На сегодняшний день в качестве противопаркинсонических препаратов существуют антихолинергические средства, препараты L-DOPA, амантадин, агонисты дофамина, DOPS и т.д., а также несколько новых препаратов, находящихся в стадии разработки и исследования. Однако в настоящее время не существует препаратов, превосходящих L-DOPA. В настоящее время можно сказать, что L-DOPA
по-прежнему является самым эффективным препаратом для лечения болезни Паркинсона, и это признано во всем мире.
Болезнь Паркинсона может быть диагностирована практически при первом посещении врача на основании характерных выражений лица, позы и голоса пациента, и сразу после этого начинается лечение. Для получения хороших результатов L-DOPA обычно назначается на срок от 2 недель до месяца, что приводит к расслабленному выражению лица и походке. Однако такие хорошие результаты могут сохраняться только в течение 4-5 лет, а после этого могут возникнуть явления изнашивания и включения, снижающие эффективность лечения и вызывающие такие симптомы, как нестабильность, дискинезия и галлюцинации. В следующем разделе описаны меры противодействия этим явлениям.
I. Явление износа
Феномен изнашивания (w0) относится к сокращению продолжительности терапевтического эффекта после каждой дозы L-DOPA и колебаниям симптомов по мере изменения концентрации L-DOPA в крови, причем степень этого изменения симптомов предсказуема. Заболеваемость различна. Данные о заболеваемости разнятся.
В 1980-х годах, когда L-DOPA использовался наиболее широко, в Европе и США заболеваемость составляла 50-70 случаев за 5 лет, а в последнее время 20 9/6-25 случаев за 5 лет и 40-50 случаев за 10 лет.
Период полураспада L-DOPA очень короткий, всего один час, но на ранних стадиях у пациента еще сохраняются значительные остаточные дофаминовые неврологические зажимы, поэтому препарат можно вводить дважды в день для поддержания стабильного и хорошего эффекта в течение всего дня. Однако по мере прогрессирования заболевания остаточное количество дофамина в нервных терминалях постепенно уменьшается, что делает повторное поглощение, хранение и удержание дофамина все более затруднительным. Это усугубляется быстрыми изменениями пиковых концентраций L-DOPA в крови из-за длительного приема больших количеств L-DOPA и укороченного периода полураспада L-DOPA, что предрасполагает к феномену w-O. Такое изменение пиковой концентрации в крови наблюдается и у нормальных крыс, поэтому оно не связано с болезнью Паркинсона как таковой, а обусловлено изменениями в абсорбции, вызванными длительным приемом большого количества L-DOPA. Причина рассмотрения w-O связана с прогрессирующим сокращением нервных терминалей дофамина, большим количеством L-DOPA, вводимого в течение длительного I периода, в сочетании с изменениями дофаминовых рецепторов. Предполагается, что изменение в дофаминовых рецепторах (ДР) связано с повышением порога чувствительности рецептора в результате длительной стимуляции дофаминоподобными препаратами. С возрастом происходит постепенное уменьшение нервных терминалей дофамина, однако на практике было замечено, что феномен w-O чаще возникает у молодых людей и реже — у пожилых пациентов. Это говорит о том, что w-O не только связано с уменьшением количества дофаминовых нервных терминалей, но и предполагает тесную связь с поглощением дофамина и чувствительностью рецепторов. Реакцией на феномен отвыкания является продление срока действия L-DOPA, обычно следующими методами. (1) L-DOPA назначается в небольших количествах и многократных дозах комбинации L-DOPA обычно по 1 таблетке 100 мг, но такая доза слишком высока для японцев, а длительный прием может привести к повышению пиковых концентраций в крови и стать причиной описанной позже дискинезии. Поэтому используется метод увеличения количества доз на 1/2 — 3/4 таблетки на дозу. Если увеличить суточную дозу, симптомы могут улучшиться на короткий период времени, но через 1-2 года произойдет резкое изменение профиля концентрации в крови, вызывая тяжелый феномен W-O. Хотя агонисты дофамина считаются гораздо менее эффективными, чем L-ДОФА, они имеют преимущество в виде длительного периода полувыведения и стабильной эффективности, и используются с целью оказания эффекта пересечения впадины и повышения уровня в течение периода OFF. Хотя эти препараты еще не доступны в Японии, считается, что вскоре они будут доступны для клинического применения. c0MT-1 — это препарат, блокирующий метаболизм L-DOPA в 3-O-метилдопу (3OMD) в нервных окончаниях. ) в конце нерва, тем самым продлевая период полураспада L-DOPA. Кроме того, в настоящее время считается, что 3ОМД может быть значительно снижен в результате действия ЦОГ I. Однако определенное количество 3ОМД может образовываться в результате введения L-DOPA, хотя его присутствие не влияет на w-O
MAOB I1 ингибирует метаболизм дофамина в мозге, что позволяет сохранять эффект дофамина в синаптической щели. В настоящее время эти препараты находятся на стадии обобщенных наблюдений, и считается, что они обладают реальной эффективностью в борьбе с В-О, и ожидается, что они будут выведены на рынок. Но вот
Однако важно отметить, что эти два препарата оказывают на дофаминовые рецепторы такое же действие, как и увеличение дозы L-DOPA, т.е. если C0MT-1 и MA0B-1 добавлять в случайном порядке без корректировки дозы L-DOPA, то существует риск значительного W-0 через 1-2 года, поэтому данный препарат следует применять с осторожностью. Этот препарат следует применять с осторожностью.
Этот метод непрерывного введения L-DOPA мало используется в Японии. Хотя причина наступления W I 0 связана с изменениями в L-D0PA
В определенном смысле это отличный метод, учитывая колебания симптомов из-за изменения концентрации L-DOPA в крови. Однако клиническая практика показала, что у пациентов, получающих 24-часовые дозы L-DOPA в течение 7 дней, значительно снижается реакция при введении такого же количества L-DOPA через 1 неделю. Эти результаты позволяют предположить, что проблемы, связанные с 24-часовой прерывистой стимуляцией дофа-рецепторов, говорят о том, что противопаркинсонические препараты не просто действуют в течение более длительного периода времени.
II. Явление включения (феномен включения), снижение эффективности и нестабильность
Если лечение L-D0PA продолжается в течение длительного периода времени, могут возникнуть непредсказуемые колебания симптомов (unpredictabl off). В одном случае, когда уровень L-DOPA в крови должен быть высоким, он может включаться и выключаться, как выключатель, вызывая соответствующие колебания симптомов. В прошлом эффект препарата обязательно проявлялся через 30 минут после приема, но в настоящее время это не так, и время появления эффекта стало непредсказуемым, а иногда эффект вообще не проявляется, что приводит к снижению и нестабильной эффективности препарата.
Причина включения не вполне понятна, но может быть связана с рецептором. Считается, что снижение эффективности и нестабильность обусловлены изменениями в дофаминовых рецепторах и изменениями в поглощении L-DOPA. Поскольку всасывание L-DOPA опирается на ту же большую систему доставки нейтральных аминокислот, что и тирозина и фенилаланина, через кишечный тракт и гематоэнцефалический барьер, диета оказывает значительное влияние на его всасывание и эффективность. В целом, при приеме препарата до еды его уровень в крови повышается быстрее, чем после еды, и эффект очевиден, но не продолжителен. После приема пищи уровни в крови не поднимаются в достаточной степени, поэтому вероятность возникновения феномена «on» ниже, и в большинстве случаев эффект лучше благодаря изменению дозировки перед едой. Для улучшения дневных симптомов следует придерживаться диеты с ограниченным потреблением белка за завтраком и обедом, но достаточным количеством белка за ужином. Однако большинство японцев и так придерживаются низкобелковой диеты на завтрак и обед, поэтому нет необходимости акцентировать внимание на этом моменте, чтобы предотвратить возникновение низкобелковой диеты. Кроме того, усвоение L-D0PA связано с кислотностью желудка, поэтому рекомендуется употреблять его с лимонным соком. Однако при экспериментальном сравнении растворимость препаратов L-DOPA наблюдалась при помещении в жидкости при pH от 1,6 до 7,6, хотя растворимость L-D0PA была высокой при pH 1,6. Однако разница в растворимости не была значительной при pH от 3,6 до 7,6. L-DOPA нерастворим в воде и легко образует суспензию, поэтому его можно быстро поглотить, осторожно расколов его в воде. Кроме того, его можно сочетать с витамином С для образования кислых солей, которые могут повысить растворимость. Чтобы лимонный сок не осложнял язву желудка, его можно использовать вместо воды для растворения в суспензии и получить хорошие результаты.
III. Непроизвольные движения
Непроизвольные движения при болезни Паркинсона вызваны чрезмерной стимуляцией холинергической системы, и одним из наиболее распространенных симптомов у молодых пациентов с болезнью Паркинсона является дистония. Вызванные наркотиками непроизвольные движения чаще всего проявляются в виде усиленных медленных движений в конце конечностей, а также вокруг туловища и рта. Такие непроизвольные движения могут проявляться как медленные поздние движения, дистония до хореи, а затем как сильные тремороподобные движения. Эти аномальные движения связаны с продолжительностью приема L-D0PA (или уровнем в крови) и включают дискинезию пиковой дозы, дискинезию начала и конца приема (двухфазную), утреннюю дистонию ( морнинговая дистония) и др. Что касается дискинезии пиковой дозы, то она связана не только с периодом приема L-DOPA, но и возникает при приеме слишком большого количества препарата. Ранняя утренняя дистония — это приведение и сгибание пальцев нижних конечностей, возникающее рано утром и в период отдыха перед дневным приемом препарата и часто сопровождающееся болью. Эти непроизвольные движения могут исчезнуть после разрушения таламуса и паллидума с исчезновением дистонии стволовых конечностей, поэтому считается, что они обусловлены тем же системным поражением, что и дистония. При рассмотрении дискинезии важно сначала четко понять из жалоб пациента, что это — тремор или дискинезия. Также важно знать, когда возникает дискинезия и степень нарушения способности выполнять повседневную деятельность (ADL). Дискинезия пиковой дозы — это, по сути, перевозбуждение L-DOPA или дофа (DA) тракта, которое меняет порог появления эффектов на противоположный, чем дискинезия, вызванная длительным лечением. В свою очередь, когда возникает дискинезия, пациент не чувствует себя ненормально или, как правило, чувствует себя расслабленным, потому что она позволяет телу легко двигаться, когда оно уже было напряжено. Кроме того, молодые люди с синдромом Паркинсона очень восприимчивы к высоким уровням дискинезии, которая часто является причиной нарушения ходьбы. В этом случае доза L-DOPA должна быть сведена к минимуму, либо с помощью небольших и повторяющихся доз, либо путем добавления агониста дофамина и т.д. Важно быть осторожным, чтобы не вызвать резкого пика стимуляции дофамина. В зависимости от ситуации может быть добавлен антагонист дофаминовых рецепторов (тебипрамин, тиаприд). Кроме того, при двухфазной дискинезии и ранней утренней дистонии при выключении или сразу после начала выключения или включения, L-DOPA можно увеличить в небольших количествах или добавить агонисты дофаминовых рецепторов, и иногда симптомы могут быть улучшены с помощью. При ранних утренних симптомах может быть использовано добавление агониста дофамина длительного действия перед сном.
IV. Галлюцинации и бред
Симптомы галлюцинаций и бреда встречаются часто, особенно у пожилых пациентов с болезнью Паркинсона, и могут быть вызваны самим заболеванием, сочетанием с деменцией или приемом лекарств. Поскольку дофаминовые рецепторы D3 и D4, на которые действуют противопаркинсонические препараты, расположены в лимбической системе, части мозга, связанной с эмоциями, при стимуляции этой области лекарствами могут возникать психотические симптомы, такие как галлюцинации или бред, а также характерные для большинства авторов галлюцинации мелких животных и людей.
Как и дискинезия, она возникает при изменении дозы препарата по отношению к эффективной дозе. Если снизить дозу после исчезновения галлюцинаций, пациент вернется в неактивное состояние, что может вызвать беспокойство. Поэтому важно снизить дозу противопаркинсонических препаратов настолько, насколько это приемлемо для пациента и его семьи, чтобы улучшить эти симптомы. При необходимости можно добавить антагонисты дофаминовых рецепторов, такие как тебретол, но, конечно, не следует принимать более токсичные препараты. У пациентов, которые не могут принимать пищу и испытывают галлюцинации и бред, важно как можно скорее улучшить состояние галлюцинаций и бреда, даже если это несколько ухудшит имеющиеся симптомы.
3.3.1 Колебания симптомов
Так называемый «феномен конца дозы» характеризуется сокращением продолжительности эффективности леводопы, причем снижение эффективности происходит примерно через каждые 4 ч. По мере прогрессирования заболевания период «включения» становится короче, а период «выключения» — длиннее. «Утренняя скованность» — это феномен окончания дозы, возникающий рано утром. Считается, что это связано с прогрессирующим уменьшением количества дофаминергических нейронов в мозге, что снижает способность преобразовывать леводопу и способность накапливать и высвобождать дофамин.
Лечение.
(1) Корректировка леводопы: например, увеличение количества доз леводопы, переход или чередование препаратов леводопы с контролируемым высвобождением.
(2) Лекарства для повышения эффективности леводопы: используйте цетиризин 5 мг один раз утром и днем или энтакапон (который был опробован в Китае, но не доступен) для стабилизации концентрации леводопы в крови и дофамина в мозге.
(3) Добавить или увеличить дозу агонистов дофаминовых рецепторов.
(4) Улучшить всасывание леводопы: снизить потребление белка, применять препараты для улучшения моторики желудочно-кишечного тракта и стимулировать моторику желудочно-кишечного тракта