Остеоартроз коленного сустава (ОА), также известный как дегенеративный артрит коленного сустава, является распространенной формой хронического артрита, чаще всего встречающейся у пожилых людей. Эпидемиологические исследования показали, что распространенность заболевания среди людей в возрасте 55-64 лет составляет 40%, причем заболеваемость растет с каждым годом по мере старения населения планеты. С быстрым развитием генетических исследований перед нами открывается обширное исследовательское пространство для скорейшего поиска соответствующих генов остеоартрита, чтобы обеспечить теоретическую основу для генной терапии. Эпидемиологические исследования показали, что ОА имеет сильную генетическую предрасположенность, а предыдущие исследования выявили и подтвердили существование генов предрасположенности к ОА. Также считается, что патогенез ОА, скорее всего, является результатом сложной полигенной регуляции. Гены, которые могут быть вовлечены в процесс: 1. Полиморфизм гена рецептора эстрогена Ген рецептора эстрогена d человека расположен в q24-q27 на хромосоме 6 и имеет более 140 000 пар оснований, включая восемь экзонов и семь интронов. Наиболее распространенными полиморфизмами в гене рецептора эстрогена d являются полиморфизм B (сайт разрезания фермента BstU I), расположенный в экзоне 1, нонсенс-мутация, т.е. кодон 87 GCG —,GCC (оба аланина); сайт разрезания фермента Puv II расположен в первом интроне, одноточечная мутация (T- C) приблизительно на 4o0 bp выше по течению от второго экзона. Сайт XbaI расположен примерно на 5O п.н. ниже по течению от сайта Puv II, также в пределах первого интрона, и является одноточечной мутацией. Современные исследования ассоциации полиморфизмов гена рецептора эстрогена d с развитием или симптомами остеоартрита сосредоточены на изучении полиморфизмов длины рестрикционного фрагмента Puv II и Xba I и однонуклеотидных полиморфизмов Puv II, Xba I и Btg I внутри их генов. Bergink et al. изучили 1483 роттердамца в возрасте >55 лет и обнаружили 54% генотипа px, 34% генотипа PX, 12% генотипа PX и О% генотипа px. Аллель Px также сильно связан с рентгенографическим ОА (рентгенографический остеоартрит коленного сустава). ОР для рентгенографического остеоартрита колена составил 1,3 (95% ДИ) для гетерозигот и 2,2 (95% ДИ) для гетерозигот. Аналогичные результаты были получены, когда статистический анализ проводился на основе гендерных факторов. То есть, аллель PX является генотипом риска развития рентгенографического остеоартрита коленного сустава. В 1998 году Ushiyama et al. исследовали 318 здоровых женщин и 65 пациентов с остеоартритом в Японии на наличие полиморфизмов длины рестрикционных фрагментов Puv II и Xba I в гене рецептора эстрогена и обнаружили, что частота генотипа PpXx была значительно выше у пациентов с остеоартритом, чем в контрольной группе (DR = 1. 86, 95% CI = 1,03 — 3,24; JP: 0,039) пришел к выводу, что генотип PpXx является генетическим маркером остеоартрита. 2. преколлаген коллагена II типа (COL2A1) Palotie et al. использовали эндонуклеазы рестрикции и исследования полиморфизма длины рестрикционных фрагментов, чтобы обнаружить, что определенный семейный остеоартрит связан с аномалиями в COL2AL, гене, кодирующем коллаген II типа на длинном плече хромосомы 12, где основание в позиции 519 кодирующей альфа-цепи мутировало, и кодон для аргинина был заменен на кодон для цистеина. замена. Кроме того, мутации в коллагене IV, V и VI типов и COL9A1 являются возможными генами предрасположенности к остеоартриту. Коллаген II типа является основным структурным компонентом суставного хряща, составляя 85-90% от общего количества. Он формирует основную структуру матричной сети и предотвращает набухание высокогидратированных протеогликанов. Коллаген II типа также состоит из однородной а. цепи, [a1(II)]3, которая, как и другие белки, транскрибируется в мРНК ДНК в клетке, а затем транслируется и экспрессируется в виде пептида преколлагена Ct. Многие исследования показали, что мутация одного основания в цепи преколлагена Ct является генетической основой развития остеоартрита и что структурные аномалии в гене могут привести к изменениям в структуре белка, что приводит к плохому развитию суставного хряща. Клинически это характеризуется преждевременной дегенерацией и разрушением суставного хряща с последующим образованием остеофитов и другими признаками первичного остеоартроза. В последние годы многие зарубежные ученые сообщили об обнаружении мутаций коллагена II типа в нескольких редких, разрозненных семьях с наследственной хондродисплазией с ОА — заболеванием, проявления которого характеризуются в основном хондродисплазией и в меньшей степени ОА. COL2A1 расположен на 12q13.1.13.3, имеет длину около 34 kb и содержит 54 экзона. С помощью различных экспериментальных методов молекулярной биологии, в частности, определения последовательности оснований, к настоящему времени было выявлено 5O мутаций в COL2A1, половина из которых — замены одного основания, проявляющиеся в виде различных аномалий хондрогенеза, а самая высокая частота мутаций, как полагают, находится в его цитозиновом и гуаниновом дуплексах. В исследовании трансгенных мышей с аномальным развитием эпифиза позвоночника Гейзер и др. обнаружили, что аминокислотные замены в позиции Y на COL2A1 нарушают структуру тройной спирали молекулы коллагена, что приводит к снижению образования фибрилл и нарушению структуры хряща. Коллаген типа IX был идентифицирован 10 лет назад как микрокомпонент коллагена хряща и состоит из трех различных полипептидных цепей, которые располагаются на поверхности коллагена типа II в хряще и сшиваются ковалентными связями, чтобы привести их в равновесие друг с другом. Положение коллагена IX типа действует как мост между протофибриллами и другими макромолекулами хрящевого матрикса, тем самым демонстрируя важность коллагена IX типа для адгезии и обратимости хряща. В исследовании трансгенных мышей с мутациями в гене коллагена типа IX было обнаружено, что у мышей с нормальным материнским развитием вскоре после рождения наблюдалось поражение суставного хряща и развитие множественных хондродисплазий с ранним началом остеоартрита, что позволяет предположить, что коллаген типа IX может быть генетическим фактором риска раннего начала остеоартрита. Было установлено, что COL9A1 является предполагаемым локусом для мутаций в гене остеоартрита тазобедренного сустава у женщин. Также было установлено, что мутации в COL9A1, cOIgA2 и COL9A3 на разных хромосомах могут приводить к развитию множественной хондродисплазии, что подтверждает идею о том, что множественная хондродисплазия является гетерогенным заболеванием. Однако Aszodi и др. утверждают иное, предполагая, что мутации в гене коллагена типа IX, который не участвует в формировании хряща, не являются генетическим фактором предрасположенности к остеоартриту. Pullig et al. обнаружили повышенную экспрессию коллагена VI типа у пациентов с остеоартритом, предполагая, что коллаген VI типа участвует в патогенезе остеоартрита. Однако некоторые исследования показали, что мутации в гене коллагена VI типа не связаны с множественными хондродисплазиями. 3. апоптоз Ген запрограммированной смерти 5 (PDCD5) — это ген, связанный с апоптозом, идентифицированный Центром генетики заболеваний человека Пекинского университета, который играет важную роль в апоптозе. Хашимото и др. Blanco et al. пришли к выводу, что деградация и в конечном итоге полная потеря суставного хряща является основной патологической особенностью остеоартрита Heraud et al. обнаружили, что от 18% до 21% хондроцитов ОА проявляли апоптотические признаки в нормальном и ОА бедренном хряще, тогда как только от 2% до 5% нормального суставного хряща имели апоптотические клетки Cao et al. обнаружили, что Один из продуктов деградации протеогликановых полимеров, структурный домен G1, имеет тенденцию накапливаться в синовиальной жидкости и хряще из-за его связывания с гиалуроновой кислотой, которая нелегко попадает в кровеносную систему, и вызывает апоптоз хондроцитов за счет снижения межклеточной адгезии. Lv Hongbin и др. обнаружили, что при остеоартрозе появляются апоптотические синовиальные клетки, причем апоптотические клетки в основном расположены в поверхностном слое, а апоптоз синовиальных клеток в больных суставах был намного сильнее, чем в нормальных тканях. 4, ASPN и GDF-5 Зарубежные исследования подтвердили, что ген (аспорин) имеет значительную корреляцию с ОА. Ген GDF-5 имеет меньшую вероятность развития, если он кодирует С, и большую вероятность развития, если он кодирует Т. Кроме того, люди с большим количеством 14 аминокислотных повторов в гене ASPN также предрасположены к остеоартриту. Отдельные независимые исследования были проведены во многих странах мира на популяциях различных этнических групп. Это позволило выявить корреляцию. Исследований в этой области в Китае немного, и необходимы дальнейшие исследования для корреляции гена аспорина с ОА в китайской популяции хань. Shao Zhenxing и др. исследовали ассоциацию между полиморфизмами последовательности аспартата(D) и остеоартритом коленного сустава (ОА) в китайской популяции Хань. Генотипическое определение полиморфизмов последовательностей повторов D и изучение взаимосвязи между аллелями последовательностей повторов было проведено у 218 пациентов с первичными симптомами и теневыми признаками ОА коленного сустава и 454 сопоставимых по возрасту пациентов контрольной группы. Результаты показали, что частоты аллелей D13 и D14 были схожи с японской популяцией и отличались от европейской европеоидной популяции. Аллель D14 был значительно выражен у пациентов с ОА коленного сустава (P=0,0013; OR=2,04; 95% CI=1,32 — 3,15). Частота D14 была выше у пациентов с ранним началом ОА коленного сустава, чем у пациентов с поздним началом (P=0,043), а возраст начала заболевания был более ранним у пациентов с аллелем D14, чем у пациентов без него (P=0,028; log-rank тест временных рядов). Таким образом, был сделан вывод, что аллель D14 значительно связан с предрасположенностью к ОА коленного сустава в китайской популяции Хань. Поскольку популяции, находящиеся в непосредственной географической близости, обычно имеют общего предка. Исследование в рамках проекта HapMap наглядно продемонстрировало множество геномных сходств между китайской популяцией Хань и японской. 5. HLA-DRB и HLA-A Huang Lihong et al. использовали технологию генного микрочипа для анализа аллелей HLA-DRB и HLA-A у 72 пациентов с ОА и 30 здоровых людей для изучения взаимосвязи между экспрессией полиморфизмов генов HLA-DRB и HLA-A и клиническими характеристиками; результаты показали, что пациенты с остеоартритом имели HLA-DRB1 12 (DR5), HLA-DRB1 08 (DR8) и HLA-DRB1 9 (DR9). Частота экспрессии генов DRB1 08 (DR8) и HLA-A0203 (A2) увеличилась, а частота экспрессии генов HLA-DRB1 53 (DR4) значительно снизилась; характер их экспрессии не был связан с местом вовлечения больных остеоартритом, но коррелировал с тяжестью поражения суставов. Поскольку молекулы MHC класса I представляют различные антигенные фрагменты одной и той же макромолекулы у разных людей, иммунные ответы на один и тот же антиген проявляют индивидуальные различия в разных организмах. Таким образом, считается, что полиморфизм гена HLA тесно связан с генетической предрасположенностью к остеоартриту. Образование костной избыточности отражает роль костного метаболизма и восстановления кости, а рецепторы VDR были обнаружены как на остеобластах, так и на остеокластах, что позволяет предположить, что полиморфизмы генов, скорее всего, связаны с образованием костной избыточности. Биологически, гены VDR могут увеличивать плотность субхондральной кости, регулируя плотность костной ткани, что приводит к незначительному кумулятивному повреждению суставного хряща локально, таким образом. вызывая OA. В дополнение к вышеперечисленным генам. Другие гены, такие как ген полимерина и ген ожирения, также могут быть вовлечены в развитие остеоартрита, но пока трудно сделать выводы. В заключение следует отметить, что этиология остеоартрита многогранна, из которых генные мутации могут играть более важную роль в патогенезе. Поэтому необходимы дальнейшие исследования.