Тройной негативный рак молочной железы (TNBC), который представляет собой тип рака молочной железы с отрицательной экспрессией рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и HER-2, считается самостоятельным клинико-патологическим типом с агрессивным и плохим прогнозом, составляя 10-20% всех случаев рака молочной железы. При метастатическом трижды-отрицательном раке молочной железы основным методом лечения по-прежнему является химиотерапия из-за отсутствия доступа к эндокринной терапии и анти-HER2-таргетной терапии, в то время как некоторые пациенты могут выбрать антиангиогенную таргетную терапию. Из-за небольшого количества вариантов лечения и плохого прогноза тройной негативный рак молочной железы остается сложной и актуальной темой исследований в области лечения рака молочной железы. Не существует достоверных доказательств того, что тройной негативный рак молочной железы чувствителен к конкретным химиотерапевтическим препаратам, поэтому современные руководства по-прежнему рекомендуют химиотерапию антрациклинами и паклитакселом при тройном негативном раке молочной железы, не получавшем химиотерапии. Механизм действия препаратов на основе платины заключается в прямом связывании с ДНК, вызывая внутри- или межстроннее сшивание, что приводит к диссоциации двухцепочечной ДНК, вызывая остановку роста клеток и, возможно, вызывая их гибель. Для восстановления двухцепочечных повреждений ДНК требуется процесс восстановления гомологичной рекомбинации, в котором участвуют белки BRCA1 и BRCA2, поэтому мутация в BRCA1 или BRCA2 приводит к нарушению восстановления гомологичной рекомбинации. Одна из особенностей клеток с мутациями BRCA1 или BRCA2 заключается в том, что они чувствительны к препаратам, сшивающим ДНК.Пациентки с BRCA-мутированным раком молочной железы чаще имеют большую долю тройных негативных раков молочной железы, чем пациентки со всеми диссеминированными раками молочной железы Некоторые исследования в настоящее время изучают роль препаратов на основе платины в лечении метастатических тройных негативных раков молочной железы при BRCA-мутированном раке молочной железы.2014 San Antonio Breast Cancer Conference ( SABCS) сообщила о клиническом исследовании карбоплатина против доцетаксела в первой линии лечения распространенного трижды-отрицательного рака молочной железы или рака молочной железы с мутацией BRCA1/2 (исследование TNT). Результаты показали, что при неизбирательном трижды-отрицательном раке молочной железы первичная наблюдаемая конечная точка (объективная эффективность) и вторичная наблюдаемая конечная точка (время до прогрессирования заболевания без прогрессирования) были одинаковыми для обоих препаратов, без существенных различий. Напротив, исследование, проведенное на 43 пациентах с мутациями BRCA, показало значительно более высокие показатели объективной эффективности в группе, получавшей лечение карбоплатином, чем в группе, получавшей доцетаксел. Это исследование предполагает, что карбоплатин не превосходит доцетаксел при неизбирательном трижды-отрицательном раке молочной железы, но существует значительное преимущество лечения карбоплатином у пациентов с мутациями BRCA1/2. В марте 2015 года китайские ученые сообщили в журнале LancetOncology о результатах исследования CBCSG006, рандомизированного контролируемого клинического исследования III фазы, в котором сравнивалась схема цисплатин + гемцитабин с режимом паклитаксел + гемцитабин для первой линии лечения метастатического трижды негативного рака молочной железы. Рандомизированное контролируемое клиническое исследование фазы III. В исследование было включено 240 пациентов с рецидивирующим первичным трижды-отрицательным раком молочной железы, большинство из которых получали антрациклины (>80%) и/или паклитаксел (>60%) на (нео)адъювантной стадии. Результаты показали, что PFS группы цисплатин + гемцитабин была значительно лучше, чем группы паклитаксел + гемцитабин. Исследование показывает, что химиотерапия первой линии может быть предпочтительнее цисплатина в комбинации с гемцитабином при трижды-отрицательном раке молочной железы, особенно для пациентов, получавших антрациклины и паклитаксел в адъювантной фазе. Результаты трех клинических исследований III фазы — E2100, AVADO и RIBBON-1 — подтверждают важность бевацизумаба в лечении метастатического рака молочной железы. Результаты этих трех исследований показали, что бевацизумаб + химиотерапия (паклитаксел, доцетаксел, антрациклины, капецитабин) были значительно лучше, чем только химиотерапия с точки зрения PFS. Мета-анализ 621 случая трижды-отрицательного рака молочной железы показал, что бевацизумаб в комбинации с химиотерапией значительно продлевал PFS, но в отношении OS бевацизумаб по-прежнему не показал преимущества при трижды-отрицательном раке молочной железы. Исследование TANIA, рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы, показало значительное увеличение медианы выживаемости в группе бевацизумаб+химиотерапия по сравнению с группой только химиотерапии у пациентов, которым помог бевацизумаб первой линии в сочетании с химиотерапией, однако данные об общей выживаемости пока отсутствуют. Несмотря на многообещающие результаты исследований, вопрос о том, оправдано ли длительное непрерывное лечение бевацизумабом с точки зрения экономических аспектов и побочных эффектов, остается спорным. Некоторые другие маломолекулярные ингибиторы тирозинкиназы с антиангиогенным действием, такие как сорафениб и сунитиниб, показали частичную эффективность в клинических исследованиях, но требуется дальнейшее подтверждение в крупномасштабных клинических испытаниях. В клинической практике бевацизумаб в сочетании с химиотерапией может быть рассмотрен для некоторых пациентов с тройным негативным раком молочной железы, особенно с тяжелой опухолевой нагрузкой и быстрым прогрессированием заболевания. Необходимо изучить ингибиторы PARP. В BRCA-дефицитных клетках альтернативные пути репарации ДНК становятся более важными из-за нарушения путей репарации гомологичной рекомбинации. Поли(аденозиндифосфат рибоза полимераза-1) (PARP1) является ключевым ферментом для восстановления однонитевых разрывов ДНК и более чувствителен у больных раком молочной железы с мутациями BRCA 1/2. Результаты II фазы клинического исследования инипариба при трижды-отрицательном раке молочной железы, представленные на ежегодном собрании ASCO 2009 года, были обнадеживающими: инипариб в комбинации с гемцитабином/карбоплатином значительно продлил PFS и OS у пациентов с трижды-отрицательным метастатическим раком молочной железы. PFS и OS, но такие же результаты не были получены в клиническом исследовании III фазы. В настоящее время проводится рандомизированное контролируемое клиническое исследование III фазы (D0819C00003), в котором олапариб оценивается в сравнении с выбранной врачом схемой химиотерапии для лечения метастатического рака молочной железы с мутацией BRCA1/2. Планируется включить 310 пациентов с HER2-отрицательным и BRCA1/2-мутированным раком молочной железы, включая трижды-отрицательный рак молочной железы. Окончательные результаты этого исследования могут обеспечить новую терапевтическую стратегию для лечения трижды-отрицательного рака молочной железы. На конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио (SABCS) в 2014 году были представлены первые ранние данные о PD-1 иммунотерапии Keytruda (пембролизумаб) при метастатическом трижды-отрицательном раке молочной железы (TNBC), полученные в одной из когорт исследования фазы Ib (KEYNOTE-012). В этой когорте исследовалась монотерапия Keytruda для лечения рецидивирующего или TNBC с положительной экспрессией PD-L1. Результаты показали, что Keytruda продемонстрировала превосходную противоопухолевую активность против PD-L1-позитивного тройного негативного рака молочной железы, с общим уровнем ремиссии 18,5%, и исследователи этого проекта намерены провести фазу II клинического исследования в ближайшем будущем. Генотипирование для руководства лечением впервые было введено Леманном и др. в 2011 году с помощью генетического анализа, который позволил разделить тройной негативный рак молочной железы на шесть подтипов — базально-подобный 1 (BL1), базально-подобный 2 (BL2), иммуномодулирующий (IM), мезенхимально-подобный (M), мезенхимально-подобный стволовой (MSL) и трубчато-подобный с рецептором андрогена (LAR), а также индолентный подтип ( UNS). Существуют некоторые результаты исследований для выбора соответствующих вариантов лечения с учетом характеристик различных подтипов тройного негативного рака молочной железы, таких как подтип BL1 с дефектной репарацией повреждений ДНК, который может преимущественно лечиться препаратами на основе платины или ингибиторами PARP, в то время как подтип M, подтип BL2 и подтип MSL имеют множественную активацию сигнальных путей и лечатся ингибиторами mTOR, ингибиторами Src или ингибиторами факторов роста. В клиническом исследовании II фазы (TBCRC), о котором было доложено на заседании SABCS в 2014 году, было обследовано 424 пациента с тройным негативным раком молочной железы и установлено, что 28 из них были андроген-рецептор-позитивными. Терапия антагонистами рецепторов андрогена может быть назначена при тройном негативном раке молочной железы. Лечение метастатического трижды-отрицательного рака молочной железы является сложным, и химиотерапия остается основным методом лечения. Поскольку некоторые пациенты с тройным негативным раком молочной железы имеют мутации BRCA1/2 и дефекты репарации ДНК, схемы химиотерапии на основе платины могут быть полезны для пациентов с тройным негативным раком молочной железы с мутациями BRCA1/2. Кроме того, бевацизумаб может стать одним из вариантов лечения некоторых видов тройного негативного рака молочной железы. Другие терапевтические средства, такие как ингибиторы PARP и антитела PD-1, находятся в стадии клинических исследований и, как ожидается, предложат новые возможности лечения пациентов с трижды негативным раком молочной железы.