Комплексное лечение и рациональное использование лекарств при раке пищевода Чэнь Сяобин, отделение внутренней медицины, Хэнаньская онкологическая больница В Китае основным методом лечения рака пищевода по-прежнему является хирургия, однако нельзя упускать из виду важность фармакологического лечения пациентов со средней и поздней стадией рака пищевода. Исходя из того, что в зарубежных странах в раке пищевода преобладает аденокарцинома, а в Китае >90% составляет сквамозный рак, большинство зарубежных клинических исследований основаны на аденокарциноме или комбинированном раке пищевода, поэтому рекомендации NCCN не полностью применимы к клинической практике рака пищевода в Китае. Для сквамозной карциномы пищевода в Китае не существует стандартного протокола. Стадия TNM является одной из главных основ для принятия решения о клиническом плане лечения рака пищевода, и как NCCN 2013 года, так и отечественные руководства по стандартизации рака пищевода рекомендуют проводить в пищеводе Ультразвуковая эндоскопия (EUS) в сочетании с ПЭТ-КТ рекомендуется для повышения точности клинического стадирования. При лечении рака пищевода следует придерживаться принципа комплексного мультидисциплинарного лечения. Неоадъювантная химиотерапия имеет значение для снижения степени злокачественности опухоли, уменьшения объема первичной опухоли, контроля и устранения микрометастазов, оценки чувствительности химиотерапевтических препаратов in vivo, улучшения показателей хирургической резекции и повышения долгосрочной выживаемости после операции. Предоперационная неоадъювантная химиотерапия в настоящее время рекомендуется пациентам с местнораспространенным раком пищевода более Т2 и любыми положительными лимфатическими узлами. Предоперационные комбинированные схемы химиотерапии на основе цисплатина (DDP), флуороурацила (5-Fu) в настоящее время являются стандартом с эффективностью 40%-58% и показателем патологической полной ремиссии (pCR) 2,5%-5,0%. С разработкой и применением химиотерапевтических препаратов нового поколения, таких как паклитаксел (PTX), доксорубицин (TXT), иринотекан (CPT-11), недаплатин (NDP) и винкристин (NVB), они также используются в неоадъювантной химиотерапии рака пищевода. Рекомендуется после 2 циклов химиотерапии провести оценку эффективности лечения, а для пациентов, подходящих для операции, перед операцией следует выдержать интервал в 2-4 недели. Популяция для неоадъювантной лучевой терапии должна быть отобрана из пациентов со IIB и III стадией рака с метастазами в лимфатических узлах и поздним местным стадированием. Современные исследования подтверждают, что предоперационная радиотерапия улучшает 1-летнюю выживаемость, помогает снизить частоту местных рецидивов после операции, не увеличивает частоту хирургических осложнений и что одновременная радиотерапия превосходит последовательную радиотерапию. Руководство рекомендует следующие основные режимы химиотерапии для неоадъювантной химиорадиотерапии: DDP + 5-FU или капецитабин (CAP), PTX/карбоплатин (CBP), оксалиплатин (OXA)/5-Fu (5-FU или CAP); CBP/5-FU, CPT-11/DDP, TXT или PTX/5-Fu (5-FU или CAP). 1 повтор через 3 недели на 2 курса лечения. Лучевая терапия в то же время: 40 Гр (36-46 Гр) на клиническую целевую область (CTV). Следует отметить, что неоадъювантная терапия может упустить наилучшую возможность удаления локализованных поражений, особенно если неудача лечения приведет к расширению метастазов. Поэтому перед началом лечения проводятся мультидисциплинарные консультации для разработки плана лечения; своевременная оценка во время лечения, своевременные вмешательства и мультидисциплинарные консультации для корректировки плана лечения проводятся в попытке максимизировать пользу для пациента. Основные причины неудачи послеоперационного адъювантного лечения рака пищевода включают: потенциальные микрометастазы до операции; неполная резекция и иссечение лимфатических узлов во время операции; снижение иммунной функции пациентов после операции; большое количество опухолевых клеток, вступающих в цикл пролиферации после операции из-за отрицательной обратной связи, что приводит к рецидиву и метастазированию. Адъювантная терапия направлена на: предотвращение рецидива опухоли и отдаленных метастазов; продление OS и PFS у послеоперационных пациентов. В настоящее время общепризнано, что послеоперационная адъювантная терапия предпочтительна у пациентов с высокими факторами риска (молодые, гипофракционированные, положительные культи, положительные лимфатические узлы и т.д.). Обычные схемы, рекомендуемые для послеоперационной адъювантной химиотерапии, включают DDP/5-FU, DDP/CF/5-FU, DDP/PTX (или TXT), обычно 4-6 циклов. Для тех, кто получил предоперационную химиотерапию или химиорадиотерапию, эффективность предоперационной химиотерапии или химиорадиотерапии должна оцениваться в зависимости от степени остаточного рака, прежде чем принимать решение об использовании первоначальной схемы лечения или замене ее на новую схему послеоперационной адъювантной терапии. Современные исследования по послеоперационной лучевой терапии рака пищевода в основном представляют собой ретроспективный анализ с небольшим объемом выборки и отсутствием результатов клинических исследований III фазы. Для пациентов с интраоперационным метастазированием в лимфатические узлы или глубокой инфильтрацией опухоли может быть более целесообразным применение послеоперационной лучевой терапии. Лечение неоперабельного рака пищевода К неоперабельному раку пищевода относятся пациенты с T4b, N3 и IV стадией (AJCC 2009). К пациентам с раком пищевода, непригодным для хирургического лечения, относятся пациенты с тяжелой сердечной, легочной, печеночной и почечной дисфункцией, нарушениями кроветворения, иммунной системы и кахексией, которые не могут перенести операцию. Лечение пациентов обеих категорий включает комбинированную терапию, паллиативное лечение и поддерживающую терапию. Одновременная радиотерапия Для пациентов с T4b и N3 одновременная радиотерапия может улучшить местный контроль опухоли и уменьшить отдаленные метастазы при раке пищевода, улучшая выживаемость пациентов. Для пациентов с неоперабельными опухолями при T4, которые предпочитают лечиться другими методами, методом выбора является лучевая терапия 50-50,4 Гр и одновременная химиотерапия 5-FU + DDP. Недавнее исследование показало, что одновременная радиотерапия с Тегео (S-1)/ДДП при распространенном раке шейки пищевода имеет лучшую клиническую эффективность, продлевает выживаемость, переносимые побочные эффекты и может быть альтернативой традиционной операции. IV. Лечение местно-рецидивирующего рака пищевода Для пациентов с местным рецидивом, если радиотерапия или химиотерапия не применялись ранее, предпочтительна радиотерапия с одновременной химиотерапией 5-FU + DDP и другие варианты, включая эндоскопическое лечение. Для пациентов с рецидивом анастомоза может быть рассмотрена возможность повторной эксцизии. Местный рецидив после радиотерапии должен оцениваться с точки зрения того, способен ли пациент перенести операцию и является ли рецидив резектабельным. Если эти критерии соблюдены, то хирургическая резекция возможна. Если рецидив возникает после операции, пациенту следует рассмотреть возможность паллиативного лечения. Пациентам с неоперабельными рецидивами после операции или радиотерапии может быть предложена брахитерапия, лазерная терапия, фотодинамическая терапия или другое поддерживающее лечение, включая дилатацию пищевода. V. Паллиативное лечение распространенного метастатического рака пищевода Для пациентов с раком пищевода IV стадии подходит только паллиативное лечение, целью которого является облегчение симптомов, особенно облегчение дисфагии и улучшение качества жизни, а также продление выживания. Пациентам с оценкой KPS ≤ 60 или оценкой ECOG ≥ 3 назначается наилучшая поддерживающая терапия. Пациентам с удовлетворительной оценкой PS может быть назначена только наилучшая поддерживающая терапия или добавлена химиотерапия. Если химиотерапия используется для паллиативного лечения, пациентов следует поощрять к участию в клинических испытаниях. Пациенты, не участвующие в клинических испытаниях, выбирают химиотерапию на основе схем 5-FU, DDP или PTX и могут получать обе схемы последовательно. Только радиотерапия должна применяться только для пациентов, которые не могут получать химиотерапию, или в качестве паллиативного лечения. Стандартного протокола паллиативной химиотерапии при раке пищевода не существует. Химиотерапия при раке пищевода имеет низкую эффективность (RR от 15 % до 30 %) и короткий период ремиссии (<4< span="">месяцев). Поэтому многие исследователи экспериментируют с комбинированными исследованиями и использованием новых препаратов. Большинство существующих схем химиотерапии состоят из отдельных агентов, таких как DDP, NDP, PTX, TXT, CPT-11, NVB, 5-Fu, эпотилон (EPI), гемцитабин (GEM) и другие препараты, эффективные при лечении рака пищевода. Одной из наиболее изученных и широко используемых схем является схема на основе 5-Fu и DDP, эффективность комбинации этих двух препаратов составляет 25%-35%. В отсутствие больших выборок и рандомизированных исследований, подтверждающих, какие варианты паллиативного лечения эффективны, пациентам может помочь тщательное разделение всего процесса лечения, в соответствии с конкретным статусом каждого пациента, на лечение первой линии, лечение второй линии и поддерживающее лечение, чтобы максимально повысить роль паллиативного лечения для достижения целей облегчения симптомов, улучшения качества жизни, контроля прогрессирования опухоли и продления выживаемости при опухоли. В Китае чаще всего выбирают следующие варианты: DDP + 5-Fu, DDP + CF + 5-Fu, NDP + 5-Fu, PTX /DOC + DDP, CPT-11 + DDP и т.д. Эти варианты имеют более крупные образцы, более определенную эффективность, более длительную выживаемость, лучшую переносимость, более простые методы дозирования и лучшую эффективность при сквамозной карциноме или эффективны как при сквамозной, так и при аденокарциноме, и поэтому служат в качестве основных вариантов лечения первой линии. Широко используется в клинической практике. Не существует единого мнения о количестве циклов химиотерапии первой линии при распространенном, метастатическом раке пищевода. Поскольку эти пациенты находятся в плохом состоянии организма и иммунокомпрометированы, слишком большое количество циклов может не только не улучшить показатели контроля заболевания, но и привести к накоплению токсинов. Согласно клиническому опыту, целесообразно проведение 4 циклов, а максимальное количество циклов не должно превышать 6. Если поражение достигает CR или PR, стандартизированную химиотерапию следует прекратить и вместо нее использовать поддерживающую терапию или биологическую терапию и китайскую травяную медицину в соответствии с принципом химиотерапии побиения. После обнаружения прогрессирования заболевания, если период ремиссии превышает 6 месяцев, проводится повторное лечение с использованием эффективной схемы первой линии или второй линии; если поражение достигает SD после 4 циклов химиотерапии, может быть проведена корректировка и переход на схему первой линии или второй линии; 2) если заболевание прогрессирует или токсичность не переносится после 2 циклов химиотерапии, пациент должен быть немедленно перейти на скорректированную схему первой линии или начать терапию второй линии. Для рефрактерных пациентов, которые ранее получали более стандартизированную базовую платиносодержащую схему лечения рака пищевода и не прошли курс химиотерапии или химиорадиотерапии, если балл KPS по статусу организма больше 60, ожидаемая выживаемость больше 3 месяцев и есть желание получить лечение второй линии, может быть назначена монотерапия второй линии препаратом, который показал определенную эффективность в лечении первой линии, не считается резистентным или не использовался в лечении первой линии. Интенсивная поддерживающая терапия является разумным вариантом для пациентов, которые не переносят радиотерапию и не могут быть удалены хирургическим путем. Целью оптимальной поддерживающей терапии является уменьшение страданий и бремени пациентов и улучшение качества жизни пациентов и их родственников. При нерезектабельных и местнопрогрессирующих опухолях паллиативные вмешательства могут облегчить симптомы и значительно улучшить питание, самоощущение и общее качество жизни пациента. Состав оптимальной поддерживающей терапии должен определяться симптомами пациента. Для пациентов с обструкцией может потребоваться установка эндоэзофагеального стента, лазерное рассечение и высвобождение, фотодинамическая терапия (ФДТ), радиотерапия или их комбинация. Для пациентов, нуждающихся в нутритивной поддержке, по возможности необходимо обеспечить парентеральное питание, а для контроля боли может применяться радиотерапия плюс анальгетики. Аналогично, хирургическое вмешательство, радиотерапия и/или эндоскопическое лечение могут быть использованы в качестве показаний при кровотечении из разорвавшихся опухолей. Таргетная терапия рака пищевода Таргетные препараты в неоадъювантном лечении рака пищевода в основном изучаются в клиниках I/II фазы, в основном в комбинации с радиотерапией и химиотерапией, которые обладают большей безопасностью и определенной объективной эффективностью. Несколько исследований подтвердили, что рецептор эпидермального фактора роста 2 (HER-2) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) тесно связаны с прогнозом рака пищевода. На основании результатов исследования ToGA рекомендуется новая стандартная схема лечения трастузумабом в сочетании с режимом DDP/5-Fu при HER2/neu-положительном местно-распространенном раке пищевода. Кроме того, ряд клинических исследований II фазы, оценивающих эффективность и безопасность целевых методов лечения, таких как цетуксимаб, трастузумаб, гефитиниб и бевацизумаб при распространенном раке пищевода, все еще нуждаются в подтверждении дальнейшими исследованиями в многоцентровых клинических испытаниях III фазы. Китай относится к странам с высоким уровнем заболеваемости раком пищевода, и по сравнению с раком пищевода в западных странах существуют большие различия во многих аспектах, таких как этиология и патогенез, типы патологии и хирургические подходы. Мы должны ускорить проведение высококачественных клинических исследований, накопить собственный опыт, изучить модели лечения с китайскими особенностями и повысить уровень лечения рака пищевода в Китае. Ссылки: Китайская противораковая ассоциация, Специализированный комитет по раку пищевода. Руководство по стандартизированной диагностике и лечению рака пищевода. 2-е издание. Пекин: Издательство медицинского университета Китайского союза, 2013: 85-167.