[Принципы лечения
I. Комплексное лечение
Необходимо применять комплексный и интегрированный подход к лечению моторных и немоторных симптомов болезни Паркинсона. Методы и средства лечения включают медикаменты, хирургию, лечебную физкультуру, психологическую поддержку и уход. Медикаментозное лечение является предпочтительным и составляет основу лечебного процесса, в то время как хирургическое вмешательство является эффективным дополнением к медикаментозному лечению. Используемые в настоящее время методы лечения, будь то фармакологические или хирургические, могут только улучшить симптомы пациента и не могут остановить прогрессирование заболевания, не говоря уже о его излечении. Поэтому лечение должно быть основано не только на настоящем, но и требует долгосрочного управления для достижения долгосрочных преимуществ.
Принципы медикаментозного лечения
Принципы медикаментозного лечения должны быть направлены на достижение эффективного улучшения симптомов, трудоспособности и качества жизни. Ранняя диагностика и лечение рекомендуются для улучшения симптомов и могут также задержать прогрессирование заболевания. Следует придерживаться титрования дозы, чтобы избежать острых побочных эффектов и достичь принципа «наименьшая возможная доза для достижения удовлетворительного клинического эффекта», чтобы избежать или уменьшить частоту моторных осложнений, особенно атопических расстройств.
Лечение должно основываться на данных доказательной медицины и должно быть индивидуальным, с учетом особенностей заболевания пациента (преобладает ли тремор или тоническая гипокинезия) и тяжести заболевания, наличия когнитивных нарушений, возраста начала заболевания, статуса занятости, сопутствующих заболеваний, возможных побочных эффектов лекарств, пожеланий пациента и финансовой доступности, чтобы избежать, отсрочить или уменьшить, насколько это возможно. побочные эффекты и двигательные осложнения лекарств. Прием препаратов против болезни Паркинсона, особенно леводопы, не следует прекращать внезапно, чтобы избежать синдрома отмены.
[Лекарственная терапия].
В зависимости от выраженности клинических симптомов, течение болезни Паркинсона можно разделить на раннюю и промежуточную и позднюю стадии, т.е. оценка по шкале Hoehn-Yahr от l до 2,5 определяется как ранняя стадия, а оценка по шкале Hoehn-Yahr от 3 до 5 — как промежуточная и поздняя стадии. Ниже мы приводим конкретные рекомендации по лечению для ранних и средних и поздних стадий болезни Паркинсона соответственно.
I. Лечение ранней стадии болезни Паркинсона
После постановки раннего диагноза лечение следует начинать как можно раньше, чтобы уловить время модификации болезни, что сыграет ключевую роль в успехе или неудаче всего лечения болезни Паркинсона в будущем. Раннее лечение можно разделить на нефармакологическое (включая осведомленность и понимание болезни, пищевые добавки, укрепляющие упражнения, уверенность в преодолении болезни, а также социальное и семейное понимание, заботу и поддержку пациента) и фармакологическое. Как правило, на ранних стадиях заболевания проводится монотерапия, но небольшие дозы нескольких препаратов (отражающих несколько мишеней) могут быть оптимизированы в комбинации для достижения оптимальной эффективности, более длительного поддержания и наименьшей частоты осложнений.
Фармакологическое лечение включает как препараты, модифицирующие болезнь, так и симптоматические средства. В дополнение к своему потенциальному заболевание-модифицирующему эффекту, болезнь-модифицирующие препараты также обладают симптомо-модифицирующим эффектом; симптоматические препараты, помимо значительного улучшения симптомов заболевания, также обладают некоторым болезнь-модифицирующим эффектом.
Цель терапии, модифицирующей болезнь, — замедлить прогрессирование заболевания. В настоящее время основными препаратами, которые могут оказывать болезнь-модифицирующее действие в клинической практике, являются ингибиторы моноаминоксидазы типа В (МАО-В) и агонисты дофаминовых рецепторов (ДР).
Среди ингибиторов МАО-В клинические исследования срегилин + витамин Е (DATATOP) и ресагилин (ADAGIO) могут оказывать замедляющее действие на прогрессирование заболевания; среди агонистов ДР исследование прамипексола CALM-PD и исследование ропинирола REAL-PET предполагают возможный болезнь-модифицирующий эффект. Клинические испытания коэнзима Q10 в высоких дозах (1200 мг/день) также предполагают возможный болезнь-модифицирующий эффект.
(i) Принципы предпочтительных лекарств (рис. 1)
1. У пациентов с ранним началом заболевания, при отсутствии сопутствующего гипоинтеллекта, могут быть следующие варианты.
(i) Неэрготические агонисты ДР;
ингибиторы ②MAO-B;
(iii) Амантадин;
④Комбинированная леводопа;
⑤ комбинированная леводопа + ингибиторы катехол-0-метилтрансферазы (КОМТ). Препараты выбора не расположены в указанном выше порядке и зависят от конкретного пациента.
2. для пациентов с поздним началом заболевания или с сопутствующим гипоинтеллектом, как правило, предпочтительна терапия комбинированной леводопой. При ухудшении симптомов к лечению могут быть добавлены агонисты ДР, ингибиторы МАО-В или ингибиторы КОМТ. Следует по возможности избегать антихолинергических препаратов, особенно у пожилых пациентов мужского пола, так как они имеют большое количество побочных эффектов.
(ii) терапевтические препараты
1. антихолинергические препараты: В настоящее время в Китае в основном используется бензгексол в дозе 1-2 мг 3 раза в день. Он применяется в основном для пациентов с тремором, в то время как пациентам без тремора он не рекомендуется. Пациенты в возрасте <60 лет должны быть проинформированы о том, что длительное применение препаратов этого класса может вызвать снижение их когнитивных функций, поэтому когнитивные функции следует регулярно проверять и прекращать прием препарата, как только обнаружится снижение когнитивных функций пациента; для пациентов в возрасте ≥60 лет лучше не применять антихолинергические препараты. Узкоугольная глаукома и гипертрофия предстательной железы противопоказаны. 2. Амантадин: доза составляет 50-100 мг, 2-3 раза в день, последняя доза должна быть принята до 16:00. Он оказывает мелиорирующее действие на гипокинезию, тонус, тремор и способствует улучшению охроноза (степень доказательности С). С осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью, эпилепсией, тяжелой язвой желудка, заболеваниями печени и противопоказано кормящим женщинам. 3. комбинированная леводопа (бенсеразид леводопа, карбидопа леводопа): начальная доза составляет 62,5-125,0 мг, 2-3 раза в день, постепенно увеличивая дозу до подходящей для поддержания, при удовлетворительной эффективности и отсутствии побочных эффектов, принимается за 1 ч до или через 1,5 ч после еды. Ранее предпочтение отдавалось как можно более отсроченному применению, поскольку раннее применение могло вызвать орексию; имеющиеся данные свидетельствуют о том, что раннее применение небольших доз (≤400 мг/сут) не увеличивает частоту возникновения орексии. Быстрое начало действия леводопы обычного высвобождения и относительно большая продолжительность поддержания доз леводопы с контролируемым высвобождением, но медленное начало действия и низкая биодоступность комбинированной леводопы требуют осторожности при их использовании, особенно при переходе от одной дозы к другой. Его следует с осторожностью применять у пациентов с активными пептическими язвами, он противопоказан пациентам с узкоугольной глаукомой и психозами. 4. агонисты ДР: неэрготические агонисты ДР в настоящее время в основном рекомендуются в качестве препарата выбора, особенно для пациентов с ранним началом болезни Паркинсона в начале течения заболевания. Эти агенты с длительным периодом полураспада могут предотвратить или уменьшить моторные осложнения, избегая "импульсной" стимуляции ДР в стриатальной постсинаптической мембране. Прием агонистов следует начинать с низких доз и постепенно увеличивать их до достижения удовлетворительной эффективности без побочных эффектов. Побочные эффекты агонистов ДР аналогичны таковым у комбинированной леводопы, за исключением низкой частоты колебаний симптомов и дискинезии и более высокой частоты постуральной гипотензии, отека лодыжек и психических отклонений (галлюцинации, гиперфагия, гиперсексуальность и т.д.). Существует 2 типа агонистов ДР: класс спорыньи, включающий бромокриптин, перголид, d-дигидроэрготокриптин, эргометрин и эргометрин; и класс не спорыньи, включающий прамипексол, ропинирол, пирибедил, ротиготин и апоморфин. Агонисты ДР спорыньи могут привести к сердечной вальвулопатии и легочному плевральному фиброзу, поэтому их применение больше не рекомендуется, а перголид был снят с производства в Китае. Следующие агонисты ДР, не относящиеся к спорынье, доступны в Китае уже много лет. ①Пиберидил пролонгированного высвобождения: начальная доза составляет 50 мг один раз в день, которая может быть изменена на 25 мг два раза в день у пациентов, склонных к побочным эффектам, и увеличена до 50 мг два раза в день на второй неделе, при этом эффективная доза составляет 150 мг/сут, разделенная на 3 приема внутрь, при этом максимальная доза не должна превышать 250 мг/сут; ②Праксол: существует 2 лекарственные формы: обычное высвобождение и пролонгированное высвобождение. Применение препарата обычного высвобождения: начальная доза составляет 0,125 мг 3 раза в день (или 1 или 2 раза для отдельных пациентов, склонных к побочным эффектам), увеличиваясь на 0,125 мг 3 раза в день каждую неделю, с общей эффективной дозой 0,50-0,75 мг 3 раза в день и максимальной дозой не более 4,5 мг/день. Применение препарата пролонгированного высвобождения: суточная доза такая же, как у препарата обычного высвобождения, но принимается один раз в день. Перспективными неэрготическими агонистами ДР являются (i) Ропинирол: начальная доза 0,25 мг 3 раза в день, увеличивается на 0,75 мг еженедельно до 3 мг в день. Обычная эффективная доза составляет 3-9 мг в день в трех разделенных дозах, с максимальной суточной дозой 24 мг; ②Ротиготин: начальная доза 2 мг один раз в день, увеличивается на 2 мг в неделю, общая эффективная доза составляет 6-8 мг в день для пациентов на ранней стадии и 8-16 мг в день для пациентов на средней и поздней стадии. Агонисты ДР спорыньи, которые уже много лет доступны в Китае, - это. ①Бромокриптин: 0. 625 мг один раз в день, увеличивая на 0. 625 мг каждые 5 дней, эффективная доза 3.75-15. 00 мг/день, разделенная на 3 приема внутрь; (ii) a-дигидроэрготокриптин: 2,5 мг дважды в день, увеличивая на 2,5 мг каждые 5 дней, эффективная доза 30-50 мг/день, разделенная на 3 приема внутрь. Перевод дозы между вышеуказанными 5 препаратами: пирибедил: прамипексол: ропинирол: бромокриптин: d-дигидроэрготокриптин = 100:1:5:10:60), для индивидуальных различий только в качестве ориентира. 5. ингибиторы МАО-В: основными из них являются силегилин и ресагилин, из которых силегилин выпускается в виде препарата с нормальным высвобождением и перорального слизистого дезинтегрирующего препарата. Силегилин (нормальный выпуск) применяется по 2,5-5,0 мг дважды в день, принимается утром и днем, не вечером или ночью, чтобы избежать бессонницы, или в сочетании с витамином Е 2000 ЕД (программа DATATOP); абсорбция, действие и безопасность перорального препарата для распада слизистой оболочки лучше, чем у силегилина нормального выпуска, дозировка составляет 1. 25-2.50 мг/сут. Дозировка ресагилина Дозировка составляет 1 мг один раз в день, принимается утром. С осторожностью применять у пациентов с язвой желудка. Запрещено сочетать с ингибиторами обратного захвата 5-гидрокситриптамина (SSRI). 6. ингибиторы КОМТ: на ранних стадиях заболевания предпочтительна комбинация леводопа + ингибиторы КОМТ, например, таблетки энтакапон-бидопа (комбинация энтакапон/леводопа/карбидопа, разделенная на четыре лекарственные формы в зависимости от дозы леводопы), не только для улучшения симптомов пациента, но и для потенциального предотвращения или задержки начала двигательных осложнений, но ПЕРВЫЙ ШАГ и СТРИД-ПД. Однако исследования FIRST-STEP и STRIDE-PD позволяют предположить, что раннее применение энтакапона бидопа не задерживает развитие моторных осложнений и увеличивает вероятность развития атопических расстройств, что остается спорным и требует дальнейшей проверки; на средней и поздней стадиях заболевания; Добавление энтакапона или толкапона может быть использовано для дальнейшего улучшения симптомов, когда эффективность комбинированной леводопы снижается. Энтокапон следует назначать в дозе 100-200 мг на прием, так же часто, как леводопу, или реже, если леводопа принимается чаще, чем леводопа, и принимать вместе с леводопой, но не самостоятельно. Толкапон назначается в дозе 100 мг 3 раза в день, первая доза вместе с леводопой и далее с интервалом в 6 часов, а также может назначаться самостоятельно в максимальной суточной дозе 600 мг. Побочные эффекты препарата включают диарею, головную боль, повышенную потливость, сухость во рту, повышение трансаминаз, боли в животе и пожелтение мочи. Толкапон может вызвать повреждение печени, поэтому необходимо тщательно контролировать функцию печени, особенно в течение первых 3 месяцев после приема препарата. II. Лечение средней и поздней стадии болезни Паркинсона Клиническая картина болезни Паркинсона средней и поздней стадии, особенно поздней стадии болезни Паркинсона, чрезвычайно сложна, с такими факторами, как прогрессирование самого заболевания, но также и участие побочных эффектов лекарств или двигательных осложнений. Лечение пациентов со средней и поздней стадией болезни Паркинсона должно, с одной стороны, продолжать стремиться к улучшению двигательных симптомов пациента; с другой стороны, необходимо правильно управлять некоторыми двигательными осложнениями и немоторными симптомами. (i) Лечение двигательных осложнений Двигательные осложнения (колебания симптомов и дискинезия) часто встречаются на средней и поздней стадиях болезни Паркинсона. Корректировка типа, дозировки и частоты приема лекарств может улучшить симптомы, также эффективно хирургическое лечение, например, глубокая электростимуляция мозга (DBS). 1. Лечение колебаний симптомов: Колебания симптомов в основном включают ухудшение в конце приема дозы и феномен включения/выключения. Лечение ухудшения состояния в конце дозы следующее (1) Не увеличивать общую суточную дозу комбинированной леводопы, но увеличить количество доз в день и уменьшить дозу на прием (при условии, что она все еще эффективна в улучшении двигательных симптомов), или увеличить общую суточную дозу (если первоначальная доза незначительна), увеличив при этом количество доз на прием; (ii) Переход с обычного выпуска на контролируемый выпуск для увеличения продолжительности действия леводопы предпочтителен при раннем начале ухудшения состояния в конце приема дозы, особенно ночью, и требует увеличения дозы на 20%-30% (американские рекомендации не считают, что это сокращает фазу "выключения", уровень доказательности С, в то время как британские рекомендации NICE рекомендуют использовать это средство у пациентов с прогрессирующим заболеванием, но не в качестве первого выбора, уровень доказательности B); (iii) Добавить агонист ДР с длительным периодом полувыведения, при этом прамипексол и ропинирол считаются доказательствами уровня В, картеголид и апоморфин - уровня С, а бромокриптин - уровня С, так как он не сокращает период "выключения", и попробовать перейти на другой агонист ДР, если эффективность агониста ДР снизилась; ④ Добавить ингибитор КОМТ, который вызывает устойчивую ДАЭРгическую стимуляцию стриатума, при этом энтокапон является доказательством класса А, а толкапон - класса В; ⑤ Добавьте ингибитор МАО-В, в отношении которого ресагилин имеет уровень доказательности А, а селегилин - уровень доказательности С; (vi) Избегать влияния диеты (содержащей белок) на всасывание леводопы и прохождение через гематоэнцефалический барьер; рекомендуется принимать препарат за 1 ч до или через 1,5 ч после еды; может быть эффективна модифицированная белковая диета; (vii) Хирургическое лечение в основном касается ядра таламуса (STN), где DBS может принести пользу и имеет уровень доказательности С. Лечение феномена включения/выключения является более сложным и может включать пероральные агонисты DR, или может включать непрерывную инфузию метилового или этилового эфира леводопы или агонистов DR (например, эргокальциферола и т.д.) с помощью микронасоса. 2. Лечение изокинетических расстройств (рис. 3): Изокинетические расстройства (ИР), также известные как двигательные расстройства, включают изокинетическое расстройство пика дозы, двухфазное изокинетическое расстройство и дистонию. Лечение изокинетического расстройства, вызванного пиком агента, следующее. (i) Снизить дозу комбинированной леводопы для каждой дозы; ②Если пациент принимает только леводопу, уменьшите дозу соответствующим образом и добавьте агонист ДР или ингибитор КОМТ; (iii) Добавить амантадин (уровень доказательности С); ④ Добавьте атипичные антипсихотики, такие как клозапин; ⑤ Если используется комбинированный препарат леводопы с контролируемым высвобождением, его следует заменить препаратом с обычным высвобождением, чтобы избежать кумулятивного эффекта препарата с контролируемым высвобождением. Лечение двухфазной дисфории (как ранней, так и поздней дозовой дисфории) осуществляется следующим образом. (i) Если используется комбинированный препарат леводопы с контролируемым высвобождением, его следует заменить на препарат немедленного высвобождения, предпочтительно с растворителем на водной основе, который может эффективно облегчить охроноз начальной дозы; (ii) Добавление агониста DR с длительным периодом полувыведения или ингибитора COMT с увеличенным периодом полувыведения леводопы из плазмы может облегчить анизотропию в конечной дозе и также может помочь улучшить анизотропию в первой дозе. Непрерывная инфузия агониста ДР или метилового или этилового эфира леводопы с помощью микронасоса может улучшить как охроноз, так и колебания симптомов, а пероральные препараты в настоящее время проходят испытания, чтобы выяснить, можно ли достичь такого же эффекта. В настоящее время проводятся клинические испытания, связанные с терапевтическим эффектом других препаратов для лечения атетоидной дискинезии, таких как антагонисты рецепторов аденозина A2A, действующих на недэргические аспекты базальных ганглиев. Лечение утренней дистонии заключается либо в комбинации таблеток леводопы с контролируемым высвобождением или агониста ДР длительного действия перед сном, либо в комбинации леводопы с обычным высвобождением или водного раствора перед пробуждением; лечение "открытой" дистонии такое же, как и лечение атопической дистонии. Хирургическое лечение, в основном DBS, может быть полезным. (ii) лечение нарушений постурального равновесия Нарушения постурального баланса являются наиболее распространенной причиной падений при болезни Паркинсона и легко возникают при смене положения, например, при поворотах, вставании и наклонах. Может быть полезно активное регулирование веса тела, шагание, шагание, слушание команд, ходьба под музыку, хлопанье или перешагивание через предметы (реальные или воображаемые). Используйте ходунки или даже инвалидное кресло, если это необходимо, и будьте хорошо защищены. Резюме] Не существует абсолютно определенной схемы лечения болезни Паркинсона, поскольку симптомы могут отличаться у разных пациентов, а чувствительность к лечению несколько варьируется. Потребность в лечении варьируется от пациента к пациенту, и у одного и того же пациента потребность в лечении варьируется на разных стадиях заболевания. Поэтому, хотя данное руководство может применяться в общих чертах, в клинической практике необходимо тщательно разобраться в состоянии пациента (тяжесть заболевания, тип симптомов и т.д.), ответе на лечение (эффективно ли оно, продолжительность начала действия, продолжительность поддержания действия, продление периодов "включения" и "выключения"). При применении лечения важно понимать состояние пациента (тяжесть заболевания, тип симптомов и т.д.), ответ на лечение (эффективность, длительность начала действия, длительность сохранения действия, продление периодов "включения" и "выключения", наличие побочных эффектов или осложнений), а также сочетать собственный опыт лечения с рекомендациями и индивидуальными принципами для достижения наилучших результатов.