках и ногах. Если пациент не может терпеть, прием препарата можно прекратить на 1-2 недели, а затем снова применить его или уменьшить дозу.
2 Сыпь в виде эритемы на лице
Красная сыпь может появиться на Т-образной области лица и волосистой части головы после 1-2 недель приема препарата, часто сопровождается онемением кожи головы. Сыпь ухудшается при повышении температуры и обычно стихает или исчезает через несколько недель приема препарата. Механизм ее возникновения неясен.
Меры противодействия: Большинство пациентов с сыпной эритемой лица не нуждаются в каком-либо лечении. Для некоторых пациентов с токсическими побочными эффектами 2 — 3 степени тяжести можно применять 2% крем или лосьон кетоконазола.
3 Сыпь, зуд
Часто возникает на лице, шее, верхних конечностях и т.д. Механизм возникновения неясен.
Меры борьбы: Рекомендуется мыть пораженные участки кожи неаллергенными средствами, наносить смягчающий крем для защиты пораженной кожи, не наносить гормональные препараты локально на пораженные участки, избегать применения предметов, вызывающих сухость кожи, избегать пребывания на солнце, носить свободную одежду, чтобы уменьшить трение на пораженных участках. Антигистаминные препараты можно принимать перорально или наносить местно. Если местная сыпь инфицирована, можно применить антибиотики. Зуд можно снять, применяя глициновый лосьон, оксид цинка и другие препараты.
4 Выпадение волос, сухость кожи или обесцвечивание волос и т.д.
Противососудистое лечение может вызвать выпадение волос, депигментацию кожи или обесцвечивание волос и т.д., которые обычно появляются на 5-6 неделе лечения и восстанавливаются через 2-3 недели после прекращения лечения. Механизм может быть связан с блокированием стволовых клеток меланина волосяного фолликула или сигнального пути c-KIT, что влияет на активность тирозиназы (TYR) и ее белка, которые тесно связаны с меланогенезом.
Меры противодействия: Перед началом лечения подстригите волосы коротко, расчесывайте их естественным образом и избегайте сильного расчесывания; мойте волосы осторожно, используйте мягкий шампунь, содержащий протеин, и сушите волосы естественным образом после мытья; избегайте химической завивки, особенно химической, и окрашивания волос; носите шапочки со льдом во время лечения для снижения температуры кожи головы, чтобы уменьшить приток крови к коже головы и снизить метаболизм клеток волосяных фолликулов для уменьшения выпадения волос; принимайте витамин Е и другие средства для уничтожения свободных радикалов перорально; попробуйте средства для уничтожения волос. Можно принимать перорально средства, разрушающие свободные радикалы, такие как витамин Е; попробовать питательные средства для волос, равномерно нанесенные на голову, чтобы достичь кожи головы, могут уменьшить выпадение волос. Пациенты избегают пребывания на солнце и при необходимости носят парики.
Повышенное кровяное давление
Повышение артериального давления является одним из наиболее распространенных токсических побочных эффектов при лечении сорафенибом, частота которого составляет от 12% до 75%_2-12l, обычно возникает через 3-4 недели после начала лечения, а связанная с приемом препарата гипертензия в основном имеет легкую или умеренную форму. Точный механизм, вызывающий повышение артериального давления, неизвестен. Veronese и др. исследовали уровни VEGF, катехоламинов, ренина и альдостерона в крови пациентов после лечения и не обнаружили значительной корреляции между изменениями уровней этих факторов или гормонов и повышением артериального давления. Индекс увеличения аорты (CAIx) и скорость проведения импульса по аорте (APWV) были увеличены по сравнению с показателями до лечения, но не коррелировали с повышением систолического артериального давления. Во время лечения стенка артериальных сосудов стала более жесткой и менее эластичной, но это изменение нельзя было определить как причину или следствие повышения артериального давления. Предполагается, что механизм повышения артериального давления может быть связан с прямым снижением ангиогенеза, нарушением функции эндотелиальных клеток и изменением метаболизма оксида азота под действием сорафениба. Пациенты, получающие сорафениб, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет изменений артериального давления, особенно в течение первых 6 недель лечения.
Меры противодействия.
У пациентов с повышением артериального давления во время лечения артериальное давление снижается после прекращения лечения и обычно не требует лечения, но пациентам с выраженным повышением артериального давления (артериальное давление пациента ≥ 160/100 мм рт. ст.) и/или соответствующими симптомами требуется антигипертензивная терапия. Поскольку сорафениб распадается в основном в печени под действием цитохромоксидазы CYP3A4-опосредованного окисления, было предложено избегать применения антагонистов кальция, которые ингибируют метаболический путь CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, низендипин и т.д.) для лечения гипертензии, вызванной сорафенибом, чтобы предотвратить накопление сорафениба в организме и увеличить частоту побочных эффектов. Поэтому для антигипертензивного лечения лучше всего использовать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (такие как каптоприл, эналаприл, беназеприл и цилазаприл); некоторые пациенты с аллергией на ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или не переносящие их, могут лечиться блокаторами рецепторов ангиотензина II (такими как корсартан калия, валсартан, ирбесартан и темисартан). (например, кросартан калия, валсартан, ирбесартан и телмисартан). Пациенты с тяжелой или стойкой гипертензией или гипертоническим кризом, несмотря на применение антигипертензивных препаратов, должны лечиться под руководством кардиолога и рассматривать возможность постоянного прекращения терапии сорафенибом.
Кровоизлияние в нижнюю ногтевую линию
После лечения сорафенибом у некоторых пациентов может наблюдаться безболезненное субксифоидальное линейное кровотечение в кончиках пальцев рук и, реже, ног. Этот симптом часто наблюдается у пациентов с инфекционным миокардитом или ревматоидным артритом и часто рассматривается как предвестник тромбоза или эмболии. Подобные симптомы могут возникать и у здоровых людей при травме кончиков пальцев. Механизм возникновения может быть связан с действием препаратов на VEGFR. Блокада VEGFR нарушает физиологическое восстановление капилляров в ногтевом ложе. Однако некоторые исследователи предложили контролировать эффективность антиангиогенных препаратов путем тестирования функции капилляров ногтевого ложа.
Меры противодействия.
Линейное кровотечение под ногтем может постепенно исчезнуть с ростом ногтя и не требует специального лечения.
Сердечно-сосудистые катастрофы, тромбофилия и т.д.
Ингибирование ангиогенеза является основным эффектом сорафениба и поэтому может вызвать сердечно-сосудистые катастрофы и тромботические нарушения. Частота связанных с лечением ишемии миокарда/инфаркта миокарда была выше в группе сорафениба (2,9%), чем в группе плацебо (0,4%). Теоретически он может вызывать тромботическую болезнь, но текущие клинические испытания не выявили доказательств тромботической болезни.
Меры противодействия.
Лечение сорафенибом должно быть временно или навсегда прекращено при возникновении таких побочных реакций.
Желудочно-кишечные реакции
Желудочно-кишечные реакции (95%): диарея (58%), тошнота (30%), рвота (24%), гастрит и оральный мукозит (35%, включая сухость во рту и боль в языке, дисфагию), диспепсия, потеря аппетита (47%), запор (32%), гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит и т.д. .
1 Диарея
Обычно это диарея легкой или умеренной степени. Точный механизм желудочно-кишечных побочных эффектов не ясен, но он может быть связан с длительным временем всасывания после попадания сорафениба в желудочно-кишечный тракт, а также с изменением кислотности и щелочности препарата в процессе метаболизма, что может непосредственно стимулировать слизистую желудочно-кишечного тракта, вызывая диарею и другие симптомы.
Меры противодействия: Как правило, диарею можно облегчить, употребляя диету с меньшим количеством остатков, с низким содержанием клетчатки и легко усваиваемую, не корректируя дозу лечебных препаратов. В случае частой диареи можно рассмотреть возможность лечения опиоидами, например, пероральным лоперамида гидрохлоридом, 4 мг в первый раз и не более 16 мг в день, даваемым в разделенных дозах. Если обычное лечение неэффективно, можно рассмотреть возможность лечения такими препаратами, как колистин, лидамидин или некоторые адсорбенты. Вместе с антидиарейными препаратами можно использовать средства для защиты слизистой оболочки, такие как симетикон. Пациентам с частой диареей и тяжелой дегидратацией необходимо своевременно восполнять запасы воды и электролитов, поддерживать водный и электролитный баланс, а также дополнять адекватное питание.
2 Тошнота, рвота и потеря аппетита
Возникновение и механизм схожи с диареей.
Меры противодействия: Симптомы можно уменьшить с помощью изменения рациона питания, например, не принимать лекарство во время еды (рекомендуется принимать лекарство за 1 час до или через 2 часа после еды); рекомендуется употреблять высокобелковую, высококалорийную, легкую пищу и есть небольшими порциями несколько раз. При легких и умеренных симптомах для улучшения противорвотного эффекта можно рассмотреть комбинацию метоклопрамида и дексаметазона.
3 Мукозит полости рта, язвы полости рта и гастрит
Механизм возникновения неясен, но может быть связан с аномальным формированием нормальных кровеносных сосудов после лечения, что в свою очередь приводит к нарушениям физиологического восстановления слизистой оболочки полости рта.
Меры противодействия: Ежедневно чистите и полощите зубы перед едой и перед сном для поддержания гигиены полости рта; старайтесь есть мягкую пищу, небольшими порциями, избегайте слишком твердой, слишком холодной, слишком горячей и острой пищи. Для дезинфекции полости рта используйте нераздражающие чистящие средства, например, смесь перекиси водорода и физраствора 1:1. При легких язвах в полости рта можно использовать хлоргексидиновый пластырь от язв; при умеренной или сильной боли в полости рта можно использовать препараты местного действия, такие как 2% лидокаин, тиогликолят алюминия, бенадрил и т.д. Микобактериальные инфекции можно лечить полосканием микобактериями 1,0 млн ЕД/мл и полосканием 3% содовым раствором.
4 Побочные реакции кроветворной системы
Общие побочные эффекты со стороны кроветворной системы включают: анемию, нейтропению, лимфопению, тромбоцитопению и повышенный риск кровотечений. Сообщалось, что сорафениб вызывает миелосупрессию (например, нейтропению и тромбоцитопению) и анемию, но точный механизм неизвестен.
Точный механизм неизвестен. Меры противодействия: Пациенты, которые ранее проходили миелосупрессивную терапию (включая радиотерапию и химиотерапию), должны быть осторожны при применении этих препаратов и находиться под тщательным наблюдением. В случае лихорадки и сопутствующей инфекции следует назначить антибиотики широкого спектра действия, также можно рассмотреть возможность применения колониестимулирующих факторов, таких как гранулоцитарный/моноцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Кортикостероиды или гемостатические минералы для предотвращения кровотечения. Если тромбоциты составляют менее 20×10/л или наблюдается кровотечение, следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитов, гемостатина в высоких дозах и гормонов (преднизон и т.д.). При необходимости применяйте колониестимулирующий фактор или интерлейкин I-11 для стимуляции роста и дифференцировки мегакариоцитов. Поскольку сорафениб может повышать риск кровотечений, пациенты, получающие сопутствующие антикоагулянтные препараты (например, варфарин), должны регулярно обследоваться; следует соблюдать осторожность у пациентов со склонностью к активным кровотечениям (например, желудочно-кишечным кровотечениям). В случае тяжелого кровотечения лечение сорафенибом должно быть прекращено навсегда.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Преходящее повышение трансаминаз (22%), липазы, амилазы, щелочной фосфатазы, билирубина и др. Поскольку препарат может усугубить повреждение функции печени и почек и вызвать преходящее повышение трансаминаз, повышение липазы, повышение амилазы и повышение билирубина, нет опыта безопасного применения у пациентов с функцией печени класса С по Чайлд-Пью, поэтому необходимо соблюдать осторожность.
Системные реакции
Во время лечения сорафенибом могут возникать гриппоподобные симптомы, такие как усталость (73%), слабость, боль (78%), включая головную боль (19%), боль в животе (19%), боль во рту, боль в костях, боль в суставах (12%) и мышцах (11%), потеря веса (33%), лихорадка, охриплость и др. Поощряйте пациентов к отдыху, при необходимости проводите симптоматическое и поддерживающее лечение. Эндокринные нарушения (гипотиреоз) Внимательно следите за функцией щитовидной железы и в тяжелых случаях принимайте соответствующие добавки гормонов щитовидной железы.
Пациенты с активными инфекциями (включая грибковые или вирусные инфекции) должны пройти курс лечения сорафенибом до его применения.
Врожденные дефекты, выкидыш
Исходя из результатов исследований на животных (доксорубицина) сорафениба и его механизма действия, женщинам следует использовать контрацептивы во время лечения сорафенибом; если во время приема препарата они забеременеют, проинформируйте пациентку о рисках препарата для плода.
Нарушения в пищевом обмене
Гипофосфатемия (15%), дегидратация и гипонатриемия могут возникать во время приема сорафениба. Осложнения, связанные с заживлением ран, не были специально изучены в связи с влиянием сорафениба на заживление ран.