Введение Глаукома с нормальным ВГД — это клиническое состояние, при котором происходит характерное глаукоматозное поражение глазного дна и поля зрения, в то время как ВГД постоянно остается нормальным. Хотя уровень ВГД остается в пределах статистически нормального физиологического диапазона, зрительный нерв подвергается такому же патологическому повреждению, как и при первичной открытоугольной глаукоме [1]. Возраст начала НТГ в последние годы имеет тенденцию к увеличению, а опрос, проведенный среди китайцев в Сингапуре, показал, что распространенность глаукомы у людей старше 60 лет составила 4,8%. Из них 61% были НТГ [2]. В этой статье мы рассмотрим состояние исследований патогенеза и лечения НТГ в последние годы. Современные исследования патогенеза НТГ сосредоточены на сосудистых факторах, механических факторах и аутоиммунных факторах. 1.1 Механические факторы Из-за гистологических различий в ситовидной пластинке сосочка зрительного нерва и ее дефектов развития и дегенеративных изменений, верхняя и нижняя области ситовидной пластинки структурно слабы и не способны выдерживать нормальный уровень ВГД, вызывая блокировку передачи аксоплазматического потока, что в свою очередь вызывает депривацию мозговых неврологических факторов и инициирует апоптоз ганглиозных клеток в верхней и нижней дугах, приводя к глаукоматозному угнетению и дисфункции сосочка зрительного нерва. Таким образом, у пациентов с НТГ нормализация ВГД больше не основывается исключительно на значении нормального диапазона общепопуляционной статистики, а скорее на «индивидуальном переносимом ВГД». Было показано, что у пациентов с НТГ более низкие целевые уровни ВГД (снижение ВГД на 30% и более) могут замедлить развитие поражения и контролировать долгосрочное повреждение поля зрения.3 Nakagami et al[4] исследовали повреждение поля зрения у 64 пациентов с НТГ, получавших по крайней мере 4а глазной гипотензивной терапии, и обнаружили 56% вероятность стабилизации поля зрения после 76моментной гипотензивной терапии. 1. 2 Сосудистые факторы Глазное кровообращение регулируется множеством факторов, таких как вязкость или свертываемость крови, вазодилататорная функция, механизмы сосудистой саморегуляции и уровень перфузионного давления. Когда перфузионное давление зрительного нерва недостаточно для обеспечения притока крови к зрительному нерву, возникает повреждение зрительного нерва. Нарушение ауторегуляции кровоснабжения зрительного нерва также повышает восприимчивость сосочка зрительного нерва к ишемии, вызванной давлением. Lu Yunfeng et al.[5] использовали экстраокулярный отсос чашки с отрицательным давлением, чтобы вызвать повышение ВГД у 8 нормальных людей, 10 пациентов с ПОУГ и 7 пациентов с НТГ. Они обнаружили, что снижение кровотока к сосочку зрительного нерва было более выраженным у пациентов с НТГ, чем в группах нормальных людей и пациентов с ПОУГ, когда ВГД было повышено, и что не было значительного увеличения кровотока после удаления отсоса с отрицательным давлением, что говорит о том, что сосудистая ауторегуляция у пациентов с НТГ была значительно нарушена. Plange et al[6] также сообщили, что кровоток в ретробульбарных сосудах пациентов с НТГ был замедлен и находился под высоким давлением. В одном из исследований [7,8] была выдвинута гипотеза, что патогенез повреждения зрительного нерва у пациентов с НТГ может быть связан с аномальной сосудистой проницаемостью и повреждением/дисфункцией сосудистого эндотелия и сосудистыми воспалительными процессами, что определяется уровнем сосудистого эндотелиального фактора роста и фактора vWf в плазме крови и уровнем С-реактивного белка в плазме крови. 1.3 Аутоиммунные факторы Нарушения аутоиммунной регуляции могут привести к изменениям в определенных компонентах собственной сетчатки и нервных волокон пациента и проявлению аутоантигенности, вызывая аутоиммунные реакции и приводя к повреждению зрительного нерва и сетчатки. yang et al [9] обнаружили, что плазменная экспрессия антигенов подмножеств лимфоцитов (CD8, CD3) и HLA-DR была повышена у пациентов с НТГ и Исследование Tezel et al[10] также выявило повышенное иммуноокрашивание белков теплового стресса (HSP60 и HSP 27) в клетках сетчатки пациентов с НТГ. 2. Лечение глаукомы с нормальным внутриглазным давлением Современные клинические методы лечения НТГ включают: (i) снижение ВГД; (ii) улучшение перфузии крови и микроциркуляции в сосочке зрительного нерва; и (iii) защиту зрительного нерва. 2,1 Методы снижения ВГД 2,1,1 Хирургия Фильтрационная хирургия играет важную роль в снижении ВГД у пациентов с НТГ, но хирургическое вмешательство ограничено случаями с прогрессирующим повреждением поля зрения и фундуса. Использование фильтрационной хирургии, проникающей через всю склеру, или комбинации адъювантных препаратов, таких как пентафлуороурацил (5-FU) или митомицин С (MMC), может привести к снижению послеоперационного ВГД, но с увеличением частоты послеоперационных осложнений.Shigeeda et al [12] оценили 23 пациента с НТГ, у которых было выраженное прогрессирующее предоперационное повреждение поля зрения, и после трабекулэктомии с антиметаболическими препаратами в течение не менее 5a После трабекулэктомии с применением антиметаболитов, по крайней мере, 5а, ВГД снизилось примерно на 31%, а повреждение поля зрения замедлилось. Послеоперационные осложнения проявились в виде поверхностной передней камеры (6 глаз), отслойки хороидального слоя (9 глаз), гипотензивной макулярной дегенерации (7 глаз), фолликулярной утечки (1 глаз), развития катаракты (3 глаза) и фолликулярного воспаления (2 глаза). Поэтому к данной процедуре следует подходить с осторожностью и обязательно проводить послеоперационный контроль во избежание серьезных послеоперационных осложнений. Аргоновая лазерная трабекулопластика была предложена для снижения ВГД у пациентов с НТГ, но ее эффективность пока не определена или ограничена. Однако аргоновая лазерная трабекулопластика может быть полезной в лечении НТГ, по крайней мере, в качестве промежуточного средства между максимально переносимой медикаментозной терапией и фильтрационной хирургией. 2,1,2 Фармакологическое лечение ① Блокаторы β-адренергических рецепторов: Тимолол 5 г/л, Картеолол 10-20 г/л, Левобунолол 5 г/л, Бетаган Бетаган, Бетаксолол 5 г/л используются в настоящее время. Первые три — неселективные блокаторы β-адренергических рецепторов, а бетаган — селективный блокатор β1-адренергических рецепторов с антагонизмом Са2+, который значительно увеличивает глазной кровоток. tomita et al[15] исследовали 62 пациента с НТГ с более чем 3а заболеванием и обнаружили, что тимолол в одиночку снижал ВГД на 13-15% и оказывал защитное действие на поля зрения. Однако в то же время Chen et al [16] также обнаружили, что показатели среднего давления центральной артерии сетчатки и длинной задней цилиарной артерии значительно снизились у 12 пациентов с НТГ, получавших в течение 12 недель 20 г/л мелфалана, предполагая, что лечение 20 г/л мелфаланом может увеличить сосудистое сопротивление у пациентов с НТГ, что может быть связано с его внутренней симпатомиметической активностью. Поэтому у пациентов с НТГ неселективные блокаторы β-адренергических рецепторов могут влиять на кровоток, поэтому выбор препарата и график его дозирования должны быть тщательно продуманы. (ii) Адреномиметические препараты. Наиболее часто используются 10-20 г/л эпинефрина, 1 г/л дипивефрина, 2-5 г/л бримонидина тартрата (Альфаган) и т.д. Дипивефрин — это препарат-предшественник эпинефрина, который в глазу гидролизуется до эпинефрина и оказывает свое фармакологическое действие. Бримонидин тартрат, селективный α2-адренергический агонист, подавляет выработку водянистой влаги в предсердиях и увеличивает склерально-увеальный отток из предсердий, а также оказывает нейропротекторное действие. Gandolfi et al [18] также обнаружили, что у 16 пациентов с НТГ, получавших альфаген 2 г/л в течение 30 дней, среднее снижение ВГД составило около 18%, а в 4 случаях ВГД было на 30% ниже, чем до лечения. Все они пришли к выводу, что альфаген оказывает значительный эффект снижения ВГД у пациентов с НТГ в краткосрочной перспективе. (iii) Препараты на основе простагландинов. Такие как 0,05 г/л латанопроста, 1,5 г/л уропростона, 0,3 г/л бемипроста, 0,04 г/л травопроста и т.д. Otori et al[19] лечили 30 пациентов с ПОУГ, 1 с высоким ВГД и 21 с НТГ с 1,5 г/л уропростона и 0,05 г/л латанопроста соответственно в течение 4 недель и обнаружили, что среднее ВГД после лечения показатели снижения 16, 6% и 28, 9%, соответственно. Аналогично Ang et al[20] исследовали 76 пациентов с НТГ, получавших латанопрост 0,05 г/л (средняя продолжительность лечения 11 месяцев), и обнаружили среднее снижение дневного ВГД на 17%, с максимальным снижением дневного ВГД на 19% и снижением ВГД на 30% у 10% пациентов. Также было продемонстрировано [21,22], что у пациентов с НТГ, получавших латанопрост 0,05 г/л, ВГД снижалось с увеличением глазного перфузионного давления и улучшением перфузии диска зрительного нерва. Простагландины эффективно снижают ВГД, повышают глазную перфузию и улучшают глазной кровоток, что еще более актуально для пациентов с НТГ с множественным патогенезом. 4) Ингибиторы карбоновых ангидраз: например, ацетазоламид, 2-3 г/л бринзоламида, 20 г/л дорзоламида Klemm et al [22] обнаружили снижение ВГД на 20% у 8 пациентов с НТГ, получавших 3-5 недель пиперидина. Harris et al [23] также обнаружили значительное снижение ВГД у 20 пациентов с НТГ, получавших 4 недели дутиламид, который не изменил окулярную картину. Было также установлено, что лечение 20 пациентов с НТГ дутиламидом в течение 4 недель значительно снижало ВГД без изменения глазного перфузионного давления, но значительно уменьшало время артериовенозного трафика в височной сетчатке. Также было отмечено, что его гипотензивный эффект был наиболее выражен через 2 недели после лечения [24]. Недавно Zeitz et al [25] также продемонстрировали, что дюшенн ускоряет кровоток в хороидальной артерии в конце систолы сердца у пациентов с НТГ. Это показывает, что топические ингибиторы карбоновой ангидразы обладают хорошим ВГД-понижающим действием, улучшают кровоток зрительного нерва и уменьшают системные побочные эффекты, а также обладают синергическим действием в комбинации с другими антигипертензивными средствами, и их клиническое применение постепенно расширяется. 2.2.2 Методы улучшения перфузии крови к сосочку зрительного нерва 2.2.1 Антагонисты кальция Блокаторы кальциевых каналов ингибируют поток внеклеточных ионов кальция внутрь, блокируя кальциевые каналы, вызывая периферическую вазодилатацию. К ним относятся нифедипин, нимодипин, нифедипин, ломепизин и другие [26]. Ряд исследований показал, что системное применение ингибиторов кальциевых каналов может увеличить скорость кровотока диска зрительного нерва, предотвратить прогрессирование дефектов поля зрения и улучшить кровоснабжение сосочков зрительного нерва у пациентов с НТГ.Yamamoto et al[27] лечили 25 пациентов с НТГ нивардипином 2 мг перорально (дважды в день) и обнаружили значительное увеличение кровотока в центральной артерии сетчатки и длинной задней цилиарной артерии в конце диастолы через 4 недели. увеличились, а индексы устойчивости значительно снизились. Недавние исследования [28,29] показывают, что ломепизин, который защищает нервные клетки от нейротоксичности сетчатки и улучшает глазное кровообращение с минимальными побочными эффектами, имеет клинический потенциал для лечения НТГ-индуцированного повреждения нейронов. Хотя блокаторы кальциевых каналов могут увеличить скорость кровотока к диску зрительного нерва у пациентов с НТГ, тем самым улучшая снабжение зрительного нерва кислородом и защищая зрительный нерв и зрительные функции, они имеют высокую частоту гипотензивных побочных эффектов и не переносятся некоторыми пациентами. 2.2.2 Другие препараты Некоторые препараты, улучшающие системное кровообращение, такие как экстракт гинкго билоба (ГБЭ) и бровинкамин, изучаются на предмет их терапевтического воздействия на НТГ. Основными эффектами экстракта гинкго билоба являются снижение вязкости крови, антагонизация рецепторов фактора, активирующего тромбоциты, повышение устойчивости нейронов к гипоксии, модуляция нейротрансмиттеров и предотвращение повреждения клеточных мембран свободными радикалами.Quaranta et al[30] провели плацебо-контролируемое проспективное рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование на 27 пациентах с НТГ, имевших двусторонние дефекты поля зрения. Лечение экстрактом гинкго билоба привело к значительному улучшению поля зрения. Однако продолжительность действия и оптимальный режим дозирования для пациентов с НТГ требуют дальнейшего изучения, поскольку необходимо длительное поддержание. Koseki et al[31] исследовали 52 пациентов с НТГ с низким ВГД, которых лечили перорально бромовалерицином 2а, и обнаружили, что он замедлил развитие долгосрочного повреждения поля зрения у пациентов с НТГ. Однако эти исследования все еще ограничены экспериментальной стадией, и их клиническое применение нуждается в дальнейшем изучении. 2,2,3 Другие меры профилактики и контроля Активно лечите органические сосудистые заболевания, влияющие на кровообращение, которыми страдают пациенты НТГ, такие как диабет, гипертония, гипотония, повышенный уровень липидов, заболевания периферических сосудов и т.д.; снимайте вазоспазм, избегайте триггеров, вызывающих вазоспазм (холод, никотин, стресс и т.д.) и лекарств, вызывающих сужение сосудов; регулируйте эмоции и поддерживайте хорошее психологическое состояние и т.д. Благодаря этим мерам, до определенной степени В определенной степени с помощью этих мер можно избежать ухудшения течения болезни. 2.3 Нейропротективная терапия Глаукома зрительного нерва Нейропротективная терапия относится к методам лечения, которые блокируют или задерживают первичное и/или вторичное повреждение ганглиозных клеток. Современные исследования в этой области включают генную терапию, антагонисты глутамата, блокаторы кальциевых каналов, скавенджеры свободных радикалов, ингибиторы NO-синтазы, β-блокаторы, α2-адренергические агонисты и вакцинацию [32,33]. Он используется в сочетании с другими средствами, включая препараты, снижающие ВГД, для уменьшения повреждения ганглиозных клеток сетчатки различными первичными и/или вторичными патогенными факторами. Тем не менее, было проведено большое количество исследований нейропротекторной терапии глаукомы, в основном на стадии экспериментов на животных, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, являются ли выявленные препараты действительно нейропротекторными для зрительного нерва без значительных побочных эффектов. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование Wang et al[34] показало, что у пациентов с глаукомой, получавших ланзанин, значительно снизилась частота повреждения полей зрения, и что этот эффект был пропорционален длительности приема препарата. Guo Wenyi et al [35] обнаружили стабилизирующий эффект на глаукоматозное повреждение поля зрения в 48 глазах 29 пациентов с глаукомой после лечения инъекциями метилкобаламина и пероральным приемом. Напротив, Цю Юаньдун и др.[36] обнаружили, что у пациентов с глаукоматозной атрофией зрительного нерва применение комбинированных инъекций камптотецина в паратемпоральную артерию замедлило прогрессирование заболевания и улучшило некоторые зрительные функции. В заключение следует отметить, что, хотя некоторые сообщения свидетельствуют о том, что естественное течение нелеченого НТГ весьма вариабельно, причем в одних случаях прогрессирование очевидно, а в других может быть спокойным, развитие поражений НТГ по-прежнему рассматривается большинством как комбинация нескольких механизмов и по-прежнему требует снижения ВГД на 30% или более для достижения целевого уровня ВГД для пациентов с НТГ, уменьшения повреждения зрительного нерва, вызванного ВГД, и Защита зрительной функции. В то же время, поскольку атрофия зрительного нерва продолжает развиваться у некоторых пациентов с НТГ после контроля ВГД и прогрессирующей потери поля зрения, увеличение глазного кровотока и защита зрительного нерва также стали актуальной темой исследований. Применение антагонистов кальциевых каналов способствует улучшению кровообращения у пациентов с НТГ. Агенты на основе простагландинов, которые обладают значительным эффектом снижения ВГД и одновременно улучшают кровоток в зрительном нерве, привлекают все большее внимание благодаря своей двойной роли в защите зрительных функций у пациентов с НТГ. В то же время исследования в области терапии защиты зрительного нерва становятся все более продвинутыми. Большое количество китайских травяных экстрактов, таких как Lanjian Xin, Chuanxiong Zizin, Fuxiang Liuqin и Zingiber officinale, были использованы в лечении глаукомы для защиты зрительного нерва. Благодаря сочетанию снижения ВГД, улучшения кровообращения и нейропротекции, существует лучшая перспектива защиты зрительной функции пациентов с НТГ и улучшения качества жизни пациентов с НТГ.