n Часто используемые антикоагулянты n Антикоагуляция после операций на клапанах n Антикоагуляция после коронарной хирургии n Антикоагуляция при фибрилляции предсердий после кардиохирургии n Резюме Артериальные и венозные тромбозы и тромбоэмболии нередки после кардиохирургических операций, и соответствующая антикоагуляция имеет большое значение. Этот вопрос рассматривается в послеоперационном периоде коронарного шунтирования, в периоперационном периоде трансплантации коронарных артерий, а также при лечении фибрилляции предсердий и лечении тромбоза глубоких вен. Обычно используемые антикоагулянты] Процесс тромбоза включает три стадии: адгезию, агрегацию и высвобождение тромбоцитов, активацию системы коагуляции и образование фибрина. По этим трем стадиям антитромботические препараты делятся на антитромбоцитарные, антикоагулянтные и тромболитические. Первые два используются в основном для предотвращения образования артериальных и венозных тромбов, а последние — для лизиса тромбов. Антикоагулянты делятся на три категории: 1) непрямые ингибиторы тромбина, включая обычный гепарин (UFH) и низкомолекулярный гепарин (LMWH); 2) прямые ингибиторы тромбина, гирудин; 3) антагонисты витамина К, например, антикоагулянты на основе кумарина. Антитромбоцитарные средства делятся на четыре категории: 1) препараты, подавляющие метаболизм арахидоновой кислоты в тромбоцитах, такие как ингибиторы циклооксигеназы аспирин и фенилсульфоназон; 2) препараты, увеличивающие внутритромбоцитарный цАМФ, такие как пансентин, простациклин и простагландин Е1; 3) препараты, специфически подавляющие активацию тромбоцитов АДФ, такие как тиклопидин и клопидогрель; и 4) антагонисты рецепторов фибриногена мембраны тромбоцитов. Здесь мы в основном представим несколько препаратов, широко используемых после кардиохирургических операций. Гепарин — это сульфатированный гликозаминогликан с молекулярной массой 3000-30 000 D, в среднем 15 000 D. Антикоагулянтный эффект гепарина в основном опосредован антитромбином III. Антитромбин III является ингибитором гидролазы серина и связывается с серином как активным центром факторов свертывания (тромбин, Xa, Ⅺa, Ⅻa, Ⅸa), образуя комплекс, тем самым делая эти факторы свертывания неактивными. Антикоагулянтный механизм действия гепарина заключается в ускорении образования комплекса антитромбин III-тромбин, который может увеличить скорость образования комплекса антитромбин III-тромбин в 1000 раз, а также увеличить скорость реакции между антитромбином III и тромбином в 4-15 раз. Гепарин представляет собой смесь компонентов с разной молекулярной массой и разным сродством к антитромбину III. Центр антикоагулянтной активности находится в основном в низкомолекулярном (3000-5000D) фрагменте, который имеет высокое сродство к антитромбину III, остальная часть фрагмента оказывает слабое антикоагулянтное действие в терапевтических концентрациях. Гепарин не выделяется в грудное молоко и не проходит через плаценту, поэтому он не влияет на свертываемость крови плода и может применяться у беременных женщин. Он также не проходит через плазматические мембраны (плевру, брюшину и менинги), поэтому местное применение в жидкости для перитонеального диализа вызывает мало системных эффектов. Гепарин в основном метаболизируется в печени под действием гепариназы до менее активного урогепарина. Чувствительность к гепарину повышается у пациентов с тяжелыми поражениями печени и почек. Тромбоцитопения является распространенной побочной реакцией, обычно возникающей на 10-15 день после приема гепарина, и может возникнуть через несколько часов после введения гепарина у пациентов, ранее принимавших гепарин. Тромбоцитопения является обратимой и восстанавливается примерно через 4 дня после прекращения приема препарата, а ее механизмом является иммунный ответ. Передозировка гепарина может вызвать кровотечение, а физетин нейтрализует гепарин и связывается с ним, образуя неактивный нерастворимый комплекс. Поэтому кровотечения, вызванные первичным повышением гепарина или передозировкой гепарина медицинского происхождения, можно лечить этим препаратом. Низкомолекулярный гепарин Низкомолекулярный гепарин (НМВГ) может быть получен из нормального гепарина путем химического расщепления на короткие полисахаридные цепи или может быть приготовлен одновременно в процессе производства гепарина. Как и обычный гепарин, эти молекулы по-прежнему представляют собой гетерогенную смесь сульфатных полисахаридов, но имеют меньшую среднюю молекулярную массу (в среднем 4000-5000D) и более узкий диапазон распределения. Механизм антикоагулянтного действия LMWH такой же, как и у гепарина, за счет связывания специфической пентозановой последовательности в молекуле с остатком лизина в антитромбине III, что ускоряет инактивацию факторов свертывания антитромбином III и вызывает антикоагуляцию. По сравнению с гепарином, LMWH имеет следующие характеристики: 1) сильный анти-Xa эффект и слабый анти-тромбин IIa эффект. 2) большая продолжительность действия, поскольку LMWH менее отрицательно заряжен, чем гепарин, имеет меньшее сродство к белкам плазмы, не связывается с эндотелием и не очищается ретикулоцитами. 3) меньшее влияние на функцию тромбоцитов и не вызывает снижения их количества. 4) более сильный про-фибринолитический эффект, но меньший риск кровотечения. (5) При подкожном введении более полно всасывается, с биодоступностью 90% и периодом полувыведения 2-6 часов, и выводится с мочой через почки. LMWH обладает антикоагулянтным действием обычного гепарина без некоторых побочных эффектов гепарина и может вводиться подкожно без необходимости проведения специальных гематологических тестов, поэтому он более удобен в применении и может использоваться для амбулаторных пациентов. Основной сублимированной структурой витамина K является менахинон, который в процессе биосинтеза витамин K-зависимых факторов свертывания крови участвует в карбоксилировании N-концевых глутаматных боковых цепей этих факторов, а N-концевые r-карбоксиглутаматные остатки факторов связываются с Ca2+, способствуя свертыванию крови. Фармакологическое действие антикоагулянтов на основе кумарина заключается в основном в ингибировании взаимопревращения циклического дитиотреитола с окисленным дитиотреитолом, что препятствует утилизации витамина К витамин К-зависимыми факторами свертывания и ингибирует биосинтез протромбиногена, фактора VII, фактора IX и фактора X, в результате чего протромбиновое время удлиняется. Антагонизм витамина К ждет, пока эти факторы не истощатся в организме до определенной степени, прежде чем он сможет оказать свое антикоагулянтное действие. После начала лечения пероральным антикоагулянтом необходимо подождать 12-24 часа, чтобы проявился эффект препарата, а для достижения пика антикоагулянтного действия обычно требуется 36-48 часов. (Таблица 1) Таблица 1 Начало действия пероральных антикоагулянтов и время до пика действия (ч) Пик действия После прекращения приема протромбин возвращается к норме Новая антикоагуляция Быстрее, чем дикумарин 24~48 48~72ч Варфарин 12~18 24~72 5~6 дней Дикумарин 12~24 24~72 4 дня или около того Новый дикумарин 12 24~48 48~72ч IV. Аспирин Аспирин может частично инактивировать циклическую оксидазу. активность оксидазы, частично инактивирует производство арахидоновой кислоты PGG2 и PGH2, что приводит к снижению синтеза TXA2. Высокие дозы аспирина ингибируют циклооксигеназу эндотелиальных клеток сосудов, что приводит к снижению синтеза эндопероксида простагландина и, следовательно, к снижению синтеза PGI2 эндотелиальными клетками сосудов. PGI2 обладает антитромботической функцией, подавляя адгезию и агрегацию тромбоцитов на поверхности стенки сосуда. Малые дозы аспирина подавляют только выработку тромбоцитами TXA2 и не влияют на синтез PGI2 в стенке сосуда. Аспирин быстро и полностью всасывается после перорального приема. Большая его часть всасывается в тонком кишечнике и небольшая часть — в желудке. Концентрация в плазме достигает максимума через 1-2 часа. После всасывания он быстро гидролизуется до салициловой кислоты. Период полураспада в плазме составляет 15-20 минут, а уровень связывания с белками плазмы — 41%. Салициловая кислота является основным метаболитом аспирина, она медленно метаболизируется в организме, имеет высокую концентрацию в плазме и может сохраняться в течение 2-3 часов. Подходящая доза аспирина составляет 100~500 мг/день. Аспирин оказывает необратимое ингибирующее действие на ТХА2-индуцированную агрегацию тромбоцитов, а антитромбоцитарный эффект однократного приема аспирина длится в течение 5~7 дней, что примерно сопоставимо с периодом выживания тромбоцитов. Поэтому перед шунтированием коронарных артерий необходимо прекратить прием препарата как минимум на 5 дней. Основным побочным эффектом аспирина является раздражение слизистой оболочки желудка, поэтому он противопоказан людям с пептическими язвами. Желудочно-кишечные симптомы могут быть уменьшены при приеме в виде энтерального растворителя, пролонгированного высвобождения, водного растворителя или во время еды. Иногда он вызывает аллергические реакции, такие как спазм гладкой мускулатуры и сыпь. Аспирин в настоящее время является наиболее часто используемым антитромбоцитарным препаратом и достиг определенной эффективности при острых коронарных синдромах, вторичной профилактике инфаркта миокарда, PCI и периоперационном шунтировании коронарных артерий. V. Тиклопидин Тиклопидин, тиенопиридиновое соединение, относится к классу антагонистов рецепторов АДФ, который оказывает специфическое и мощное ингибирующее действие на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов в фазе I и фазе II и является необратимым. Он быстро всасывается примерно на 80% после перорального приема, а после еды скорость всасывания может увеличиться на 20%. Степень связывания с белками составляет 98%. Он подвергается биотрансформации в печени и имеет не менее 20 метаболитов, ни один из которых не обладает антитромбоцитарной активностью in vitro. После однократного приема тиклопидина в дозе 250 мг пик концентрации в крови наступает через 2 часа, а период полувыведения составляет 8-12 часов. Антитромбоцитарный эффект проявляется через 2-4 дня непрерывного приема (250 мг дважды в день), причем наиболее сильный эффект наблюдается через 8-11 дней, а стабильный уровень в крови — через 14-21 день. 60% выводится почками, 23% — с желчью и фекалиями. Эффект сохраняется в течение нескольких дней после прекращения приема препарата (эквивалентно периоду выживания тромбоцитов). Серьезными побочными эффектами являются нейтропения (2,4-4%) и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (редко). Несколько исследований показали, что тиклопидин по крайней мере так же эффективен, как аспирин, в лечении острых коронарных синдромов и во вторичной профилактике инфаркта миокарда, и тиклопидин успешно применяется после шунтирования коронарных артерий для снижения частоты обструкции сосудов венозного моста. Однако из-за серьезных побочных эффектов он был заменен более быстродействующим, мощным и безопасным клопидогрелем. Клопидогрел относится к новому поколению антагонистов рецепторов АДФ, по химической структуре схож с тиклопидином. Клопидогрел был впервые представлен на рынке США в 1998 году под торговым названием Плавикс, а в августе 2001 года был запущен в Китае. В настоящее время он заменил тиклопидин. Клопидогрел предотвращает АДФ-опосредованную агрегацию тромбоцитов и высвобождение твердых частиц путем избирательного и необратимого связывания с аденилатциклазными рецепторами АДФ на поверхности тромбоцитов через свой активный метаболит (SR26334), а также ингибирует АДФ-индуцированное связывание фибриногена с активированным мембранным гликопротеином IIb/IIIa тромбоцитов. Антитромбоцитарный эффект клопидогреля зависит от дозы. Пероральный клопидогрел быстро всасывается и не подвержен влиянию пищи или кислотоподавляющих препаратов. После всасывания он быстро метаболизируется в основном в печени до активного продукта SR26334. Время достижения пика SR26334 составляет 1 час. >Концентрация препарата и эффективная концентрация SR26334 увеличивается пропорционально дозе клопидогреля от 50-150 мг. Ингибирующий тромбоциты эффект клопидогреля 75 мг перорально ежедневно достигает устойчивого состояния через 3-7 дней, а средний уровень ингибирования поддерживается на уровне 40-60%. Период полувыведения основных метаболитов в плазме составляет 8 часов, а функция тромбоцитов и показатели кровоточивости обычно постепенно возвращаются к исходному уровню в течение 5 дней после прекращения приема препарата. Клопидогрел и его метаболиты выводятся с мочой и калом, каждый из которых составляет 50% от общего количества. Клопидогрел обладает значительно меньшими желудочно-кишечными побочными эффектами, чем аспирин, и сходными с аспирином гематологическими побочными эффектами. Антикоагуляция после операции на клапане] Контакт крови с поверхностным материалом протезного клапана и нефизиологические гемодинамические свойства участка клапана инициируют коагуляционную реакцию организма, что приводит к образованию фибриновой сетки и тромбоцитарных сгустков и формированию тромбоза протезного клапана. Тромбоз протезного клапана может вызвать как дисфункцию клапана, так и серьезные осложнения из-за эмболии смещенными тромбами, поэтому после механических и биопротезных клапанов требуется антикоагуляция. Механические клапаны требуют пожизненной антикоагуляции, в то время как биологические клапаны обычно требуют антикоагуляции в течение короткого периода времени. Антикоагуляция является наиболее распространенным методом, используемым в стране и за рубежом, и наиболее часто применяется в Китае. (2) Гепарин и кумарины в перекрестной комбинации, то есть через 3-5 дней после операции сначала внутривенно вводится гепарин, чтобы APTT достиг 55-70 секунд, одновременно начинается прием варфарина, когда эффект от варфарина достигает требований антикоагуляции, прекращается прием гепарина, продолжается прием варфарина. 3) Схема приема антитромбоцитарных средств в комбинации с кумаринами рекомендована в рекомендациях ACC/AHA 2006 по лечению заболеваний клапанов сердца: аспирин (75-100 мг/день) + антикоагуляция варфарином для пациентов с механической заменой клапана и/или факторами высокого риска, аспирин + антикоагуляция варфарином в течение трех месяцев для пациентов с биологическими клапанами и без факторов высокого риска, затем только аспирин в течение более одного года. По поводу двух последних схем существуют разногласия. Большинство ученых в Китае не поддерживают комбинацию варфарин + аспирин или варфарин + гепарин, считая, что эта комбинация не снижает частоту эмболии, но повышает риск кровотечения. Однако автор считает, что две последние схемы антикоагуляции все еще имеют высокую клиническую ценность у пациентов с высоким риском тромбоэмболии в сочетании с операцией на клапане (фибрилляция предсердий, большое левое предсердие, тромбоэмболия в анамнезе, левожелудочковая недостаточность и гиперкоагуляционное состояние). Следующий раздел посвящен применению перорального антикоагулянта варфарина. Варфарин может назначаться в поддерживающих дозах или в насыщающих дозах. Метод поддерживающей дозы подразумевает использование небольшой дозы 2,5 мг варфарина в день, начиная с 1-2 дня после операции, и корректировку дозы через 2-3 дня в соответствии с результатами теста; метод насыщающей дозы подразумевает первый прием 5-7,5 мг в день, начиная с 1-2 дня после операции в течение 2-3 дней, а затем начало поддерживающей дозы и корректировку дозы в соответствии с результатами теста. Оба метода позволяют достичь терапевтического диапазона примерно за 5 дней, но метод насыщающей дозы склонен к избыточной антикоагуляции, в то время как метод поддерживающей дозы более безопасен. Терапевтическая доза варфарина очень близка к токсической дозе, поэтому необходимо контролировать антикоагулянтную силу и корректировать дозу в соответствии с результатами теста. В прошлом показателем мониторинга антикоагулянтной силы было протромбиновое время (ПТ), которое должно было достигать 1,5-2,0 раза от нормального контрольного значения. Однако из-за различных источников протромбина в реактивах, используемых для тестирования в разных странах или регионах, и различной чувствительности к активности витамин k-зависимых факторов свертывания, использование ПТ в качестве стандарта для мониторинга антикоагулянтной силы было ненадежным. В 1982 году ВОЗ предложила заменить протромбиновое время (ПВ) на международное нормализованное отношение (МНО), которое представляет собой калибровку активности различных протромбиновых реагентов с использованием Международного индекса чувствительности (МИЧ). Результатом является стандартизированное протромбиновое время, которое представляет собой результат индексации соотношения протромбинового времени (ПВ) со значением ISI. Интенсивность антикоагуляции в США составляла INR 3,0 — 4,5 до 1992 года, когда она была изменена на INR 2,5 — 3,5 из-за массивных кровотечений, а руководство ACC/AHA 2006 года рекомендует интенсивность антикоагуляции INR 2,0 — 3,0 после механической АВР и операции на биопротезе и INR 2,5 — 3,5 после механической МВР, в дополнение к наличию факторов высокого риска (фибрилляция предсердий). В целом, в зарубежных странах наблюдается тенденция к снижению стандартной интенсивности антикоагуляции. Наиболее часто используемая интенсивность антикоагуляции в Китае — INR 2,0 — 3,0, что основано на особенностях восточной популяции и базируется на зарубежных стандартах. Поскольку не было сообщений об исследованиях по массовой антикоагуляции на основе INR, не удалось предложить действительно подходящий стандарт интенсивности антикоагуляции для INR, который соответствовал бы характеристикам наших пациентов. В последние годы в большинстве отчетов в Китае отмечается, что частота кровотечений, связанных с антикоагуляцией, после механической хирургии лоскута значительно выше, чем частота тромбоэмболии, поэтому предлагается более низкий стандарт интенсивности антикоагуляции. Автор рекомендует более низкий диапазон интенсивности антикоагуляции (AVR INR 1,8-2,3, MVR, DVR INR 2,0-2,5) после механической замены лоскута в Китае, который может удовлетворительно предотвратить тромбоэмболию и одновременно уменьшить кровотечения, связанные с антикоагуляцией. Мониторинг интенсивности антикоагуляции следует начинать на второй день приема препарата, период корректировки обычно занимает 1-2 недели, измеряется раз в 1-2 дня, после периода корректировки можно измерять раз в неделю, раз в месяц после выписки или раз в 3 месяца, если измеренные значения стабильны 2-3 раза подряд. 4. корректировка дозы антикоагулянта Корректировка дозы перорального антикоагулянта проводится в основном в первые послеоперационные недели. некоторым пациентам, принимающим пероральный варфарин в течение длительного времени, требуется корректировка дозы, так как результаты измерения INR несколько раз выходят за пределы целевого диапазона. Корректировка дозы варфарина должна основываться на степени отклонения INR и предыдущей реакции пациента на корректировку дозы; целесообразно увеличение или уменьшение дозы на 5-20%; слишком большое изменение может быть чрезмерным. Корректировка дозы не должна проводиться слишком часто, поскольку INR не изменяется до истечения полного количества дней после полоски. 1) Неадекватная антикоагуляция: Если INR ниже целевого значения, добавьте 1/4 или 1/8 поддерживающей дозы в зависимости от ситуации. Если значительная неадекватная антикоагуляция продолжается, следует проверить лекарственные факторы, не испортился ли препарат, нет ли во время приема таких мешающих факторов, как рвота или диарея, и при необходимости перейти на таблетки другого номера партии или на другие антикоагулянты. (2) Чрезмерная антикоагуляция: если INR превышает 3,0, уменьшите поддерживающую дозу на 1/4 или 1/8 и перепроверьте INR через 24 часа; если INR превышает 5,0, прекратите прием варфарина и дождитесь снижения INR до целевого диапазона, прежде чем начинать прием с меньшей дозы. Тем, у кого наблюдаются признаки кровотечения, можно назначить пероральный витамин К3, внутривенный витамин К1, свежезамороженную плазму или протромбиновый комплекс. 4. Антикоагуляция после замены биопротезного клапана и митральной вальвулопластики Частота тромбоэмболии после замены биопротезного клапана низкая, но она все же возникает, в основном в начале периода имплантации, когда возможно образование тромбов вокруг сшитой кольцевой ткани; через три месяца после операции, когда кольцевая ткань полностью эндотелизируется, частота тромбоэмболии значительно снижается. Поэтому протокол антикоагуляции после замены биопротеза клапана заключается в том, чтобы начать антикоагуляцию варфарином в марте. У пожилых пациентов, склонных к кровотечениям, для антикоагуляции можно использовать только аспирин. Режим антикоагуляции после митральной вальвулопластики с имплантированным протезным кольцом составлен по образцу режима после замены биопротеза клапана. Автор рекомендует, чтобы сила антикоагуляции после митральной вальвулопластики с заменой биологического клапана и имплантацией искусственного кольца в Китае находилась в антикоагуляционном диапазоне INR 1,8 — 2,3. IV. Вмешательство в антикоагуляцию 1. Вмешательство лекарств в действие кумаринов Несколько распространенных лекарств, которые усиливают или ослабляют антикоагулянтный эффект кумаринов, показаны в таблице 2 Таблица 2 Лекарства, которые мешают антикоагулянтному эффекту кумаринов Усиление эффекта Уменьшение эффекта Алкоголь Витамин К Аллопуринол Снотворные средства Циметидин Эстрогены Стероиды (стероидные препараты) Оральные контрацептивы Противовоспалительные боли Рифампицин Хинидин Салицилаты Метотрексат Сульфаниламиды Препараты со значительным мешающим действием, такие как витамин К, следует избегать и в некоторых случаях заменять другими препаратами. При необходимости длительного применения, например, оральных контрацептивов, дозировки препаратов на основе кумарина могут быть скорректированы путем лабораторного исследования INR несколько раз в начале приема и после прекращения приема. Кратковременное увеличение дозы определенного препарата, например, лекарства от простуды или антибиотиков широкого спектра действия, вмешательство не является значительным, как правило, нет необходимости корректировать дозу кумаринов. 2, влияние диеты на роль кумаринов при нормальном питании и образе жизни антикоагулянтных препаратов минимально. Только нужно обратить внимание на этап корректировки дозы антикоагулянтов, потому что шпинат, капуста, цветная капуста, свежий горох и другие овощи и свиная печень и другое мясо, богатое витамином К, могут сделать протромбиновое время короче, должно быть целесообразно увеличить количество препаратов. 3. другие факторы Пациенты, которые старше и находятся в плохом общем состоянии, более чувствительны к пероральным антикоагулянтам, а доза меньше. Кроме того, некоторые заболевания могут снизить всасывание витамина К и тем самым усилить антикоагулянтный эффект кумаринов, например, дизентерия, обструкция желчевыводящих путей, острый гепатит, гипертиреоз, хирургические операции и тяжелые инфекции. При застойной сердечной недостаточности в печени нарушается синтез факторов свертывания крови и повышается чувствительность к пероральным антикоагулянтам, что часто требует снижения дозы или даже отсрочки антикоагуляции. V. Осложнения антикоагуляции 1. Кровотечение Кровотечение является наиболее распространенным и важным осложнением антикоагуляции у жителей Китая, частота которого составляет 0,7-10,4% пациенто-лет, что значительно выше, чем в Европе и США (1,4-2,4% пациенто-лет). Не существует отрицательной корреляции между частотой кровотечений и частотой эмболии. Кровотечения можно разделить на общие (подкожные кровоизлияния, гематурия, обильные менструальные выделения, эпистаксис, субконъюнктивальные кровоизлияния и т.д.) и тяжелые (приводящие к госпитализации, переливанию крови или смерти пациента). Внутричерепное кровоизлияние — самое опасное осложнение антикоагуляции, его частота составляет 0,3-1% пациенто-лет, а смертность — 60%. Факторы, связанные с кровотечением при антикоагуляции варфарином, следующие: 1) Интенсивность антикоагуляции: интенсивность антикоагуляции после замены сердечного клапана тесно связана с частотой кровотечений. В последние годы было признано, что чрезмерная антикоагуляция является важной причиной послеоперационных кровотечений, и интенсивность антикоагуляции была в той или иной степени снижена; 2) факторы пациента: люди с предшествующей историей желудочно-кишечных кровотечений, нарушениями кровообращения, печеночной и почечной недостаточностью, гипертонией и другими сосудистыми заболеваниями склонны к кровотечениям, а частота кровотечений значительно выше у людей в возрасте ≥70 лет; 3) продолжительность антикоагуляции: кровотечения наиболее вероятны в первые три месяца антикоагуляции; 4) продолжительность антикоагуляции 4) комбинация антитромбоцитарных средств, таких как аспирин; 5) раса: у некавказцев риск кровотечений значительно выше, чем у кавказцев, и антикоагуляция должна быть направлена на профилактику кровотечений. 2. Тромбоз протезного клапана и тромбоэмболия Частота эмболии после операций на механических клапанах, по данным европейской и американской литературы, составляет примерно 2,0-3,8% пациенто-лет, в то время как в Китае она ниже — 0,3-1,48% пациенто-лет. Факторы, связанные с возникновением эмболии: 1) тип клапана: биологические клапаны имеют самую низкую частоту тромбоэмболии, а билифлетные клапаны с центральным потоком имеют меньше шансов на образование тромбов, чем клапаны с периферическим потоком. 2) место замены клапана сердца: АВР имеет самую низкую частоту эмболии (0,17-2,3% пациенто-лет), МВР встречается примерно в два раза чаще (1,3-4,0% пациенто-лет), а замена двух клапанов (DVR) имеет самую низкую частоту эмболии. (3) Интенсивность антикоагуляции: недостаточная интенсивность антикоагуляции предрасполагает к эмболии. 4) Другие факторы: фибрилляция предсердий, гигантское левое предсердие и левосторонняя сердечная недостаточность — все это факторы риска эмболии. Если после замены клапана требуется операция по другим причинам, антикоагуляция и операция могут быть проведены следующими четырьмя способами. (1) Безостановочная антикоагуляция: небольшие операции на поверхности тела, при которых можно оказывать давление на место операции для остановки кровотечения, например, снятие прозрачных швов и пункция грудной клетки, можно проводить без безостановочной антикоагуляции. Однако процедуры, которые являются более глубокими или не могут быть остановлены местной компрессией, не должны выполняться под антикоагуляцией. (2) Отсрочка антикоагуляции: Если после замены клапана антикоагуляция еще не начата, а по каким-то причинам требуется срочная операция, начало антикоагуляции следует отложить. Можно отложить начало антикоагуляции для экстренной операции в раннем послеоперационном периоде, потому что тромбоциты часто значительно снижены после операции экстракорпорального кровообращения; диета пациента не вернулась к норме, потребление витамина К ограничено, функция печени плохая, а лекарственные препараты могут удлинить протромбиновое время. Например, трахеотомия, острая почечная недостаточность, перитонеальный диализ, частичный некроз икры и т.д. 3) Отмена антикоагуляции: когда антикоагуляция была начата после замены клапана и требуется срочная операция, антикоагуляция может быть прекращена и внутривенно должен быть введен витамин К 120 мг, а протромбиновое время должно быть повторно проверено около 4~5 часов, если оно нормальное или близко к нормальному, операция может быть проведена; для пациентов, которые не могут ждать, витамин К1 должен быть введен сразу после операции, чтобы снять экстренную проблему. Операция должна быть осторожно остановлена, протромбиновое время должно быть повторно проверено через 4 часа после инъекции и разрез должен быть зашит для завершения операции после ожидания отсутствия кровотечения. Возобновите пероральную антикоагуляцию через 48 часов после операции. В случаях, когда антикоагуляция на основе кумарина была прекращена, витамин К1 может быть неэффективен против антикоагуляции на основе кумарина в течение 1 недели или более, и антикоагуляция может быть возобновлена с использованием перекрестной комбинации гепарина и кумаринов. (4) Приостановка антикоагуляции: Если после замены лоскута требуется плановая операция, прием антикоагулянтов может быть прекращен на 2-3 дня до операции, и операция может быть возобновлена через 48 часов после операции, когда протромбиновое время будет близким к норме. Антикоагуляция должна быть возобновлена через 6 недель после операции на черепе. 2. Антикоагуляция у женщин детородного возраста Антикоагуляция у женщин детородного возраста после замены лоскута существенно не отличается от таковой у пациентов мужского пола в целом, но отличается в особых случаях, таких как менструация, прием оральных контрацептивов, беременность и роды. 1) Менструация У женщин с нормальной предоперационной менструацией у большинства пациенток, принимающих антикоагулянты после замены лоскута, менструации будут более обильными по сравнению с предоперационным периодом, и они могут прекратить прием варфарина или уменьшить его дозу вдвое со дня до начала менструации до дня, когда менструация почти закончится. У пациенток с регулярными функциональными маточными кровотечениями до операции, послеоперационная антикоагуляция может продлить менструальный период и увеличить менструальный поток. Если кровотечение сильное, для остановки кровотечения можно ввести витамин К1, а если при повторном сильном кровотечении каждый раз приходится останавливать кровотечение с помощью лекарств, можно применить микроволновое лечение или гистерэктомию. 2) Оральные контрацептивы Большинство используемых в настоящее время контрацептивов состоят из эстрогена в сочетании с прогестином. Эстроген может снижать действие оральных антикоагулянтов и повышать риск тромбоэмболии. Поэтому важно проверять протромбиновое время и своевременно корректировать дозу препарата. После того как применение обоих видов препаратов станет регулярным, нет необходимости увеличивать количество дополнительных лабораторных исследований. 3) Беременность и роды Беременность может представлять два риска для матери: во-первых, чрезмерная сердечная нагрузка; во-вторых, гиперкоагуляционное состояние материнской крови во время беременности. Беременность разрешается через 2-3 года после замены клапана в связи с заметным улучшением гемодинамики и сердечной функции после замены клапана. Схемы антикоагуляции во время беременности вызывают много споров. Кумарины являются эффективными антикоагулянтами и просты в применении, но могут проникать через плацентарный барьер к плоду и имеют высокий тератогенный риск. Гепарин имеет высокую молекулярную массу и не пересекает плаценту, но менее эффективен в антикоагуляции и менее удобен в применении. Предыдущий режим антикоагуляции при беременности заключался в использовании гепарина в течение первого триместра и за 2 недели до родов и перорального варфарина в течение остальной части беременности. Однако в клинической практике такой режим трудновыполним, и нет существенной разницы в частоте выкидышей и тератогенности при использовании только антикоагуляции варфарином. В последние годы частота тератогенности плода при использовании антикоагуляции варфарином значительно снизилась за рубежом, а в Китае о тератогенности плода не сообщалось, предположительно из-за снижения количества используемого варфарина. Таким образом, использование одного режима низкодозовой антикоагуляции (<5 мг/день) во время беременности является безопасным и надежным. Во время беременности пациентки могут прервать беременность из-за гиперкоагуляционного состояния или перегрузки кровообращения, обычно до третьего месяца беременности. Антикоагуляция при прерывании беременности регулируется путем прекращения приема антикоагулянтов на 2-3 дня до операции, проведения операции после проверки нормального протромбинового времени и возобновления приема антикоагулянтов через 48 часов после операции. Пациентки должны быть госпитализированы для наблюдения за 1-3 недели до предполагаемой даты родов. Если прием оральных антикоагулянтов не прекращен, рекомендуется кесарево сечение. Сначала следует проверить протромбиновое время. После начала сокращений матки пациентке следует ввести витамин К 120 мг внутримышечно и повторно проверить через 3-5 часов. Если протромбиновое время близко к норме, можно сделать кесарево сечение для извлечения плода. Новорожденному следует давать витамин К 15 мг через пупочную вену. От грудного вскармливания следует отказаться, так как грудное молоко содержит антикоагулянты. Возобновите антикоагуляционную терапию через 48-72 часа после операции. [Антикоагуляция после коронарной операции] Основной целью антитромботической терапии после шунтирования коронарных артерий является предотвращение закупорки сосуда шунтирующего трансплантата. Частота закупорки трансплантата подкожной вены составляет 10-15% в первый месяц после операции, 25% в первый год после операции, 2-4% новых закупорок в год в течение 2-5 лет и до 50% закупорки в течение десяти лет после операции. В отличие от этого, 10-летняя частота закупорки левой внутренней грудной артерии составляет около 10%. Патологические изменения в сосудах трансплантата подкожной вены делятся на несколько стадий: 1) ранняя стадия (первый месяц после операции), в которой преобладает технически индуцированная агрегация тромбоцитов и тромбоз; 2) промежуточная стадия (от одного месяца до одного года после операции), которая характеризуется опосредованной тромбоцитами гиперплазией интимы и тромбозом, что соответствует ранней стадии формирования атеросклеротической бляшки; 3) поздняя стадия (более одного года после операции), которая характеризуется прогрессирующей усугублением атеросклеротических поражений. Согласно рекомендациям по лечению АСС/АНА 2004 года, режим антикоагуляции в периоперационном периоде коронарного шунтирования рекомендуется следующий: 1. Прекратить прием аспирина и клопидогреля за 5-7 дней до операции. Перейдите на низкомолекулярный гепарин подкожно и отмените низкомолекулярный гепарин за 12 часов до операции. 2. начать антитромбоцитарную терапию как можно раньше после операции (после экстубации) и заменить низкомолекулярным гепарином или гепарином, если экстубация невозможна, через 12 часов после операции. 3. Для антикоагуляции после традиционного шунтирования коронарных артерий в условиях экстракорпорального кровообращения можно использовать только аспирин. Для антикоагуляции после неэкстракорпорального шунтирования коронарных артерий рекомендуется использовать аспирин в сочетании с клопидогрелем. Доза антитромбоцитарных средств: аспирин 100 мг/сут, клопидогрель 300 мг в первый день и 75 мг/сут в последующем. пациентам рекомендуется принимать аспирин пожизненно, а клопидогрель - в течение шести месяцев. 4. добавить антикоагуляцию гепарином в раннем послеоперационном периоде при наличии следующих факторов высокого риска: 1) гиперкоагуляционное состояние крови; 2) пациенты, перенесшие коронарную эндартерэктомию; 3) обширные поражения коронарных артерий с дистальным анастомозом с собственным внутренним диаметром сосуда <1,0 мм и неполной реканализацией; 4) субоптимальный интраоперационный анастомоз сосуда. Антикоагуляция при послеоперационной фибрилляции предсердий после кардиохирургических операций】 Фибрилляция предсердий является наиболее распространенной аритмией после кардиохирургических операций, и частота ее возникновения зависит от типа операции. Частота фибрилляции предсердий после КАБГ составляет 20-30%, но частота фибрилляции предсердий при комбинированной замене клапанов гораздо выше - 57%, и большинство этих фибрилляций проходят самостоятельно в течение 24 часов, но механизм до сих пор неясен. Фибрилляция предсердий лишь изредка встречается у пациентов с прекордиальным заболеванием и связана с увеличенным правым предсердием. История предоперационной фибрилляции предсердий, увеличение левого предсердия, пожилой возраст, плохая функция левого сердца, гипомагниемия и гипокалиемия являются факторами риска развития послеоперационной фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий является независимым фактором риска развития инсульта, частота которого составляет 1,5% в возрасте до 60 лет, увеличиваясь до 23,5% в возрасте от 80 до 90 лет, поэтому основным принципом лечения фибрилляции предсердий является антикоагуляция, основанная на контроле частоты желудочковых сокращений и профилактике тромботических осложнений. В августе 2006 года ACC/AHA/ESC совместно опубликовали обновленные рекомендации по лечению фибрилляции предсердий. Новые рекомендации, основанные на издании 2001 года, объединяют результаты крупномасштабных клинических исследований, опубликованных в последние годы, обогащают тромбоэмболическую терапию как основное направление долгосрочного лечения фибрилляции предсердий и служат ориентиром для антитромботической терапии фибрилляции предсердий после кардиохирургических операций. 1. подчеркивается важность антитромботической терапии при фибрилляции предсердий, и антитромботические препараты рекомендуются для профилактики тромбоэмболии у всех пациентов с фибрилляцией предсердий, за исключением изолированной фибрилляции предсердий и при наличии противопоказаний. 2. особое внимание уделяется определению соответствующей стратегии антитромботической терапии на основе критериев стратификации факторов риска инсульта. Факторы риска разделены на три класса (табл. 3). Рекомендуется, чтобы пациенты с одним фактором высокого риска или двумя факторами промежуточного риска выбирали антикоагуляцию варфарином с эффективной интенсивностью антикоагуляции INR 2,0-3,0; пациенты только с одним фактором промежуточного риска могут выбрать аспирин или варфарин; а пациенты без факторов риска инсульта могут выбрать антикоагуляцию аспирином. (Таблица 4) Таблица 3 Анализ факторов риска в руководстве 2006 года Факторы риска Недоказанные или слабые факторы риска Умеренные факторы риска Высокие факторы риска Женщины Возраст >= 75 лет Предыдущий инсульт, ТИА или эмболия Возраст 65-74 года Гипертония Митральный стеноз Ишемическая болезнь сердца Сердечная недостаточность После замены клапана Тиреотоксикоз Фракция выброса левого желудочка <= 35% Диабет Таблица 4 Антикоагуляция при фибрилляции предсердий Категория риска Рекомендации по лечению Нет факторов риска Аспирин 81-325 мг/сут Один умеренный фактор риска Аспирин 81-325 мг/сут или варфарин (МНО 2,0-3,0, целевое значение 2,5) Любой один фактор высокого риска или более одного фактора умеренного риска Варфарин (МНО 2,0-3,0, целевое значение 2,5) 3. Нет клинической альтернативы варфарину при фибрилляции предсердий Новые препараты, которые могут заменить варфарин в антикоагуляции при фибрилляции предсердий. 4.Антитромботическая терапия для преобразования синусового ритма: 1) элективное преобразование: при фибрилляции предсердий в течение более 48 часов, будь то электрическая или фармакологическая реанимация, необходима пероральная антикоагуляционная терапия (INR 2,0-3,0) за 3 недели до и 4 недели после реанимации; 2) экстренное преобразование: пациентам с фибрилляцией предсердий в течение более 48 часов, которым требуется экстренная реанимация из-за гемодинамической нестабильности, сначала необходимо ввести внутривенный гепарин для достижения времени APTT 1,5-2,0 от нормы. В 1,5-2,0 раза больше нормального значения, затем следует дефибрилляция. После этого следует пероральная антикоагулянтная терапия в течение 4 недель. 5. при замене сердечного клапана в сочетании с фибрилляцией предсердий антикоагуляция должна проводиться в соответствии с протоколом антикоагуляции при замене клапана. 6. у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с фибрилляцией предсердий выбор антикоагулянтной терапии всегда был проблемой в клиническом ведении. Низкоинтенсивная антикоагуляция и антитромбоцитарная терапия не превосходят по эффективности только антитромбоцитарную терапию, а антикоагуляция умеренной интенсивности в сочетании с антитромбоцитарной неизбежно повышает риск кровотечений. В новых рекомендациях эксперты рекомендуют, что у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца в сочетании с фибрилляцией предсердий при высоком риске эмболии можно выбрать антикоагуляцию умеренной интенсивности без аспирина, и что антикоагуляция в модифицированных дозах эффективна для профилактики как ишемических, так и сердечно-сосудистых событий. Однако у пациентов с МА после PCI или шунтирования коронарных артерий важно применение антитромбоцитарных средств. Поскольку прямых доказательств пока нет, экспертная группа по разработке руководства дала консенсусную рекомендацию для этой ситуации, т.е. антикоагуляция варфарином с небольшими дозами аспирина (менее 100 мг в день) и/или клопидогреля (75 мг в день), но это приводит к повышенному риску кровотечений, и необходимо соблюдать осторожность для регулирования интенсивности дозы антикоагуляции. [Резюме] 1. Антикоагулянты, обычно используемые после кардиохирургических операций: 2. Антикоагуляция требуется после механических или биологических клапанов. Механические клапаны требуют пожизненной антикоагуляции, в то время как биологические клапаны и митральная вальвулопластика обычно требуют антикоагуляции в течение трех месяцев после операции. 3. один пероральный препарат на основе кумарина, варфарин, является наиболее часто используемой схемой антикоагуляции в стране и за рубежом после операций на клапанах. Существует два метода приема препарата: поддерживающая дозировка и дозировка насыщения. 4. Международное нормализованное отношение (МНО) используется вместо протромбинового времени (ПВ).