Дата утверждения: XX/XX/XXXX
Инструкция по применению таблеток Мацитентан
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача
Эмбрио-фетальная токсичность
Данный продукт противопоказан для применения беременным женщинам из-за его фетотоксических свойств. Женщинам с детородным потенциалом необходимо исключить возможность беременности до начала лечения, ежемесячно во время лечения и через 1 месяц после прекращения лечения, а также использовать надежные средства контрацепции во время лечения и через 1 месяц после прекращения лечения.
Название препарата]
Общее название: Таблетки мацитентан
Торговое название: OPSUMITÒ
Английское название: Macitentan Tablets
Ханьюй пиньинь: Макситенгтан Пьян
Ингредиенты
Действующее вещество: Мацитентан
Химическое название: N-[5-(4-бромфенил)-6-[2-[(5-бромпиримидин-2-ил)окси]этокси]-пиримидин-4-ил]-N’-пропилсульфонил диамин
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C19H20Br2N6O4S
Молекулярная масса: 588,27
Свойства
Данный продукт представляет собой двустороннюю круглую рельефную таблетку с пленочным покрытием от белого до бесцветного цвета, на одной стороне которой выгравировано слово «10».
Показания к применению
Данный препарат является антагонистом рецепторов эндотелина (ERA) для лечения легочной артериальной гипертензии (PAH, группа 1 ВОЗ) с целью замедления прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания включает: смерть, внутривенное (IV) или подкожное введение аналогов простагландинов или клиническое ухудшение ПАГ (снижение дистанции 6-минутной ходьбы, ухудшение симптомов ПАГ и необходимость в другом лечении ПАГ). Этот препарат также сократил количество госпитализаций для пациентов с ПАГ.
Исследование эффективности данного препарата представляло собой долгосрочное исследование у пациентов с ПАГ II-III функционального класса ВОЗ, получавших лечение в среднем в течение 2 лет. Пациенты получали данный препарат в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 и ингаляционными аналогами простагландинов. Среди пациентов были пациенты с идиопатическим или наследственным ПАГ (57%), ПАГ, связанным с заболеванием соединительной ткани (31%), и ПАГ, связанным с врожденным пороком сердца с восстановлением шунта (8%).
Спецификация]
10 мг
Дозировка]
Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения легочной артериальной гипертензии.
Дозировка
Рекомендуемая доза этого продукта составляет 10 мг, принимаемых перорально один раз в день. Его можно принимать во время еды или натощак. Пациентам не рекомендуется разламывать таблетку пополам, дробить или разжевывать ее. Исследования, превышающие дозу 10 мг один раз в день, не проводились среди пациентов с ПАГ и поэтому не рекомендуются.
Пропущенные дозы
Этот продукт следует принимать в обычное время каждый день. Если доза пропущена, ее следует восполнить как можно скорее и принять следующую дозу в установленное время, при этом пациент должен быть проинформирован о том, что не следует принимать двойную дозу для восполнения пропущенной дозы.
Тест на беременность для женщин детородного возраста
Лечение должно начинаться у женщин детородного возраста только в том случае, если тест на беременность отрицательный. Во время лечения следует ежемесячно проводить тесты на беременность (см. раздел [Применение у беременных и кормящих женщин]).
Пациенты с печеночной недостаточностью
На основании фармакокинетических данных не требуется корректировка дозы для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел [Фармакокинетика]). Однако клинический опыт применения данного препарата у пациентов с ПАГ с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует. Не рекомендуется применять у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Его не следует назначать пациентам с тяжелым поражением печени или пациентам с клинически значимым повышением печеночных трансаминаз (> 3 x верхняя граница нормы (ULN)). Анализы печеночных ферментов следует проводить до начала приема данного препарата и пересматривать во время лечения по клиническим показаниям. (см. раздел [Меры предосторожности]).
Пациенты с почечной недостаточностью
Исходя из фармакокинетических данных, коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Клинический опыт применения данного препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью PAH отсутствует, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата в данной группе населения. Риск гипотонии и анемии при лечении данным препаратом может быть выше у пациентов с почечной недостаточностью, поэтому необходимо следить за артериальным давлением и гемоглобином. Применение данного препарата не рекомендуется у пациентов, получающих диализ (см. раздел [Фармакокинетика]).
[Неблагоприятные реакции].
Клинически значимые побочные реакции включают.
Эмбрио-фетальная токсичность (см. раздел [Меры предосторожности])
Гепатотоксичность (см. раздел [Меры предосторожности])
Задержка жидкости (см. раздел [Меры предосторожности])
Снижение гемоглобина (см. раздел [Меры предосторожности])
Опыт проведения клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в совершенно разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, не может быть непосредственно сравнена с частотой, наблюдаемой в клинических испытаниях другого препарата, и не отражает частоту, наблюдаемую в клинической практике.
Данные по безопасности этого препарата получены в основном в результате плацебо-контролируемого клинического исследования (исследование SERAPHIN) у 742 пациентов с легочной гипертензией (см. раздел [Клинические исследования]). В этом исследовании воздействие этого продукта продолжалось до 3,6 лет, при этом медиана воздействия составила около 2 лет (1 год: N=542; 2 года: N=429; >3 лет: N=98). Общая частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений была сходной между группой, получавшей мацитентан 10 мг, и группой плацебо (приблизительно 11%). В таблице 1 представлены побочные реакции, которые возникали чаще в группе, получавшей мацитентан, чем в группе плацебо (3%).
Таблица 1 Побочные реакции
Побочные реакции Мацитентан 10 мг
(N=242)
(%) Плацебо
(N=249)
(%) Анемия 13 3 Назофарингит/фарингит 20 13 Бронхит 12 6 Головная боль 14 9 Грипп 6 2 Инфекция мочевыводящих путей 9 6 Постмаркетинговый опыт
В ходе применения данного препарата после его утверждения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции были получены спонтанно из популяции с неизвестным размером выборки, не всегда было возможно достоверно оценить их частоту или определить их причинно-следственную связь с воздействием препарата.
различные нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, зуд и сыпь)
Респираторные, торакальные и медиастинальные заболевания: заложенность носа
Желудочно-кишечные расстройства: сообщалось о повышении печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) и поражении печени при приеме данного препарата; в большинстве случаев можно определить альтернативную этиологию (сердечная недостаточность, печеночный стаз, аутоиммунный гепатит). Известно, что повышение аминотрансфераз, гепатотоксичность и случаи печеночной недостаточности связаны с применением антагонистов рецепторов эндотелина (ERA) (см. раздел [Меры предосторожности]).
Системные заболевания и различные реакции в месте введения: отек/задержка жидкости. Неблагоприятные реакции в виде отеков и задержки жидкости в течение нескольких недель после приема препарата, в некоторых случаях требующие применения диуретиков, приема жидкости или госпитализации для лечения декомпенсированной сердечной недостаточности (см. раздел [Меры предосторожности]).
Сердечные заболевания: симптоматическая гипотензия
[Противопоказано].
Беременность
Использование данного продукта беременными женщинами может привести к повреждению плода. Этот продукт противопоказан беременным женщинам. В исследованиях на животных мацитентан показал тератогенный эффект. Если препарат используется во время беременности, пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода. (См. разделы [Меры предосторожности] и [Применение у беременных и кормящих женщин]).
[Меры предосторожности].
Эмбрио-фетальная токсичность
Данный препарат противопоказан беременным женщинам из-за потенциального вреда для плода, связанного с его применением во время беременности. У женщин детородного возраста перед началом лечения исключите беременность, убедитесь, что они используют надежные средства контрацепции, и проводите ежемесячный тест на беременность во время лечения (см. разделы [Дозировка и применение] и [Применение у беременных и кормящих женщин]).
Гепатотоксичность
Повышение печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ) было связано с ПАГ и приемом антагонистов рецепторов эндотелина (АРА). Применение антагонистов эндотелиновых рецепторов (ERA) может вызвать повышение трансаминаз, гепатотоксичность и печеночную недостаточность. Частота повышения трансаминаз у пациентов в исследовании мацитентана при легочной гипертензии представлена в таблице 2.
Таблица 2 Частота повышения уровня аминотрансфераз в исследовании SERAPHIN
Мацитентан 10 мг
(N=242) Плацебо
(N=249)> 3 x верхняя граница нормы 3,4% 4,5% > 8 x верхняя граница нормы 2,1% 0,4% В плацебо-контролируемом исследовании мацитентана 3,3% в группе мацитентана 10 мг прекратили прием препарата из-за печеночных нежелательных явлений по сравнению с 1,6% в группе плацебо. Анализы печеночных ферментов следует проводить до начала приема препарата и пересматривать во время лечения в зависимости от клинических условий (см. раздел [Неблагоприятные реакции]).
Данный препарат не следует начинать принимать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или повышенными печеночными трансаминазами (в 3 раза выше верхней границы нормы) и не рекомендуется для применения пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Перед началом лечения данным препаратом рекомендуется провести анализ на ферменты печени.
Пациентов необходимо предупредить о необходимости сообщать о симптомах, указывающих на поражение печени (тошнота, рвота, боль в правой верхней части живота, усталость, анорексия, желтуха, темная моча, лихорадка или зуд). Прием препарата следует прекратить, если происходит клинически значимое повышение трансаминаз, или если повышение трансаминаз сопровождается повышением билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, или если присутствуют клинические признаки поражения печени. Рассмотрите возможность возобновления приема препарата, когда уровень печеночных ферментов придет в норму у пациентов, у которых не наблюдалось клинических признаков поражения печени.
Удержание жидкости
Периферические отеки и задержка жидкости являются известными клиническими последствиями ПАГ, а также известными побочными эффектами антагонистов эндотелиновых рецепторов (ERA). В плацебо-контролируемом исследовании мацитентана у пациентов с ПАГ частота возникновения отеков составила 21,9% в группе мацитентана 10 мг и 20,5% в группе плацебо.
Пациенты с основной дисфункцией левого желудочка подвержены особому риску развития значительной задержки жидкости после начала терапии антагонистами рецепторов эндотелина (ERA). Небольшое исследование среди пациентов с легочной гипертензией, вызванной дисфункцией левого желудочка, показало, что больше пациентов в группе мацитентана испытывали значительную задержку жидкости и были госпитализированы в связи с ухудшением сердечной недостаточности по сравнению с пациентами в группе плацебо. Сообщалось о постмаркетинговых сообщениях об отеках и задержке жидкости в течение нескольких недель после начала лечения мацитентаном, причем некоторым пациентам требовалось вмешательство диуретиков или госпитализация с декомпенсированной сердечной недостаточностью (см. раздел [Нежелательные реакции]).
После начала терапии мацитентаном следует контролировать признаки задержки жидкости. При возникновении клинически значимого случая задержки жидкости следует обследовать пациента для определения причины, например, связана ли она с приемом данного препарата или с сердечной недостаточностью, и требуется ли прекращение приема препарата.
Снижение гемоглобина
Снижение концентрации гемоглобина и удельного объема эритроцитов происходит после приема других антагонистов эндотелиновых рецепторов (ERA) и аналогично наблюдалось в исследованиях с мацитентаном. Эти снижения произошли в начале периода дозирования и впоследствии стабилизировались. В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с легочной гипертензией гемоглобин снизился в среднем примерно на 1,0 г/дл от исходного уровня до 18 месяцев в группе лечения мацитентаном 10 мг, при этом в группе плацебо изменений не было. Снижение гемоглобина ниже 10,0 г/дл было зарегистрировано у 8,7% пациентов в группе лечения мацитентаном 10 мг и у 3,4% пациентов в группе плацебо. Этим пациентам с пониженным гемоглобином редко требовалось переливание крови. Не рекомендуется начинать лечение данным препаратом пациентам с тяжелой анемией. Гемоглобин следует проверить перед началом приема препарата и повторить во время лечения в соответствии с клиническими условиями (см. раздел [Нежелательные реакции]).
Отек легких при веноокклюзионной болезни легких (ВБВЛ)
Если при использовании данного продукта возникают признаки отека легких, необходимо рассмотреть возможность сопутствующей PVOD. Если это подтвердится, продукт должен быть снят с производства.
Снижение количества сперматозоидов
Другие антагонисты эндотелиновых рецепторов (ERA) могут оказывать неблагоприятное воздействие на сперматогенез. Пациенты мужского пола должны быть проинформированы о потенциальном влиянии данного препарата на фертильность (см. разделы [Беременность и лактация] и [Фармакология и токсикология]).
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Данный препарат противопоказан во время беременности, так как может вызвать повреждение плода у беременных женщин. Мацитентан был тератогенным у кроликов и крыс во всех испытанных дозах, и ни у одного из видов не было установлено дозы, не оказывающей эффекта. Если препарат используется во время беременности или если беременность наступает во время приема препарата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности препарата для плода (см. раздел [Противопоказания]).
Кормящие женщины
Неизвестно, выделяется ли данный препарат в грудное молоко человека. Мацитентан и его метаболиты появляются в молоке кормящих крыс. Поскольку многие лекарства могут выделяться в грудное молоко и поскольку у младенцев могут быть серьезные побочные реакции на мацитентан, кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание или отменить препарат.
Женщины и мужчины детородного возраста
Женщины
Тест на беременность: пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность до начала лечения данным препаратом и ежемесячный тест на беременность во время приема данного препарата. Пациенткам следует рекомендовать обратиться к своему поставщику медицинских услуг в случае наступления беременности или подозрения на нее. Если по какой-либо причине возникает подозрение на беременность, необходимо сделать тест на беременность. Пациентки с положительным результатом теста на беременность должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода (см. разделы [Меры предосторожности] и [Дозировка]).
Контрацепция: Во время и в течение месяца после лечения данным препаратом пациентки детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции. Пациентки могут выбрать одну высокоэффективную форму контрацепции (внутриматочная спираль, подкожный имплантат или трубная стерилизация) или комбинацию (гормональный метод с одним или обоими барьерными методами). Если партнер выбирает вазэктомию в качестве средства контрацепции, необходимо одновременно использовать гормональный или барьерный метод контрацепции. Следует провести консультацию по планированию и предотвращению беременности пациентки, включая экстренную контрацепцию, или назначить других медицинских работников, обученных консультированию по вопросам контрацепции (см. раздел [Меры предосторожности]).
Мужчины
Влияние на яички: Как и другие антагонисты эндотелиновых рецепторов (ERA), данный препарат может оказывать неблагоприятное воздействие на сперматогенез (см. разделы [Меры предосторожности] и [Фармакология и токсикология]).
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность данного препарата для педиатрических пациентов не установлены.
Гериатрическое использование
В клинических исследованиях данного препарата для лечения легочной гипертензии 14% испытуемых были в возрасте 65 лет и старше, и никаких общих различий в безопасности и эффективности у этих испытуемых по сравнению с более молодыми испытуемыми не наблюдалось. Клинический опыт применения данного препарата у пациентов старше 75 лет ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность при его использовании в этой популяции.
[Лекарственное взаимодействие].
Потенциальный индуктор CYP3A4
Потенциальные индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут значительно снизить воздействие мацитентана. Избегайте сочетания данного препарата с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой, карбамазепин, фенитоин).
Потенциальные ингибиторы CYP3A4
Сочетание с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, увеличивает воздействие мацитентана почти в два раза. Многие препараты против ВИЧ, такие как ритонавир, являются мощными ингибиторами CYP3A4. Следует избегать его применения в сочетании с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир и саквинавир. Если для лечения ВИЧ необходимо использовать мощные ингибиторы CYP3A4, следует выбрать другие препараты для лечения легочной гипертензии.
Исследования in vitro
При концентрациях в плазме крови, полученных при приеме мацитентана 10 мг один раз в день, мацитентан не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на ферменты CYP и не является ни субстратом, ни ингибитором белков множественной лекарственной устойчивости (P-gp, MDR-1). Мацитентан и его активные метаболиты не являются ни субстратами, ни ингибиторами полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP1B1 и OATP1B3), и нет значительных взаимодействий с белками, участвующими в транспорте желчных солей в печени, а именно с насосом экспорта желчных солей (BSEP) и натрий-зависимым полипептидом, транспортирующим таурохолевую кислоту (NTCP).
Исследования in vivo
Влияние других препаратов на мацитентан: влияние других препаратов, изученных на здоровых людях, на мацитентан и его метаболиты показано на рисунке 1.
Рисунок 1 Влияние других препаратов на мацитентан и его метаболиты, изученное у здоровых людей
Влияние других мощных ингибиторов CYP3A4, таких как ритонавир, на мацитентан не изучалось, но оно аналогично тому, которое наблюдается при применении кетоконазола, и может привести к увеличению экспозиции по мере достижения мацитентаном устойчивого состояния.
Влияние мацитентана на другие препараты
Варфарин: Мацитентан, принимаемый один раз в день, не изменял экспозицию R-варфарина и S-варфарина или их влияние на международное нормализованное отношение (МНО).
Силденафил: комбинация мацитентана 10 мг один раз в день с силденафилом 20 мг три раза в день увеличивала экспозицию силденафила на 15% в устойчивом состоянии. Это изменение не было признано клинически значимым.
[Передозировка наркотиков].
Здоровые люди получали до 600 мг (в 60 раз больше утвержденной дозы) в качестве однократной дозы, при этом наблюдались такие побочные эффекты, как головная боль, тошнота и рвота. В случае передозировки следует назначить обычную поддерживающую терапию по мере необходимости. Из-за высокой степени связывания белка мацитентана диализ может оказаться неэффективным.
Клинические испытания]
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)
Долгосрочное (средняя продолжительность воздействия около 2 лет), многоцентровое, плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало влияние мацитентана на прогрессирование заболевания при легочной артериальной гипертензии. 742 пациента с симптоматической (функциональный класс (ФК) ВОЗ II-IV) легочной артериальной гипертензией были рандомизированы в группу плацебо (n=250), группу мацитентана однократно в день 3 мг (n=250) или группу мацитентана однократно в день 10 мг (n=242). группа (n=242).
Первичной конечной точкой исследования было время до первой смерти, значительного события, связанного с заболеваемостью (определено как двойное слепое лечение + 7 дней для септотомии предсердий, трансплантации легких, внутривенных или подкожных аналогов простагландинов или «другого ухудшения легочной гипертензии»). Другие ухудшения определяются как 1) устойчивое снижение дистанции 6-минутной ходьбы (6MWD) на ≥15% от исходного уровня, 2) ухудшение симптомов легочной гипертензии (ухудшение функционального класса по ВОЗ) и 3) необходимость в другом лечении легочной гипертензии. Все эти другие ухудшения подлежали подтверждению независимой комиссией, не имеющей отношения к подгруппе лечения. Основной вторичной конечной точкой было время до смерти от легочной гипертензии или госпитализации по поводу легочной гипертензии.
Средний возраст пациентов составил 46 лет (14% были в возрасте 65 лет и старше). Большинство пациентов были выходцами с Кавказа (55%) или Азии (29%) и женщинами (77%). Примерно 52%, 46% и 2% пациентов относились к II, III и IV функциональному классу ВОЗ соответственно.
В исследуемой популяции идиопатическая или наследственная легочная гипертензия была наиболее распространенной причиной (57%), за ней следовала легочная гипертензия, связанная с заболеваниями соединительной ткани (31%), легочная гипертензия, связанная с врожденными пороками сердца с восстановлением шунтов (8%), и легочная гипертензия, вызванная другими причинами (лекарства и токсины (3%) и ВИЧ (1%)).
На исходном уровне большинство пациентов (64%) получали стабильные дозы специфической для ПАГ терапии пероральными ингибиторами фосфодиэстеразы (61%) и/или ингаляционными/оральными аналогами простагландинов (6%).
Медиана продолжительности лечения в группах плацебо и мацитентана 10 мг составила 101 и 118 недель, соответственно, с максимальной продолжительностью 188 недель. Возникновение первичной конечной точки к концу двойного слепого лечения снизилось на 45% в группе мацитентана 10 мг по сравнению с группой плацебо (HR 0,55, 97,5% ДИ 0,39-0,76; log rank p< 0,0001) (Таблица 3 и Рисунок 2). Преимущество в группе мацитентана 10 мг заключалось, прежде всего, в уменьшении числа клинических ухудшений (снижение 6MWD, ухудшение симптомов ПАГ и необходимость применения других методов лечения ПАГ).
Рисунок 2 Оценки риска Каплана-Мейера для событий первичной конечной точки в исследовании SERAPHIN
Число в группе риска Мацитентан 10 мг 242208 187171 155 91 41 Плацебо 250188 160135 122 64 23 Таблица 3 Сводка событий первичной конечной точки
Плацебо
N=250
n (%) Мацитентан 10 мг
N=242
n (%) Пациенты с первичным событием конечной точки* 116 (46,4) 76 (31,4) Состав первого события
Ухудшение легочной гипертензии
Смерть
Внутривенное/подкожное введение аналогов простагландинов
93 (37.2)
17 (6.8)
6 (2.4)
59 (24.4)
16 (6.6)
1 (0,4) *Ни один пациент в группах плацебо и мацитентана 10 мг не перенес трансплантацию легких или септотомию предсердий.
Как показано на рисунке 3, для изучения влияния каждого фактора на исход был проведен анализ подгрупп. Анализ подгрупп по возрасту, полу, расе, этиологии, монотерапии или комбинации с другими методами лечения ПАГ, исходному уровню 6MWD и исходному функциональному классу ВОЗ продемонстрировал окончательную эффективность 10 мг мацитентана.
Рисунок 3 Анализ подгрупп в исследовании SERAPHIN
* 6 пациентов в группе мацитентана и 7 пациентов в группе плацебо были моложе 18 лет
**Включая 1 пациента в группе мацитентана с I функциональным классом ВОЗ на исходном уровне
Eo = количество событий в группе мацитентана 10 мг; No = количество пациентов, рандомизированных в группу мацитентана 10 мг.
Ep = количество событий в группе плацебо; Np = количество пациентов, рандомизированных в группу плацебо
Смерть от ПАГ или госпитализация по поводу ПАГ были определены как вторичная конечная точка. Риск смерти или госпитализации в связи с ПАГ снизился на 50% у пациентов, получавших 10 мг мацитентана по сравнению с плацебо (HR 0,50, 97,5% ДИ 0,34-0,75; log rank p< 0,0001) (Таблица 4 и Рисунок 4).
Рисунок 4 Оценка риска смерти или госпитализации в связи с ПАГ по методу Каплана-Мейера в исследовании SERAPHIN
Число в группе риска Мацитентан 10 мг2422031831661528639 Плацебо 2501881551321196222 Таблица 4 Сводка смертей от ПАГ и госпитализаций по поводу ПАГ
Плацебо
(N=250)
n (%) Мацитентан 10 мг
(N=242)
n (%) Смерть вследствие ПАГ или госпитализация по поводу ПАГ 84 (33,6) 50 (20,7) Состав первого события
Смерть из-за ПАУ
Госпитализация в связи с ПАГ
5 (2.0)
79 (31.6)
5 (2.1)
45 (18.6)
Среднее увеличение скорректированной дистанции 6-минутной ходьбы (6MWD) в группе мацитентана 10 мг через 6 месяцев лечения составило 22 м (97,5% ДИ 3-41; p=0,0078) по сравнению с группой плацебо, что является значительным улучшением по сравнению с 6MWD через 3 месяца. 6MWD увеличилась больше у пациентов с низким функциональным классом ВОЗ на исходном уровне (функциональный класс ВОЗ III/IV и функциональный класс I/II). /II) со средним увеличением на 37 м и 12 м, соответственно, по сравнению с группой плацебо. Увеличение показателя 6MWD, полученное в группе лечения мацитентаном, сохранялось на протяжении всего исследования.
Через 6 месяцев лечения у 22% пациентов в группе мацитентана 10 мг наблюдалось улучшение функционального класса ВОЗ по крайней мере на 1 балл по сравнению с 13% пациентов, получавших плацебо.
[Фармакология и токсикология].
Фармакологические эффекты
Эндотелин-1 (ЭТ-1) и его рецепторы (ЭТА и ЭТБ) опосредуют различные негативные эффекты, такие как вазоконстрикция, фиброз, гиперплазия, гипертрофия и воспаление, а при таких заболеваниях, как легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), наблюдается повышенная регуляция местной системы ЭТ, которая участвует в гипертрофии сосудов и повреждении органов.
Мацитентан является антагонистом рецепторов эндотелина (ERAs), который предотвращает связывание ET-1 с рецепторами ETA и ETB. В гладкомышечных клетках легочной артерии человека мацитентан обладает высоким сродством к рецепторам ЭТ и постоянно связывается с ними. Метаболит мацитентана также проявляет фармакологическую активность в отношении рецепторов ЭТ, и в тестах in vitro его сила действия оценивается приблизительно в 20% от силы действия основного препарата.
Легочная гемодинамика: клиническое исследование эффективности у пациентов с легочной гипертензией оценивало гемодинамические параметры после 6 месяцев лечения в подгруппе пациентов. В группе лечения мацитентаном 10 мг (N=57) по сравнению с группой плацебо (N=67) наблюдалось снижение легочного сосудистого сопротивления на 37% (95% ДИ 22-49) и увеличение сердечного индекса на 0,6 л/мин/м2 (95% ДИ 0,3-0,9).
Электрофизиология сердца: В рандомизированном, плацебо-контролируемом, четырехфазном перекрестном исследовании у здоровых людей многократный прием мацитентана 10 мг и 30 мг (в три раза больше рекомендуемой дозы) не оказал существенного влияния на интервал QTc.
Токсикологические исследования
Общая токсичность: У собак, получавших мацитентан перорально, наблюдалось снижение артериального давления, когда воздействие (на основании AUC) было аналогично воздействию при терапевтических дозах у людей. Интимальное утолщение коронарных артерий наблюдалось у собак, получавших препарат в течение 4-39 недель, когда экспозиция была в 17 раз выше, чем у человека. Исходя из видовой чувствительности и окна безопасности, вышеуказанные результаты не считаются релевантными для человека. При повторных испытаниях на мышах, крысах и собаках, получавших мацитентан в дозах, в 12-116 раз превышающих дозу для человека, никаких аномальных изменений в печени не наблюдалось.
Генотоксичность: Результаты теста Мацитентана Эймса, теста на мутацию клеток лимфомы мыши, теста на хромосомные аберрации лимфоцитов человека и микроядерного теста крысы были отрицательными.
Репродуктивная токсичность.
Испытания токсичности при повторном введении на крысах и собаках показали восстановление, при этом расширение канальцев яичек наблюдалось при воздействии мацитентана на человека в 7 и 23 раза соответственно. Атрофия канальцев яичек наблюдалась у крыс, получавших перорально мацитентан в течение 2 лет, когда воздействие в 4 раза превышало воздействие на человека. У самцов и самок крыс, получавших перорально мацитентан в дозе, в 19-44 раза превышающей воздействие на человека, не наблюдалось значительного влияния на фертильность, а у самцов не наблюдалось значительного влияния на количество, жизнеспособность и морфологию сперматозоидов. У мышей, получавших перорально мацитентан в течение 2 лет, не наблюдалось значительного влияния на семенники.
У кроликов и крыс мацитентан был токсичен для роста и развития потомства во всех испытанных дозах, не было определено дозы отсутствия эффекта, у плодов наблюдались сердечно-сосудистые аномалии и аномальное сращение нижнечелюстной дуги.
У самок крыс, получавших мацитентан в период от поздней беременности до лактации, снижение выживаемости детенышей и нарушение фертильности у потомства мужского пола наблюдалось, когда материнское воздействие в 5 раз превышало воздействие на человека.
У молодых крыс, получавших мацитентан с 4-го по 114-й день после рождения, когда воздействие в 7 раз превышало воздействие на человека, наблюдалось медленное увеличение массы тела и атрофия канальцев яичек, без видимого влияния на фертильность.
Канцерогенность: Канцерогенность, связанная с приемом препарата, не наблюдалась у мышей и крыс, получавших перорально мацитентан в течение 2 лет при экспозиции в 75 и 140 раз превышающей экспозицию человека у самцов и самок мышей, соответственно, и в 8,3 и 42 раза превышающей экспозицию человека у самцов и самок крыс, соответственно.
[Фармакокинетика].
Фармакокинетические исследования мацитентана и его активных метаболитов проводились преимущественно у здоровых людей. Фармакокинетика мацитентана, принимаемого один раз в день, показала пропорциональную зависимость доза-ответ в диапазоне 1 мг-30 мг.
Сравнительное перекрестное исследование показало, что воздействие мацитентана и его активного метаболита у пациентов с легочной гипертензией было аналогично тому, что наблюдалось у здоровых людей.
Поглощение и распределение
Пиковые концентрации мацитентана достигаются примерно через 8 часов после перорального приема. Абсолютная биодоступность мацитентана неизвестна. В исследовании, проведенном среди здоровых людей, воздействие мацитентана и его активных метаболитов не изменилось после завтрака с высоким содержанием жиров. Поэтому мацитентан можно принимать с пищей или без нее.
Мацитентан и его активные метаболиты высоко связаны с белками плазмы (>99%), в основном с альбумином и в меньшей степени с альфа-1-кислым гликопротеином. Кажущийся объем распределения (Vss/F) мацитентана и его активных метаболитов у здоровых людей составляет приблизительно 50 л и 40 л, соответственно.
Метаболизм и клиренс
После перорального приема видимый период полувыведения мацитентана и его активных метаболитов составляет 16 и 48 часов, соответственно. Мацитентан подвергается преимущественно окислительному депротонированию сульфаниламидами с образованием фармакологически активных метаболитов. Эта реакция зависит от системы цитохрома P450 (CYP), главным образом CYP3A4, при этом CYP2C19 также играет частичную роль. У пациентов с легочной гипертензией системное воздействие активных метаболитов мацитентана в три раза превышает воздействие мацитентана при стабильном уровне в крови и, как ожидается, составляет 40% от общей фармакологической активности. В исследовании с использованием радиоактивного мацитентана у здоровых людей примерно 50% радиоактивного препарата выводилось с мочой, но не в виде прототипа препарата или активного метаболита. Примерно 24% радиоактивного препарата было обнаружено в фекалиях.
Особые группы населения
Клинически значимого влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику мацитентана и его активных метаболитов не выявлено.
Почечная недостаточность: Воздействие мацитентана и его активных метаболитов было увеличено на 30% и 60%, соответственно, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 15-29 мл/мин) по сравнению со здоровыми людьми. Это увеличение не считается клинически значимым.
Печеночная недостаточность: воздействие мацитентана снижалось на 21%, 34% и 6% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (категории А, В и С по Чайлд-Пью), соответственно, а воздействие его активного метаболита снижалось на 20%, 25% и 25%, соответственно. Это снижение не было признано клинически значимым.
[Хранение].
Хранить при температуре ниже 30°C.
Пакет]
Алюминиево-пластиковая упаковка, 30 таблеток в коробке.
[Дата истечения срока действия].
60 месяцев
【Стандарт исполнения】.
Стандарт регистрации импортных лекарственных средств JX20160140
【 Номер регистрационного удостоверения на импортный препарат
XXXXXXXX
Производитель
Название компании: Actelion Pharmaceuticals Ltd.
Адрес компании: Gewerbestrasse 16, 4123 Allschwil, Швейцария
Название производителя: Patheon Italia S.P.A.
Адрес завода: Viale G.B. Stucchi 110, 20900 Monza (MB), Италия
Контактное имя: Acetelon Pharmaceutical Trading (Shanghai) Co.
Тел: 800-8196-500
Факс: 021-80258310