1. общая информация
Клозапин — первый антипсихотик второго поколения, разработанный для лечения шизофрении. Клозапин используется в Европе уже несколько десятилетий. В середине 1970-х годов сообщалось, что он вызывает дефицит гранулоцитов, после чего препарат был отозван с рынка. Только в конце 1980-х годов клозапин был одобрен для применения в США, но FDA ограничило его использование рефрактерной шизофренией, требуя тщательного контроля во время применения. В последние годы FDA одобрило клозапин для снижения риска самоубийства у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством, которые имеют рецидивирующее суицидальное поведение и были признаны подверженными хроническому риску самоубийства.
В клинической практике клозапин также применяется по показаниям при других психических расстройствах, таких как биполярное расстройство, шизоаффективное расстройство и психотическая депрессия, которые плохо поддаются другим методам лечения.
2. Как регулируется его использование в США?
Применение клозапина требует тщательного мониторинга лейкоцитарного профиля пациента для обеспечения быстрого прекращения лечения при первых признаках дефицита гранулоцитов. В США четыре производителя клозапина обязаны иметь действующий реестр, который должен отслеживать показатели крови пациентов во время приема клозапина; аптеки выступают в качестве связующего звена между пациентом, его лечащим врачом и компанией-производителем препарата и отвечают за еженедельное информирование о состоянии лейкоцитов пациента. Для пациентов, которые ранее прерывали лечение клозапином из-за снижения уровня лейкоцитов или дефицита гранулоцитов, ведется национальная база данных: эти пациенты не могут больше использовать клозапин в будущем, независимо от усилий компании или системы.
3. Какова рекомендуемая начальная доза и метод титрования?
Рекомендуемая начальная доза клозапина составляет 25 мг на ночь и медленно увеличивается в течение первых 2-3 недель на 25-50 мг каждые 4-5 дней до 200 мг/сут. При необходимости доза может быть титрована до 300-600 мг/сут. При более высоких дозах дробление дозы до двух раз в день может помочь уменьшить некоторые побочные эффекты. В США средняя доза клозапина составляет около 600 мг/сут, некоторым пациентам может потребоваться более высокая доза, но она не должна превышать 900 мг/сут.
Для пациентов с рецидивирующим суицидальным поведением доза клозапина аналогична той, которая используется при лечении шизофрении и шизоаффективного расстройства.
4. Важные побочные эффекты?
Наиболее распространенные и вызывающие беспокойство побочные эффекты клозапина включают седацию, желудочно-кишечный дискомфорт, такой как тошнота, колики, изжога и диарея, гриппоподобные симптомы и повышенное слюноотделение, особенно ночью. Препарат обладает сильным антихолинергическим действием, что в свою очередь может вызвать ряд сопутствующих побочных эффектов, включая затуманенное зрение, сухость во рту, запоры и затрудненное мочеиспускание. Пожилые люди особенно чувствительны к антихолинергическим побочным реакциям. Эти побочные эффекты обычно исчезают по мере того, как пациент приобретает толерантность к препарату.
Седация: Поскольку клозапин может вызывать сонливость и седацию, нарушая физическую координацию и умственную активность, пациентам следует избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как вождение автомобиля или работа с механизмами, пока они не убедятся, что побочные эффекты не помешают их способности выполнять эти виды деятельности.
Увеличение веса: это происходит у большинства пациентов, принимающих клозапин. Для некоторых пациентов этот побочный эффект является более значительным и представляет собой проблему. Стимулирование аппетита и переедание могут быть основной причиной увеличения веса. Во время лечения клозапином следует внимательно следить за весом; если происходит увеличение веса, следует начать программу диеты и физических упражнений.
Нарушения уровня глюкозы в крови: СГА часто ассоциируются с нарушениями регуляции уровня глюкозы в крови. Клозапин может повышать уровень глюкозы в крови и в некоторых случаях может привести к диабету. Хотя нарушение метаболизма глюкозы и сахарный диабет часто связаны с увеличением веса, у некоторых пациентов сахарный диабет может развиться без значительного увеличения веса. Пациенты, которые набирают больше веса, более восприимчивы к метаболическим побочным эффектам препарата. Пациенты, принимающие клозапин, особенно те, у кого в семейном анамнезе есть диабет, должны быть внимательны к этому побочному эффекту и регулярно контролировать уровень глюкозы в крови во время приема препарата.
Ортостатическая гипотензия: Клозапин блокирует компенсаторную реакцию (вазоконстрикцию), вызываемую изменениями положения тела, что приводит к преходящему снижению артериального давления и головокружению. Пациентов, особенно пожилых и принимающих сопутствующие антигипертензивные препараты, следует научить не вставать слишком энергично, чтобы дать организму возможность постепенно адаптироваться к постуральным изменениям.
Судороги: Клозапин может вызывать судороги; риск возникновения судорог повышается при более высоких дозах и при наличии в анамнезе пациента судорог или других факторов. Этот побочный эффект зависит от дозы, риск повышается при дозах >600 мг/сут. Пациенты с предыдущей историей эпилепсии не являются хорошими кандидатами для лечения клозапином, если только их симптомы хорошо контролируются после противосудорожной терапии.
Дефицит гранулоцитов: основная проблема при использовании клозапина. Частота возникновения этого побочного эффекта составляет около 1,2% в США. Сначала у пациентов снижается общее количество лейкоцитов, которое может упасть почти до необнаруживаемого уровня; количество гранулоцитов, одного из видов лейкоцитов, также снижается, что приводит к нарушению иммунной функции организма и большей восприимчивости пациентов к ряду опасных для жизни инфекций.
Не существует способа определить, кто из пациентов, принимающих клозапин, более подвержен дефициту гранулоцитов. Поэтому в США применение клозапина требует еженедельного мониторинга количества лейкоцитов и немедленного прекращения лечения при первых признаках агранулоцитопении. Система мониторинга требует еженедельного получения образца крови пациента, и аптека выписывает только недельную дозу; если пациент принимает препарат в течение шести месяцев без перерыва, частота мониторинга снижается до одного раза в две недели, и пациенту может быть выписана двухнедельная доза за один раз; если пациент принимает препарат в течение 12 месяцев без перерыва, частота мониторинга снижается до одного раза в четыре недели, и пациенту может быть выписана месячная доза.
Миокардит: Объединенные данные о пациентах, принимающих клозапин, свидетельствуют о том, что препарат может быть связан с повышенным риском развития миокардита. Этот побочный эффект, который может привести к летальному исходу и симптомы которого включают в основном боль в груди, одышку и сердцебиение, обычно возникает в течение месяца после начала лечения клозапином, хотя бывают и исключения. Производители обязаны разработать маркировку, предупреждающую врачей об этом побочном эффекте, напомнить пациентам, принимающим клозапин, о необходимости сообщать о признаках и симптомах миокардита и прекращать лечение при первых подозрениях.
Злокачественный синдром (NMS): довольно редкий, но достаточно серьезный и потенциально смертельный, если не начать своевременное лечение. Симптомы НМС, связанные с клозапином, относительно мягкие по сравнению с классическими антипсихотиками, но раннее распознавание и вмешательство все еще важны.
5. Преимущества безопасности?
Экстрапирамидные реакции (ЭПС): Преимущество клозапина перед классическими антипсихотиками заключается в том, что он редко вызывает ЭПС.
Дискинезия задержки (ДЗ): Клозапин практически никогда не вызывает ДЗ; более того, пациентам с ДЗ лечение клозапином может даже пойти на пользу: он может обратить вспять симптомы дискинезии, вызванные классическими антипсихотиками.
6. какова безопасность при беременности/лактации?
Клозапин — единственный широко используемый антипсихотик с рейтингом безопасности B при беременности. Исследования на животных не всегда предсказуемы для людей, а адекватных исследований на людях с хорошими условиями контроля не существует. Поэтому необходимо взвесить все «за» и «против» применения клозапина. Пациентки, которые беременны или собираются забеременеть, должны обсудить эту тему со своим врачом. У некоторых пациентов после прекращения приема препарата может возникнуть рецидив, и им может потребоваться повторный прием препарата или переход на другой препарат.
Матери, кормящие грудью, не должны принимать клозапин, так как небольшое количество препарата может попасть в организм плода через грудное молоко. Если прекращение приема препарата нецелесообразно, то пациентка не должна начинать грудное вскармливание, а любое уже начатое грудное вскармливание должно быть прервано.
7. Какие вещества следует с осторожностью использовать в комбинации?
Клозапин может взаимодействовать или действовать синергично с рядом препаратов, что, в свою очередь, может привести к изменению уровня препарата в крови с неблагоприятными последствиями.
Карбамазепин: Этот препарат, как и другие препараты, которые могут вызвать лейкопению, не следует использовать в сочетании с клозапином, так как это может увеличить риск дефицита гранулоцитов. Кроме того, карбамазепин может значительно снижать уровень клозапина в крови, влияя на его эффективность.
Антигипертензивные препараты: риск развития вертикальной гипотензии может повышаться при использовании клозапина в сочетании с антигипертензивными препаратами;
Антигистаминные, седативные, обезболивающие анальгетики: возможно наложение центральных депрессивных эффектов, с усилением симптомов седации и нарушением функций пациента;
SSRIs: флуоксетин, циталопрам, флувоксамин, сертралин, пароксетин могут повышать уровень клозапина в крови, что может иметь повышенную эффективность и побочные эффекты. При начале или прекращении приема SSRI может потребоваться соответствующая корректировка дозы клозапина.
Кофеин: Кофеин, содержащийся в кофе, коле и безрецептурных препаратах, может повысить уровень клозапина в крови, тем самым увеличивая риск побочных эффектов. При подозрении на такие взаимодействия следует избегать приема кофеина.
Этанол: следует избегать приема алкоголя вместе с клозапином, так как он может ухудшить мышление, суждения и координацию.
Табак: Полициклические ароматические углеводороды являются индукторами печеночных ферментов и могут ускорить метаболизм клозапина и снизить его уровень в крови.
8. Безопасность при передозировке?
Симптомы передозировки клозапина включают спутанность сознания, обильное слюноотделение, гипотензию, сердечную аритмию и судороги, причем регресс зависит от дозы принимаемого препарата и комбинации препаратов. Клозапин обладает сильным антихолинергическим действием, поэтому у пациентов могут наблюдаться диарея, повышение температуры тела, расширение зрачков, увеличение частоты сердечных сокращений, бред, галлюцинации и остановка дыхания.
Любое подозрение на передозировку лекарств, включая клозапин, должно рассматриваться как неотложное состояние. Кроме того, следует попытаться получить упаковку оставшихся у пациента лекарств, чтобы оценить дозу, принятую пациентом.
9. Что делать, если я пропустил дозу?
Если для следующей дозы еще рано, ее следует восполнить как можно скорее после того, как будет понята пропущенная доза;
Если время приема следующей дозы близко, пропустите текущую дозу и продолжите прием обычной дозы. Не принимайте «двойную» дозу.