Эра индивидуализированной терапии немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ) называлась долгое время до последних лет, когда все больше результатов исследований продолжали подтверждать важность прецизионной таргетной терапии для продления выживаемости пациентов с распространенным НМКРЛ. Среди них, хотя частота мутаций гена ALK составляет всего 5%, общая популяция огромна — около 35 000 новых случаев в Китае каждый год, поэтому маленький ген играет большую роль. Ранее для пациентов с раком легких IV стадии медиана выживаемости после химиотерапии составляла всего около 8-10 месяцев, но ее токсичные побочные эффекты вызывали глубокие опасения у многих пациентов; в то время как для ALK-положительных пациентов с немелкоклеточным раком легких IV стадии, используя концепцию точной терапии, тест линии для определения цели, ингибитор первого поколения кризотиниб в сочетании с последовательным лечением кретиноином второго поколения, медиана выживаемости этой группы пациентов может достигать 49. 4 месяца, до 4 лет, с хорошей переносимостью, действительно значительно продлевая выживаемость пациентов. Всего за 4 года с момента запуска ингибитора первого поколения кризотиниба в 2011 году общая выживаемость ALK-положительных пациентов с раком легких значительно улучшилась благодаря точному обнаружению и точному лечению, а точная терапия на основе ALK-слияния генов движется к цели превращения опухолей в хронические заболевания. В этой статье мы рассмотрим знания о слиянии гена ALK в НСКЛК.
I. Основа «чужого камня»
Ген ALK не был первоначально обнаружен при раке легкого, но впервые был идентифицирован в виде слияния генов ALK в мезенхимальной крупноклеточной лимфоме 20 лет назад и использовался в качестве маркера для локализации подтипа лимфомы. Только в 2007 году, когда японский ученый Сода и др. обнаружили ген ALK и слияние EML4 в опухолевой ткани курящего пациента с аденокарциномой легких и подтвердили, что это мутировавший ген с опухолеродными свойствами, начался путь к точному лечению слиянием гена ALK. Текущее исследование показало, что частота перестройки гена ALK у пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляет от 2% до 5%, в основном у пациентов с аденокарциномой легкого, в то время как частота встречаемости ниже при плоскоклеточной карциноме (<1%). Кроме того, результаты исследования показали более высокую заболеваемость у пациентов с легким курением (≤10 пачек/год) или без истории курения, а также у более молодых пациентов (≤50 лет). Что касается пола, предыдущие исследования показывают, что у пациентов женского пола частота мутаций может быть выше, но в настоящее время в целом существенной разницы не наблюдается. Что касается значения гена на прогноз заболевания в этой области, то в настоящее время оно неубедительно. Во-вторых, "сначала тест, потом лекарства" теста. От результатов клинических исследований до стандарта лечения, мы, торакальные онкологи, должны понимать, что тенденция лечения распространенного NSCLC - это прецизионная таргетная терапия "сначала тест, потом лекарство". Мы должны тестировать, а не гадать. Тестирование слияния генов ALK в основном проводится на хирургических образцах, биопсии, взятой при помощи КТ, биопсии, взятой при помощи фиброоптической бронхоскопии, и тканях, содержащих клетки плевральной жидкости. Эти методы доступны в большинстве патологоанатомических отделений больниц, они удобны, быстры и недороги. Однако популярные ктДНК периферической крови и КТК пока не могут быть использованы для выявления этого гена. В клинической практике три основных руководства, "Китайское руководство по диагностике и лечению НСКЛ с мутацией гена чувствительного рецептора эпидермального фактора роста и мезенхимальной лимфомы киназы", "Китайский консенсус экспертов по диагностике НСКЛ с мутацией гена слияния мезенхимальной лимфомы киназы" и "Консенсус экспертов по анализу таргетной терапии прогрессирующего НСКЛ", в настоящее время рекомендуют использовать анализ IHC для скрининга и сопутствующей диагностики НСКЛ с мутацией гена ALK. пациентов для скрининга и сопутствующей диагностики. Кризотиниб В 2011 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило кризотиниб для лечения ALK-генных перестроек в распространенном НСКЛК. Кризотиниб - это пероральный препарат, обладающий высокой специфичностью и способный эффективно ингибировать аутофосфорилирование гена ALK для подавления роста опухолевых клеток. Рекомендуемая доза капсул кризотиниба составляет 250 мг перорально дважды в день до прогрессирования заболевания или непереносимости для пациента. Также для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью без диализа (клиренс креатинина <30 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 250 мг/сутки перорально. Капсулы должны быть. Капсулы кризотиниба проглатывают целиком с пищей или без нее. Если доза пропущена, пропущенную дозу можно восполнить, но только если до следующей дозы прошло более 6 часов. Корректировка дозы может также проводиться в зависимости от токсичности лечения. Исследование PROFILE1007, опубликованное в июне 2014 года в New England Journal of Medicine, показало, что медиана выживаемости в группе кризотиниба составила 7,7 месяца по сравнению с 3,0 месяцами в группах доцетаксела или пеметрекседа при лечении второй линии пациентов с немелкоклеточным раком легкого, и что у пациентов, получавших кризотиниб, было более высокое качество жизни и более длительная безрецидивная выживаемость. Было подтверждено, что лечение второй линии при ALK-положительном распространенном немелкоклеточном раке легкого значительно превосходит обычную химиотерапию. В исследовании PROFILE 1014, также опубликованном в New England Journal of Medicine в декабре 2014 года, кризотиниб значительно превосходил химиотерапию при ALK-позитивном несквамозном немелкоклеточном раке легкого: объективная эффективность составила 74% против 45%, что соответствует значительному уменьшению опухоли у 3/4 пациентов, а продолжительность безрецидивной выживаемости составила 10. 9 месяцев против 7,0 месяцев, что подтверждает значительное улучшение лечения первой линии ALK-позитивного распространенного немелкоклеточного рака легких Лечение первой линии ALK-позитивного распространенного немелкоклеточного рака легких значительно лучше, чем обычная химиотерапия. Поэтому в настоящее время считается, что прием таргетных терапевтических средств может продлить медиану выживаемости с 7,4-8,1 месяца до 3,5 лет, другими словами, большинство пациентов могут получить более 1 года продления выживаемости, что является клинически значимым, и современные руководства рекомендуют кризотиниб в качестве первой линии лечения ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого. В статье, опубликованной в другом престижном журнале в 2015 году, ингибитор первого поколения кризотиниб в сочетании с кретиноином второго поколения в последовательной терапии привел к увеличению средней общей выживаемости на 49,4 месяца, более чем на 4 года, открыв новую веху для настоящей прецизионной терапии. В январе 2015 года журнал Journal of Clinical Oncology опубликовал онлайн ретроспективный анализ исследований PROFILE 1005 и 1007, который показал, что ALK-положительные пациенты с немелкоклеточным раком легкого с метастазами в головной мозг после лечения ингибитором ALK продолжали лечение кризотинибом. оставалась эффективной после лечения кризотинибом. Поэтому в настоящее время рекомендуется продолжать лечение кризотинибом после прогрессирования внутричерепных поражений, и пациенты могут по-прежнему получать пользу. 4. Токсические эффекты "белого нефрита" Как пероральный препарат, исследования показали, что кризотиниб хорошо переносится. Большинство побочных реакций кризотиниба в клинической практике находятся в диапазоне от 1 до 2 степени, которые являются переносимыми, а несколько требуют лечения, включая зрительные эффекты, такие как затуманенное зрение, комары, светобоязнь, диплопия и т.д.; желудочно-кишечные реакции, такие как тошнота, рвота, диарея и запор. Иногда побочные реакции бывают 3-4 степени, в основном лейкопения, повышение трансаминаз, гипофосфатемия и т.д. После активного клинического лечения большинство из них могут получить хорошую регрессию. V. "перспективная" лекарственная устойчивость Почти все ТКИ имеют проблемы с лекарственной устойчивостью через 9-12 месяцев после начального лечения. Лекарственная устойчивость стала самым распространенным и самым большим препятствием для клинического применения TKIs, а также наиболее актуальной проблемой для улучшения выживаемости пациентов с распространенным NSCLC. Для пациентов с ALK+ NSCLC клиническая польза очевидна, но у этой группы пациентов часто развивается резистентность к кризотинибу в течение 1 - 2 лет, и чаще всего наблюдается рецидив прогрессирования в центральной нервной системе. Современные исследования показывают, что механизмами резистентности после лечения кризотинибом являются. 1, мутации вторичной резистентности ALK, около 37% резистентности к препарату объясняется мутациями вторичной резистентности ALK. 2, преобразование драйверного гена, ALK+ опухолевые клетки в основном через ALK и его нижележащие сигнальные пути для контроля роста и миграции опухолевых клеток, а также активация других драйверных генов опухоли. 3, гетерогенность опухоли NSCLC является одной из опухолей с наибольшей генетической и клеточной гетерогенностью, и ее опухолевые клетки могут иметь различные мутации генов-драйверов в разное время и в разных местах. Следовательно, как быть с лекарственной устойчивостью? В настоящее время общепринятыми стратегиями лечения после резистентности к кризотинибу являются. 1, ингибиторы ALK второго поколения (Alectinib, Ceritinib, AP26113), способные подавлять мутации вторичной резистентности ALK. 2, комбинация других методов лечения, применение ингибиторов ALK и других ингибиторов сигнальных путей, которые имеют потенциал для улучшения таких механизмов, ведущих к резистентности, включая комбинацию ингибиторов белка теплового шока, комбинацию других ингибиторов, таких как EGFR предыдущих исследований, комбинацию химиотерапии и т.д.. 3, продолжать лечение кризотинибом, очень важным моментом является то, что эта устойчивость часто неполная, поэтому, когда болезнь прогрессирует, для пациентов с NSCLC, которые приобрели устойчивость к целевой лекарственной терапии, все еще есть некоторые опухолевые клетки, которые могут продолжать ингибироваться целевыми препаратами, особенно при прогрессировании внутричерепных опухолей, пациенты все еще могут извлечь выгоду из дальнейшего использования. В-шестых, "тщательный расчет" дарения препаратов. В настоящее время эти препараты стоят дорого, и соответствующая благотворительная программа дарения лекарств может облегчить финансовое давление некоторых пациентов. Программа помощи находится в ведении Китайского онкологического фонда, и ее объектом являются бедные и малообеспеченные онкологические пациенты, которые соответствуют медицинским критериям программы. Программа помощи включает в себя две фазы - фазу I и фазу II. Программа помощи. Фаза I: В первый год пациенты, принимавшие Секонал в течение 4 лечебных циклов (4 флакона), подтвердившие безопасность и эффективность препарата, отсутствие серьезных побочных эффектов, приходят на повторный прием для получения препарата после рассмотрения и одобрения офиса проекта и могут получить 8 лечебных циклов пожертвованного препарата (до 8 флаконов). Фаза II: После окончания фазы I пожертвования, пациенты, которые по оценке назначенного врача проекта все еще нуждаются в продолжении лечения Цитомелом и имеют намерение подать заявку, второй год принимают Цитомель в течение 2 циклов лечения (2 флакона), и жертвуют до конца лечения после рассмотрения и одобрения офиса проекта. Пациенты, использующие данный препарат, могут обратиться к своим местным зарегистрированным врачам или напрямую проконсультироваться с Китайским фондом борьбы с раком и связанными с ним организациями. VII. Заключение. Цель лечения онкологии - продлить время выживания пациентов и улучшить качество их жизни. Пероральные препараты хорошо переносятся, а прецизионная терапия позволила увеличить общую выживаемость более чем на 4 года для ALK-положительных пациентов с распространенным раком легких. Тем не менее, остаются актуальные вопросы, в том числе метод обнаружения слияния генов EMI4-ALK все еще требует усовершенствования для повышения специфичности и чувствительности обнаружения, проблемы, связанные с резистентностью к кризотинибу, и т.д. Прошлый опыт лечения пациентов говорит нам о том, что ключом к прецизионной терапии является "сначала тестирование, затем применение лекарств", а также реальное выяснение гетерогенности опухоли перед таргетной терапией, что также является нашим принципом для других таргетных терапий в будущем.