Рак молочной железы, одно из самых распространенных злокачественных новообразований, угрожающих здоровью женщин, становится все более распространенным, а население, страдающее от него, молодеет. Примерно 2% пациентов находятся в возрасте от 20 до 34 лет и 11% — в возрасте от 35 до 44 лет. Несмотря на высокую заболеваемость раком молочной железы, благодаря достижениям в области лечения, сроки выживания больных раком молочной железы увеличиваются, и вопрос фертильности у больных раком молочной железы привлекает все большее внимание специалистов здравоохранения и пациентов.
Безопасность беременности у пациенток с раком молочной железы обсуждалась из-за негативного влияния адъювантной терапии на фертильность. Оказывают ли эти негативные эффекты отрицательное влияние на выживание и здоровье плода, влияет ли необходимость прекращения приема антагонистов эстрогеновой резистентности во время беременности у пациенток с положительными рецепторами эстрогена на выживаемость больных раком молочной железы и повышает ли беременность вероятность рецидива рака молочной железы; эти вопросы пока не имеют однозначного решения.
1. влияние адъювантной терапии на репродуктивную функцию
(1) Влияние химиотерапии на репродуктивную функцию
Яичники находятся в состоянии циклической регенерации и поэтому подвержены повреждению химиотерапевтическими препаратами. Влияние химиотерапии на функцию яичников связано с возрастом пациентки, типом химиотерапевтического препарата, режимом и дозой. Циклофосфамид оказывает наиболее разрушительное воздействие на функцию яичников: в одном из исследований было показано, что количество фолликулов уменьшается на 90% после 48 часов применения циклофосфамида, а функция яичников снижается до уровня 10 лет спустя после 12-16 недель стандартных схем химиотерапии.
Антрациклины и паклитаксел также значительно ухудшают функцию яичников: по зарубежным данным, вероятность преждевременного отказа яичников после химиотерапии на основе антрациклинов составляет 29-93%, а паклитаксел плюс антрациклины — 17-93%. Исследование с участием 368 азиатов показало, что преждевременная недостаточность яичников возникла у 83,6% пациенток, получавших химиотерапию; в большинстве случаев это были пациентки старше 40 лет, а у 28 из 61 пациентки, столкнувшейся с преждевременной недостаточностью яичников, впоследствии возобновилась менструация.
Степень повреждения яичников в результате химиотерапии зависит от собственных фолликулярных запасов пациентки. Молодые пациентки с большими фолликулярными запасами обычно менее склонны к постоянной аменорее, а Фомье и др. обнаружили, что вероятность длительной аменореи составляет около 15% при наблюдении за 166 пациентками в возрасте до 40 лет.
Поэтому молодым пациенткам, у которых на момент постановки диагноза рака молочной железы еще не было детей, следует сообщить, что химиотерапия может привести к бесплодию, что необходима оценка фолликулярного резерва и что при высокой вероятности преждевременного отказа яичников беременность может быть рассмотрена с помощью других мер, таких как криоконсервация ооцитов, криоконсервация эмбрионов, криоконсервация ткани яичников и использование аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГа) во время химиотерапии.
(2) Влияние эндокринной терапии на фертильность
Большинство больных раком молочной железы являются эстроген-рецептор-положительными, и большинство пациентов нуждаются в эндокринной терапии на поздних стадиях. Пациенткам в пременопаузе требуется пероральное лечение тамоксифеном в течение не менее 5 лет. Тамоксифен подавляет овуляцию, вызывает нарушения менструального цикла и даже может увеличить частоту возникновения рака эндометрия; однако высказывались предположения, что тамоксифен не обязательно вызывает аменорею, так как это может быть последующим эффектом химиотерапии, полученной ранее.
Тамоксифен, вызывающий аменорею, является спорным вопросом[7]. Большинство ученых считают, что тамоксифен менее вреден для функции яичников, но тамоксифен может привести к порокам развития плода, поэтому пациенткам, получающим лечение тамоксифеном, необходимо прекратить прием тамоксифена до наступления беременности.
(3) Влияние радиотерапии на репродуктивную функцию
Для пациентов с инвазией в основную грудную фасцию, метастазами в подмышечные лимфатические узлы или консервативной операцией на молочной железе требуется послеоперационная лучевая терапия. Таким образом, радиотерапия безопасна для фертильности, но радиотерапия может быть вредна для здоровья плода, и во время радиотерапии следует избегать беременности.
2. влияние фертильности на выживаемость больных раком молочной железы
Для пациенток с раком молочной железы, у которых преобладают эстрогеновые рецепторы, вопрос о том, окажет ли высокий уровень гормонов в организме пациентки, вызванный беременностью, негативное влияние на прогноз пациентки, обсуждался учеными в стране и за рубежом. По этому вопросу был проведен ряд обзоров, результаты которых противоречивы. Предыдущие исследования пришли к выводу, что фертильность не влияет на выживаемость больных раком молочной железы, но размеры выборок были небольшими.
В 2010 году Verkooijen и др. проследили за 492 беременными и 8529 небеременными пациентками с раком молочной железы и обнаружили, что среднее время наблюдения составило 14,3 года, а общая смертность — 16,8%, что значительно ниже, чем общая смертность среди небеременных пациенток (40,7%). Другой мета-анализ 14 исследований случай-контроль, посвященных прогнозу пациенток, забеременевших после лечения рака молочной железы, показал аналогичные результаты. Считается, что возможной причиной такого результата является «эффект здоровой матери».
Эффект здоровой матери означает, что пациентки с хорошим ранним прогнозом имеют больше шансов на наступление беременности, тогда как пациентки с плохим поздним прогнозом проходят более высокую дозу и курс химиотерапии, что пагубно сказывается на репродуктивной функции, и на них влияет их болезнь и низкие ожидания беременности после лечения. Для того чтобы максимально устранить эту предвзятость, valachis et al. провели скрининг 20 соответствующих работ, исключив 11 из них с более выраженным эффектом здоровой матери, в результате чего включили выборку наблюдения из 1097 и контрольную выборку из 14224, сделав вывод, что беременность после лечения у больных раком молочной железы не оказывает негативного влияния на выживаемость пациенток.
Поскольку данное исследование все же не позволило полностью исключить эффект здоровой матери и было ретроспективным, а проспективные исследования отсутствовали, следует с осторожностью относиться к идее о том, что беременность после лечения у больных раком молочной железы улучшает выживаемость. Это косвенно свидетельствует о том, что беременность не улучшает прогноз рака молочной железы.
Ген BRCK в последние годы стал актуальной темой в лечении рака молочной железы, и нет никаких доказательств того, что роды оказывают пагубное влияние на выживаемость пациенток, несущих ген BRCA, которые могут носить болезнь всю жизнь. Исследование показало, что деторождение не оказало негативного влияния на их выживаемость.
3. влияние фертильности после лечения на плод у больных раком молочной железы
Большинство больных раком молочной железы проходят послеоперационную радиотерапию и эндокринную терапию, и многие молодые пациентки с раком молочной железы опасаются заводить детей из-за опасений по поводу негативного влияния этих методов лечения на здоровье плода. Однако мета-анализ шести работ, проведенный deBree, E и др., показал, что эти вспомогательные методы лечения не повышают риск пороков развития плода, возможно, потому что примордиальные ооциты избежали повреждения химиотерапевтическими агентами и после лечения обновлялись до зрелых ооцитов.
Некоторые исследования показали, что даже получение химиотерапии на средних и поздних сроках беременности не увеличивает вероятность пороков развития плода. deBree, E et al. также обнаружили, что в четырех из шести работ не упоминалось о большем количестве перинатальных осложнений во время родов у пациенток с раком молочной железы, но в двух предполагалось, что перинатальные осложнения, такие как выкидыш и преждевременные роды, могут возникать у пациенток с раком молочной железы, и что плоды рождались с относительно низкой массой тела.
4. Выбор срока беременности
Выбор подходящего времени для беременности как для пациентки, так и для плода волнует как клиницистов, так и пациентов. Мюллер Б.А. и др. пришли к выводу, что беременность в течение 3 месяцев после постановки диагноза значительно повышает относительный риск смерти у больных раком молочной железы, в то время как беременность после 10 месяцев после постановки диагноза снижает относительный риск смерти до уровня ниже нормы.
Ives, A и др. обнаружили, что у молодых пациенток с раком молочной железы беременность в течение 6 месяцев после завершения лечения не сокращает время выживания. Однако у пациенток с рецепторами гормонов активность беременности должна наступать после завершения эндокринной терапии из-за возможного влияния на выживаемость в связи с необходимостью приостановить прием тамоксифена на время родов. По соображениям безопасности плода беременность также следует наступать по истечении 6 месяцев после окончания лечения, когда химиотерапевтические препараты в значительной степени метаболизируются в организме.
5. Резюме
Имеющиеся данные не свидетельствуют о том, что беременность не экономит время пациенток с раком молочной железы и может быть прогностически благоприятной, но сроки должны быть соответствующими. Поскольку текущие исследования являются ретроспективным анализом пациентов с ранней и средней стадией рака молочной железы, нет данных о прогнозе пациентов с прогрессирующим или рецидивирующим метастатическим заболеванием, о том, благоприятно или неблагоприятно влияет фертильность. Поэтому следует придерживаться осторожного подхода к фертильности у этой группы пациентов.