Было время, когда пациенты с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) могли получать только химиотерапию. Однако их эффективность достигла узкого места и не могла быть продолжена. К счастью, с ростом понимания молекулярной генетики, NSCLC был разделен на различные молекулярные подтипы, что привело к созданию различных молекулярно-направленных терапевтических средств. Использование таргетных препаратов значительно улучшило прогноз пациентов с NSCLC.
Химиотерапии нет места в первой линии лечения пациентов с мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и перестройками киназы мезенхимальной лимфомы (ALK), если у пациента нет делеции «драйверного онкогена, поддающегося лечению». 17 февраля 2015 г. Kumarakulasinghe и др. опубликовали в журнале respirology обзор, в котором всесторонне обсуждаются клинически значимые драйверные мутации, последние молекулярные типизации аденокарциномы и сквамозной карциномы легких, место молекулярно-направленных препаратов в лечении и механизмы их резистентности.
Рак легких является убийцей номер один в мире онкологии. В 2014 году ожидается, что диагноз рака легких будет поставлен 224 210 новым пациентам, большинство из них с распространенным NSCLC, и долгое время единственным доступным методом лечения распространенного NSCLC была «химиотерапия на основе платины». Хотя это позволило несколько увеличить общую выживаемость (ОВ) по сравнению с наилучшим поддерживающим лечением, она ограничена 20%-ной частотой ответа и медианой выживаемости 8-10 месяцев.
По мере развития молекулярно-генетических исследований постепенно предпринимаются попытки определить ключевые генетические мутации, вызывающие НСКЛК. Эти генетические варианты, присутствующие в онкогенах, кодируют сигнальные белки, которые регулируют пролиферацию и выживание клеток. Возникла концепция онкогенной зависимости, основанная на идее, что выживаемость опухоли сильно зависит от экспрессии одного онкогена. В случае с NSCLC была продемонстрирована его онкоген-зависимая природа, что привело к созданию целого ряда специфических молекулярно-направленных препаратов.
Аденокарцинома легких, на долю которой приходится более 50% всех НСКЛК, является наиболее распространенным тканевым подтипом. Значение такого типирования заключается в том, что результаты рандомизированных исследований показали, что применение платино-пеметрекседа при несквамозном НСКЛ более эффективно, чем платино-гицитабина. Аденокарциномы легких можно разделить на дополнительные подгруппы на основе соответствующих мутаций драйверных генов (рис. 1). На сегодняшний день к таким драйверным генам относятся мутации генов EGFR, KRAS, HER2, PIK3CA, BRAF, MET и перестройки генов ALK, ROS1 и RET.
Сквамозно-клеточная карцинома занимает второе место в НСКЛК, составляя примерно 20-30% случаев. В плоскоклеточной карциноме мутации гена EGFR встречаются очень редко, относительно распространены лишь амплификация гена рецептора фактора роста фибробластов-1 (FGFR1), мутации в гене рецептора дискоидного структурного домена 2 (DDR2), а также амплификация и мутации в гене PI3KCA (Рисунок 1). Таргетные терапевтические средства для вышеуказанных вариантов также действительно очень эффективны в клинической практике.
Рисунок 1. Краткий обзор генетических вариантов при немелкоклеточном раке легкого
Мутации EGFR
EGFR, также известный как HER1 или ErbB1, является одним из четырех основных членов семейства рецепторов ErbB. Сверхэкспрессия EGFR активирует важные сигнальные пути (например, ALK), что приводит к пролиферации клеток, выживанию, метастазированию и ангиогенезу. Поэтому EGFR является актуальной темой в исследовании ННЦЛК. Ранние маломолекулярные ингибиторы тирозинкиназы EGFR (TKI), такие как гефитиниб и эрлотиниб, были введены для всех пациентов с NSCLC, получивших предшествующую химиотерапию. Новые препараты EGFR TKI, такие как афатиниб и дакомитиниб, основываются на этом фундаменте.
Ретроспективные исследования показали, что такие клинические характеристики, как азиатское происхождение, женский пол, аденокарцинома и небольшое количество/отсутствие курения в анамнезе могут повысить чувствительность терапии EGFR TKI. Молекулярная основа этого вывода заключается в том, что мутации в экзонах 18-21 (чаще всего делеции в экзоне 19 и мутации на сайте L858R в экзоне 21) кодируют большое количество тирозинкиназ EGFR, причем эти мутации составляют 45% и 40% от общего числа случаев мутаций, соответственно.
Мутации EGFR чаще встречаются у пациентов с вышеупомянутыми клиническими признаками. Приблизительно 15% кавказцев и 30-50% жителей Восточной Азии с аденокарциномой легких имеют мутации EGFR. Для жителей Восточной Азии, не имеющих стажа курения, этот показатель достигает 50-60%.
Несколько исследований показали, что лечение TKI превосходит химиотерапию с точки зрения частоты ответа (ORR), выживаемости без прогрессирования (PFS) и качества жизни для пациентов с первично-чувствительными мутациями EGFR в NSCLC. Результаты паназиатского исследования (IPASS) ERSA показали, что гефитиниб был более эффективен, чем химиотерапия паклитаксел + карбоплатин у избранных пациентов с NSCLC.
Однако у пациентов с диким типом EGFR лечение TKI оказалось не столь эффективным: PFS продолжительностью 1,5 месяца уступала 6,5 месяцам в группе химиотерапии. В других рандомизированных исследованиях гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб улучшили ОРР и ПФС у пациентов с мутациями EGFR, и эти исследования дают основу для рационального лечения распространенного НСКЛК. Таким образом, пациентам с распространенным NSCLC следует регулярно проходить тестирование гена EGFR и принимать решение о проведении терапии EGFR TKI первой линии на основании статуса мутации.
EGFR TKI обычно хорошо переносится пациентами. распространенные побочные эффекты EGFR TKI включают акне в виде сыпи, зуда кожи и диареи. Побочные реакции 3-4 класса встречаются реже, чем при химиотерапии, поэтому корректировка дозы и прекращение приема препарата происходят реже. Плохая новость заключается в том, что у всех пациентов, получающих лечение TKI, со временем развивается лекарственная устойчивость, что в конечном итоге приводит к прогрессированию опухоли и смерти. Хорошей новостью является то, что некоторые молекулярные механизмы, лежащие в основе резистентности к терапии ТКИ, были выявлены при повторных биопсиях. Например, вышеупомянутый вариант экзона 20 (T790M) присутствует примерно у 50% пациентов с приобретенной резистентностью.
Кроме того, распространенными механизмами резистентности являются амплификация MET (5%), амплификация HER-2 (8%), мутации PI3K (5%) и трансформация NSCLC в мелкоклеточный рак легкого (18%). Исходя из этого, начинается разработка нового поколения молекулярно-направленной терапии, нацеленной на вышеупомянутые пути приобретенной резистентности, такие как T790M, HER2, MET и PI3KCA.
Например, необратимые EGFR TKI второго поколения афатиниб и даклатиниб являются пан-ErbB ингибиторами. Это означает, что они могут подавлять экспрессию мутации EGFR и одновременно подавлять варианты резистентности T790M. Хотя доклинические исследования показали многообещающие результаты, клинические исследования афатиниба и даклатиниба для лечения поколения резистентных EGFR TKI оказались не столь многообещающими. Одно рандомизированное исследование показало, что у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, получающих терапию EGFR TKI первого поколения, продолжительность жизни была сопоставима с плацебо.
Другое исследование продемонстрировало то же самое для даклатиниба. Однако в последних рекомендациях афатиниб рекомендован в качестве первой линии лечения немелкоклеточного рака легкого с мутациями EGFR.
EGFR TKI третьего поколения (CO-1686 и AZD9291) более селективны в отношении T790M, с лучшими клиническими результатами и меньшей токсичностью. Ранние исследования показали, что CO-1686 и AZD9291 достигли ORRs 58% и 64% соответственно у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, получавших лечение поколением EGFR TKI с вариантами T790M. Эти результаты еще раз демонстрируют важность своевременного молекулярного анализа для выбора оптимального варианта лечения на стадии прогрессирования заболевания.
Рекомбинация гена слияния микротубул-ассоциированного протеиноподобного 4 и киназы мезенхимальной лимфомы (EML4-ALK) эхинодермы
Гены EML4 и ALK расположены на p21 и p23 хромосомы 2 человека, соответственно. Инверсионное слияние этих двух фрагментов генов позволяет ткани экспрессировать новый слитый белок EML4-ALK, который вызывает опухолевый генез через пути PI3K-AKT, MAPK и JAKSTAT.
Рекомбинация гена ALK встречается редко, составляя всего 4-7% немелкоклеточного рака легкого. Он чаще встречается у пациентов с небольшим стажем курения или без него, а также у молодых пациентов. Его патологическим типом часто является аденокарцинома, более конкретно — альвеолярная и индолентноклеточная карцинома. Приблизительно 33% пациентов с NSCLC с мутациями неEGFR и KRAS будут иметь мутации EML4-ALK. Кроме того, мутация EML4-ALK является в высшей степени эксклюзивной, то есть при ее мутации другие гены-драйверы, как правило, не мутируют.
К ингибиторам ALK относятся кризотиниб (crizotinib), церитиниб (ceritinib) и алектиниб. В исследовании III фазы кризотиниб показал значительное улучшение ORR (45%: 74%) и PFS (7 месяцев: 10,9 месяцев) по сравнению с химиотерапией у пациентов с распространенным NSCLC с первичной мутацией ALK. . В другом исследовании III фазы клиническая эффективность кризотиниба у пациентов с прогрессирующим НСПК с ALK-мутациями также была значительно выше, чем у одноагентной химиотерапии (ОРР 65%:20%; PFS 7,7 месяцев:3 месяца).
Также постепенно появляются сообщения о множественных механизмах резистентности к кризотинибу. Примеры включают вторичные мутации в структурном домене тирозинкиназы ALK (чаще всего мутация L1196M), увеличение числа копий ALK и появление новых драйверных генов (например, мутации EGFR и KRAS). Понимание механизмов резистентности определяет будущее направление разработки целевых лекарств.
Церитиниб — это ингибитор ALK второго поколения, который может применяться при ALK-положительных опухолях, не прошедших первичную терапию или терапию кризотинибом. ОРР составляет 66% и 55% для первичных и кризотиниб-наивных пациентов, соответственно. Недавно Управление по контролю качества лекарственных средств и пищевых продуктов США (FDA) одобрило церитиниб для пациентов с ALK-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легкого и немелкоклеточным раком легкого, леченным кризотинибом. В другом клиническом исследовании алектиниб лечил ALK-положительных первичных пациентов с впечатляющим ОРР 93,5%.
Хромосомная транслокация ROS1
ROS1, известный как прото-онкоген c-ros, является трансмембранным рецепторным тирозинкиназным геном. Транслокация хромосомы ROS1 активирует киназную активность ROS1. rOS1 часто встречается у молодых людей, которые никогда не курили. Обычный патологический тип — аденокарцинома. На долю мутаций приходится около 3% всех случаев НСКЛК. Клинические исследования показали, что кризотиниб эффективен при ROS1-положительном НСКЛК с ОРР 56%.
Мутации гена BEAF
Ген BRAF кодирует серин/треониновую протеинкиназу и является членом семейства RAF. BRAF опосредует опухолевый генез путем фосфорилирования MEK и активации нижележащего сигнального пути ERK. Мутации в гене BRAF встречаются только в 1-3% немелкоклеточных раков легких, и 50% из них — это мутации локуса BRAF V600E.
Мутации BRAF чаще встречаются в аденокарциноме, а BRAF V600E чаще встречается у женщин и некурящих. дабрафениб и вемурафениб — ингибиторы BRAF, которые эффективны у пациентов с NSCLC с мутациями BRAF V600E.
В исследовании I/II фазы дабрафениб при лечении пациентов с NSCLC с мутациями BRAF V600E привел к 40% ответу и 60% контролю заболевания. Основываясь на этих впечатляющих результатах, FDA присвоило дарафенибу статус «прорывной терапии» для пациентов с распространенным NSCLC с положительной мутацией BRAF V600E, которые получили по крайней мере один предшествующий режим платиносодержащей химиотерапии.
сверхэкспрессия MET
MET — сложный киназный рецептор, чрезмерная активация которого тесно связана с опухолевым генезом, прогрессией, прогнозом и регрессией. Чрезмерная активация тирозинкиназы приводит к активации ее нижележащих сигнальных путей, что в конечном итоге приводит к трансформации клеток, пролиферации и устойчивости к апоптозу, способствует выживанию клеток, вызывает метастазирование опухоли, ангиогенез и эпителиально-мезенхимальный переход (EMT). Сверхэкспрессия MET может встречаться примерно у 7% пациентов с НСКЛК.
Предварительные данные свидетельствуют о том, что кризотиниб может иметь 33%-ную частоту ответа при НСКЛК с экспрессией MET. Для пациентов с высокой сверхэкспрессией MET частота ответа составила 67%.
Мутации гена KRAS
KRAS является членом семейства RAS, и мутации в KRAS стимулируют рост клеток и предотвращают их гибель, что приводит к развитию опухоли. Пациенты с NSCLC с мутациями KRAS имеют более высокие шансы на рецидив и метастазирование. Аденокарцинома, история курения и белая этническая принадлежность являются факторами риска для мутаций KRAS. Препаратов для лечения прогрессирующего НСКЛК с мутациями KRAS не существует, и исследования крупных компаний были сосредоточены на путях нисходящего потока KRAS, таких как MEK.
В рандомизированном исследовании селуметиниб, пероральный ингибитор MEK, использовался в комбинации с химиотерапией у пациентов с KRAS-мутированным немелкоклеточным раком легкого. Показатели ORR (37%: 0%), PFS (5,3 месяца: 2,1 месяца) и OS (9,4 месяца: 5,2 месяца) были значительно улучшены по сравнению с химиотерапией.
Мутация гена HER-2
HER-2 (он же ErbB2), как и EGFR, является одним из четырех основных членов семейства рецепторов ErbB. HER-2 является драйвером пролиферации, который аномально экспрессируется в НСКЛК в виде амплификации, сверхэкспрессии и мутации. В НСКЛК амплификация и сверхэкспрессия HER-2 составляют примерно 20% и 6%-35% случаев, а мутации HER-2 — 1%-2% случаев. Большинство пациентов с НСКЛК, у которых обнаруживаются мутации HER-2, — это женщины, некурящие и пациенты с аденокарциномой.
Хотя ингибиторы HER-2 (такие как трастузумаб, патолизумаб и лапатиниб) эффективны при раке молочной железы для HER-2-положительных пациентов, это не относится к раку легких. Исследование, сравнивающее химиотерапию в сочетании с трастузумабом при HER-2-положительном немелкоклеточном раке легкого, не показало статистически значимой разницы.
Исследования трастузумаба и афатиниба для пациентов с HER-2-положительным немелкоклеточным раком легкого еще продолжаются, поэтому нам придется подождать и посмотреть.
транслокация RET
Ген RET может сливаться с транслокациями, такими как CCDC6, KIF5B, NCOA4 и TRIM33. Это может произойти максимум у 1% пациентов с аденокарциномой. Однако у более молодых, некурящих пациентов эта вероятность может быть увеличена до 7-17%. Ингибиторы тирозинкиназы, такие как кабозантиниб (cabozantinib), вандетаниб (vandetanib), сунитиниб (sunitinib) и понатиниб (ponatinib), уже давно одобрены для лечения других опухолей, которые являются RET-положительными. Клинические испытания немелкоклеточного рака легких также идут полным ходом.
Кроме того, регорафениб и ленватиниб также являются ингибиторами RET.
Слияние генов NTRK1 (рецептор нейротрофической тирозинкиназы типа 1)
Ген NTRK1 кодирует высокоаффинный рецептор фактора роста нервов (TRKA), который способствует дифференцировке клеток. Слияния MRRIP-NTRK1 и CD74-NTRK1 могут привести к изменению структурной киназной активности TRKA, тем самым выступая в качестве онкогенов. Сообщается, что слияния NTRK1 встречаются примерно в 3% опухолей пациентов с NSCLC без других известных мутаций онкогенов. Ингибиторы nTRK1, такие как кризотиниб, ARRY-470 и летартиниб, проходят клинические испытания.
Амплификация FGFR1 (рецептор фактора роста фибробластов 1)
FGFR1 является тирозинкиназой рецепторного типа, которая опосредует опухолегенез через MAPK и PI3K пути. 13-25% сквамозных раков легких имеют обнаруживаемые мутации и редко встречаются в аденокарциноме легких.
Прогностическое влияние мутаций FGFR1 остается неизвестным, поскольку полученные данные противоречивы. Исследования по использованию ингибиторов FGFR для лечения сквамозного рака легких только начинаются. Данные предварительных исследований показывают, что частота ответов при лечении FGFR1-позитивного сквамозного рака легких с помощью BGJ398, ингибитора FGFR широкого спектра действия, составляет 11,7%.
Мутации в гене DDR2 (рецептор дискогенной смерти 2)
DDR2 — это тирозинкиназный рецептор, который может активироваться только коллагеном, а не пептидными факторами роста, и способствует миграции, пролиферации и выживанию клеток. 4-5% плоскоклеточных карцином легких могут иметь мутацию DDR2. Дасатиниб — это ингибитор тирозинкиназы, который используется при хроническом гранулоцитарном лейкозе. Недавние исследования показали, что дазатиниб эффективен при лечении синхронного хронического гранулоцитарного лейкоза при сквамозном раке легкого с мутациями DDR2. А клинические исследования дазатиниба для лечения сквамозного рака легких с мутацией DDR2 продолжаются.
Аномальный сигнальный путь PI3K
Сигнальный путь PI3K является центральным путем выживания и пролиферации опухоли. Усиление функций генов PI3KCA и AKT1 и потеря функции гена PTEN вызывают изменения в сигнальном пути PI3K. Амплификация и мутации PI3KCA были зарегистрированы в 37% и 9% немелкоклеточных раков легких, соответственно, а мутации PI3KCA являются плохим прогностическим фактором для плоскоклеточной карциномы легких.
Outlook
Тестирование опухолей на наличие генов EGFR и ALK становится обычным делом, но необходимо срочно проводить больше исследований. Сейчас проблема заключается в том, что последовательное тестирование нескольких генов может привести к неэффективности этой работы. Недавнее исследование показало, что множественное тестирование в принципе возможно. С помощью мультиплексного тестирования можно быстро выявить мутировавшие гены у больных раком легких и подобрать соответствующие молекулярно направленные препараты, что может значительно улучшить выживаемость.
В то же время постоянно открываются новые гены-драйверы рака. В ходе комплексного геномного исследования аденокарциномы легких было обнаружено, что более 75% генетических изменений являются направленными. Результаты другого геномного исследования плоскоклеточной карциномы легких показали, что длительное воздействие онкогенной микросреды вызывает рак, независимо от вашей этнической принадлежности и места проживания.
Последние результаты молекулярно-направленных исследований немелкоклеточного рака легких дадут пациентам новую надежду на лечение. Следующее секвенирование генома будет иметь непосредственное клиническое значение.
Хотя в данном обзоре рассматриваются только молекулярно-направленные методы лечения и связанные с ними гены-драйверы рака, другие направленные методы лечения немелкоклеточного рака легкого также процветают. Например, бевацизумаб (антиангиогенный препарат) в комбинации с паклитакселом + платиновой терапией может улучшить общую выживаемость пациентов. Еще одна область терапии, которая находится в самом разгаре, — молекулярная модуляция иммунного ответа.
По мере расширения знаний о теории иммунобиологии опухолей новые иммунотерапевтические методы разрабатываются быстрыми темпами. Примером может служить создание моноклональных антител. Эти методы лечения уже продемонстрировали свою эффективность при лечении меланомы. Неудивительно, что они также внесут свой вклад в лечение немелкоклеточного рака легких.
В целом
Генетическое тестирование немелкоклеточного рака легких полностью изменило методы его стадирования и лечения. Немелкоклеточный рак легкого больше не рассматривается как одно заболевание, а как гетерогенная группа заболеваний, включающая различные молекулярные подтипы. В результате целенаправленное применение молекулярно-направленных препаратов улучшило клинические исходы бесчисленных пациентов. Например, в области аденокарциномы легких мутации гена EGFR и рекомбинация гена ALK означают, что химиотерапия больше не является методом выбора.
Не так давно целью биопсии опухоли было просто диагностировать опухоль. Однако сейчас ситуация изменилась. Биопсия тканей у пациентов с немелкоклеточным раком легкого для определения статуса EGFR и ALK в настоящее время является важным диагностическим шагом.