Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), несомненно, является одним из наиболее инвалидизирующих психических расстройств, приводящих к значительным социально-профессиональным нарушениям и снижению качества жизни. Во многих случаях «обычное» лечение или лечение «первой линии» оказывается не столь эффективным, как могло бы быть; однако истинное значение «рефрактерного ОКР» может быть меньше, чем ожидалось. В данной статье описываются биологические стратегии лечения рефрактерного ОКР с целью предоставления клинических рекомендаций. Определение понятия «огнеупорный» Фундаментальный вопрос заключается в том, как определить понятие «огнеупорный». Регресс лечения обычно основан на снижении баллов по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна (Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale, Y-BOCS), которая оценивает обсессивно-компульсивные мысли и поведение с точки зрения времени, потраченного на симптомы ОКР, психического дистресса, контроля, сопротивления симптомам и ежедневных прерываний. Однако вопрос о том, что считать ответом, является спорным, и обычно это процентное снижение, но даже когда такое процентное снижение происходит, у некоторых пациентов остаются значительные симптомы, и термин «ответ» не соответствует действительности. Другим показателем является ремиссия, которой зачастую трудно достичь при лечении ОКР. Оценка по Y-BOCS <14< span=""> обычно считается разумным порогом ремиссии, в то время как оценка по Y-BOCS <12 используется в качестве показателя "хорошего состояния" в исследованиях по лечению, а в некоторых исследованиях в качестве порога предлагается оценка в 10 баллов. Однако показатели симптомов не обязательно коррелируют с инвалидностью, и специфические для инвалидности меры также должны рассматриваться в контексте ответа на лечение ОКР. В качестве макроскопического инструмента можно использовать общую шкалу инвалидности, например, Сиднейсайдскую шкалу инвалидности (SDS); однако для целей целостного лечения необходимо более тонкое исследование психосоциальной инвалидности пациента. Монотерапия Существует мало споров о биологических методах лечения ОКР первой линии: препараты класса SSRIs имеют хороший послужной список эффективности и переносимости, включая флувоксамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам. Например, у группы, принимавшей 20 мг эсциталопрама, начало действия наступало быстрее по сравнению с плацебо, а эффективность была выше, чем у группы, принимавшей 10 мг. В отношении симптомов ОКР СИОЗС продемонстрировали медленное, кумулятивное начало действия, при этом улучшение симптомов по сравнению с плацебо начиналось через 1-2 недели после начала лечения и продолжало нарастать в течение как минимум 24 недель. Преходящие обострения тревоги в начале лечения редко наблюдались в исследованиях острой фазы ИПП для лечения ОКР. "Разумное" клиническое исследование ОКР должно длиться 12 недель, поскольку для получения клинического эффекта может потребоваться некоторое время. Нет достаточных доказательств, чтобы предположить, какие ИСПИ наиболее эффективны и хорошо переносятся при лечении ОКР. В целом, для лечения ОКР требуются более высокие дозы РСИ, чем для лечения депрессии. В настоящее время дискуссия заключается в том, что в литературе существует противоречивость относительно абсолютной дозы необходимых антидепрессантов; и что в некоторых случаях сохранение обычной дозы антидепрессантов в конечном итоге может быть эффективным, и врачи могут преждевременно принять агрессивные режимы дозирования. Однако несомненно то, что если низкие дозы SSRIs неэффективны, разумно увеличить дозу и контролировать эффективность и переносимость. На основании данных клинических исследований, для лечения ОКР дозы SSRI могут быть увеличены до следующих: эсциталопрам: 60 мг; флуоксетин: 120 мг; пароксетин: 100 мг; сертралин: 400 мг. Недавний метаанализ показал, что более высокие дозы SSRI действительно обладают большей эффективностью при лечении ОКР, но в определенной степени за счет переносимости. Хотя более высокие дозы могут обеспечить дополнительные преимущества для некоторых людей, важно, чтобы врачи проявляли осторожность в контексте передозировки, чтобы по возможности избежать опасных побочных эффектов; учитывая недавние опасения по поводу потенциального сердечного риска высоких доз циталопрама, всегда рекомендуется проверять электрокардиограмму (ЭКГ) при использовании высоких доз любого из вышеперечисленных препаратов. Если лечение высокими дозами SSRI не приносит результата, врач сталкивается с дилеммой: перейти на другой препарат или продолжать увеличивать дозу. В любом из вариантов есть свои преимущества и недостатки, но общее правило таково: если пациент испытывает ощутимую пользу от первоначального медикаментозного лечения, следует предпочесть увеличение дозы; если же польза от первоначального медикаментозного лечения отсутствует или минимальна, целесообразно перейти на другой препарат. Однако есть и такие пациенты, которые отвечают на лечение только спустя несколько месяцев. В клинической работе врачи часто предпочитают переходить на другой препарат SSRI, что хорошо помогает некоторым пациентам; однако все еще мало данных исследований о том, какие пациенты обычно реагируют на те или иные препараты. Обычный сценарий лечения депрессии заключается в том, что некоторые пациенты с тяжелой депрессией или не отвечающие в значительной степени на SSRI переходят на SNRI, но существует мало подтверждающих доказательств в пользу этого средства в области лечения ОКР. Например, одно исследование показало плохой результат при приеме пароксетина 60 мг и отсутствие значительной пользы от перехода на венлафаксин 300 мг. Тем не менее, если депрессия является выраженным сопутствующим признаком ОКР, то применение SNRI не является неоправданным вариантом. Однако важно отметить, что высокие дозы SNRI могут вызывать адренергические побочные эффекты, а прекращение приема препарата также может вызвать некоторые проблемы, особенно в случае с венлафаксином. Кломипрамин отличается от других трициклических препаратов тем, что он оказывает более сильное ингибирующее действие на повторный захват 5-HT, несмотря на то, что обладает также неэргическим действием. Рандомизированные контролируемые исследования показали полезность этого трициклического антидепрессанта в лечении ОКР, но дозы, необходимые для лечения (до 300 мг), могут вызывать побочные эффекты, которые трудно переносятся, такие как антихолинергические и седативные эффекты, поэтому необходимо следить за уровнем крови и ЭКГ. Есть некоторые доказательства того, что кломипрамин более эффективен, чем СИОЗС, при лечении ОКР, но исследований "с глазу на глаз" мало. Важно отметить, что побочные эффекты, связанные с кломипрамином, настолько значительны, что трудно добиться действительно "слепого" дизайна. Большинство руководств рекомендуют попробовать лечение кломипрамином после неудачного испробования двух SSRI в высоких дозах, в основном из-за того, что он плохо переносится. Внутривенное лечение хлорпромазином было популярно в некоторых лечебных центрах: оно позволяет избежать метаболизма первого прохода и, очевидно, может быть особенно полезным для некоторых пациентов; однако стоимость не позволяет использовать его в рутинной клинической практике. Хотя некоторые врачи утверждают, что они использовали бы обычные ингибиторы моноаминоксидазы (МАОИ) как вариант лечения ОКР, и сообщают о значительном терапевтическом эффекте для некоторых пациентов при использовании таких препаратов; однако статус МАОИ при ОКР не установлен. Есть ли место для антидепрессантов с новыми механизмами в лечении ОКР, также неизвестно. В отчетах о случаях и группах случаев сообщалось, что агонист рецепторов мелатонина M1/M2 и антагонист рецепторов 5HT2 агомелатин эффективен в лечении ОКР; в целом он хорошо переносится и может стать новым вариантом для пациентов, которые не переносят SSRI. Однако на сегодняшний день оптимальная доза этого препарата для лечения ОКР не определена, и показаний для лечения ОКР не получено. Насколько нам известно, мультирецепторный антидепрессант вортиоксетин не использовался для лечения ОКР, но влияние этого препарата на 5-HT-транспортер предполагает, что он может иметь терапевтический потенциал; как и агомелатин, вортиоксетин не имеет показаний для лечения ОКР, и доза этого препарата для лечения ОКР не определена. Комбинации Многие пациенты с ОКР не реагируют адекватно на монотерапию первого, второго или третьего ряда, что заставляет клиницистов комбинировать другие препараты. Существуют некоторые общие соображения при комбинировании препаратов, включая лекарственное взаимодействие и более серьезные побочные эффекты, чем при монотерапии. Однако некоторые комбинированные стратегии имеют прочную доказательную базу и в основном безопасны. Более разумный подход - сочетать по одному препарату за раз, тщательно контролировать эффективность и побочные эффекты и прекращать прием неэффективного препарата, прежде чем сочетать его с другим. Что касается антидепрессантов, то наиболее известной комбинированной стратегией является SSRI + хлорпромазин, хотя данные ограничены небольшими исследованиями в группах случаев или открытыми исследованиями, а данные рандомизированных контролируемых исследований противоречивы. Флуоксетин и циталопрам, как РСИ в этой комбинации, были подтверждены в исследованиях. При использовании этой комбинации также рекомендуется мониторинг уровня кломипрамина в крови и рутинная электрокардиограмма; кроме того, при использовании этой комбинации существует риск развития синдрома 5-HT. Комбинация SSRI + другой SSRI также используется в клинической практике, но нет надежных данных клинических исследований, подтверждающих это применение. Все более распространенной комбинированной стратегией в лечении рефрактерного ОКР являются SSRI + атипичный антипсихотик. Ранние исследования показали, что комбинация пимозида и галоперидола с флувоксамином более эффективна у пациентов с ОКР с тиками. Недавний мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что существует достаточное количество исследований, подтверждающих целесообразность комбинации ИСПИ с рисперидоном в диапазоне доз 0,5-3,0 мг для лечения ОКР; по крайней мере в краткосрочной перспективе комбинация арипипразола 6-30 мг была одинаково эффективной, тогда как комбинация оланзапина (2,5-20 мг) и кветиапина (50-600 мг) не дала такого эффекта. На самом деле, кветиапин имеет широкий спектр клинического применения и доз, оказывая анксиолитическое, антидепрессивное и снотворное действие. Выбор препарата, конечно, должен варьироваться от человека к человеку. Например, если кветиапин полезен при бессоннице и генерализованных симптомах тревоги, то арипипразол - разумный выбор для пациентов с сонливостью и увеличением веса. Поскольку точная дозировка и продолжительность лечения до конца не установлены, необходима индивидуализация. Fineberg et al. представляют полезный обзор фармакологического лечения рефрактерного ОКР. Они пришли к выводу, что ряд препаратов, которые ранее считались эффективными в лечении ОКР, в ходе исследований показали свою неэффективность, включая комбинацию карбоната лития, буспирона, индолола, дезипрамина, инозитола, суматриптана и налтрексона. Из бензодиазепинов неэффективной оказалась комбинация клонидина, клонидина, индолола, дексипрамина, инозитола, суматриптана и налтрексона. Среди этих классов комбинация клоназепама получила определенную доказательную поддержку, и механизм может заключаться в 5-HTergic эффектах препарата. В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании противосудорожный препарат топирамат показал некоторую эффективность в отношении компульсивного поведения, но не показал значительной эффективности в отношении обсессивно-компульсивных мыслей. Комбинация миртазапина с циталопрамом 40-80 мг показала преимущество только в краткосрочной перспективе, и механизм может заключаться в седативном эффекте миртазапина. Два недавних исследования показывают, что антагонист 5-HT3 рецепторов ондансетрон (1-4 мг/сут) обладает хорошей эффективностью и переносимостью, как и родственный препарат гранисетрон (2 мг/сут), который имеет потенциал. Глутаматергическая нервная система также становится одним из приоритетных направлений исследований в области лечения ОКР. Одним из наиболее изученных является мемантин: в 12-недельном исследовании пациенты, не отвечавшие на SRI, показали некоторую эффективность при сочетании с мемантином 5C20 мг. Препарат хорошо переносился без существенных побочных эффектов. Рилузол также продемонстрировал потенциал в небольших испытаниях, но побочные эффекты препарата, приводящие к панкреатиту, ограничивают его применение. В терапии воздействия клинический регресс при совместном приеме D-циклосерина был непоследовательным, а глицин также принес пользу в небольших исследованиях в группах больных, но тошнота и неприятные вкусовые ощущения, вызываемые этим препаратом, привели к тому, что большое количество испытуемых выбыло из исследования. Транскраниальная магнитная стимуляция, психохирургия и глубокая стимуляция мозга Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) широко используется для лечения депрессии, но ее применение для лечения ОКР более ограничено. Недавний обзор литературы показал многообещающие результаты лечения ОКР с помощью ТМС на частоте 1 Гц в передней дополнительной моторной зоне и глубокой ТМС на частоте 20 Гц. Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования. Психохирургия имеет долгую историю лечения рефрактерного ОКР, но ее трудно оценить с помощью методов рандомизированных контролируемых исследований. В настоящее время гамма-нож в значительной степени заменил традиционные хирургические методы. В ходе недавнего рандомизированного контролируемого исследования исследователи провели эндокапсулотомию с применением гамма-ножа восьми пациентам с тяжелой формой ОКР. Результаты показали, что в 12 месяцев у трех испытуемых был достигнут ответ на лечение, определяемый как снижение на 35% баллов по шкале Y-BOCS и улучшение или значительное улучшение по шкале Clinical Global Impression-Improvement of Symptoms (CGI-I), а еще двое были определены как ответчики через 54 месяца наблюдения. Кроме того, двое из четырех испытуемых, которые первоначально получали псевдолечение, а впоследствии прошли курс психохирургического лечения в открытом режиме, дали ответную реакцию. Глубокая стимуляция головного мозга (ГСМ) как новое вмешательство при многих расстройствах стала "обратимым" вариантом лечения, альтернативным хирургическому вмешательству. У пациентов с тяжелым рефрактерным ОКР DBS была протестирована в нескольких исследованиях за последние 15 лет, включая по крайней мере восемь открытых исследований и шесть РКИ, с использованием нескольких анатомических мишеней, включая переднюю конечность внутренней капсулы и вентральную внутреннюю капсулу/вентральный стриатум. Хотя такой подход к лечению может привести к 30-40% улучшению у 50-60% пациентов, оптимальная цель для отдельных пациентов еще не установлена. Учитывая тот факт, что в настоящее время доказательная база растет, но все еще относительно ограничена, DBS считается экспериментальной терапией ОКР. Помимо самого лечения, возникновение терапевтического эффекта зависит от оптимизации параметров терпения и стимуляции, включая напряжение, частоту стимуляции и т.д., а также от сочетания с психотерапией, включая когнитивно-поведенческую терапию (КПП). Выводы Данные исследований о том, как лечить пациентов с ОКР, не отвечающих на лечение первой линии, относительно скудны. Несомненно, высокие дозы SSRIs и хлорпромазина имеют хорошие научно обоснованные данные. Имеются ограниченные данные в отношении комбинации SSRIs, но есть данные в поддержку комбинации SSRIs с кломипрамином, когда требуется мониторинг уровня кломипрамина в крови и электрокардиограммы. Хотя комбинация специфических атипичных антипсихотиков доказательно обоснована и применяется в клинической практике, она эффективна не у всех пациентов, поэтому остаточные симптомы все еще распространены; существуют компромиссы при комбинировании таких препаратов. Клоназепам стоит принимать пациентам с обширными симптомами генерализованной тревоги. Другие стратегии потенцирования, мемантин и ондансетрон, по-видимому, эффективны в некоторых случаях и хорошо переносятся. ТМС может иметь место в лечении ОКР, но пока еще мало рекомендаций о том, какие пациенты могут получить пользу и на какие локусы следует воздействовать. Если все вышеперечисленные методы лечения, а также психотерапия, проводимая специалистом, не помогают, после тщательного рассмотрения может быть назначена DBS, которая может принести значительную пользу некоторым пациентам. Психохирургия "Гамма-нож" также может быть полезной, но многие лечебные центры не имеют такой возможности.