Первичная лимфома центральной нервной системы — клинически редкая форма внеузловой неходжкинской лимфомы (неходжкинской лимфомы, НХЛ), которая в основном поражает паренхиму головного мозга, с редким вовлечением спинномозговой оболочки, спинного мозга и глаз, и составляет от 1% до 2% неходжкинских лимфом [1] и 3,10% первичных опухолей головного мозга [2]. Мы это уже знаем.
(1) Иммунодефицит является определенным фактором риска развития первичной лимфомы ЦНС, и ее частота в тысячи раз выше в популяции больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), чем в общей популяции [3], а также высока у пациентов с другими типами иммунодефицита и тех, кто длительно принимает иммуносупрессивные препараты [4].
(2) Пациенты с иммунокомпетентной первичной лимфомой ЦНС, как правило, имеют одно внутричерепное поражение, в то время как почти у всех пациентов со СПИДом наблюдается множественное поражение.
(3) У иммунокомпетентных пациентов с первичной лимфомой ЦНС фенотип диффузных крупных В-клеток составляет 90% всех гистологических типов, а остальные — другие фенотипы В- или Т-клеток.
(4) Общий прогноз первичной лимфомы ЦНС хуже, чем системной лимфомы при одинаковой гистологии; а некоторые из основных химиотерапевтических препаратов, используемых при системной лимфоме, такие как адриамицин и циклофосфамид, неэффективны при первичной лимфоме ЦНС. Как высокозлокачественная опухоль центральной нервной системы, первичная лимфома ЦНС, нейрохирургия часто является лишь диагностическим этапом, а ее лечение в основном представляет собой комбинацию цитотоксических препаратов, радиотерапии и иммунотерапии.
В настоящее время модель диагностики и лечения первичной лимфомы ЦНС в Китае представляет собой комплексное лечение с ведущей ролью нейрохирургии и многопрофильным участием. Таким образом, понимание нейрохирургом патогенеза, диагностики, лечения и регрессии заболевания, несомненно, окажет прямое влияние на уровень диагностики и лечения первичной лимфомы ЦНС. Хотя первичная лимфома ЦНС хорошо описана в профессиональной литературе, клиницисты все еще могут быть в замешательстве.
(1) Чем первичная лимфома ЦНС отличается от системной лимфомы? (1) Чем первичная лимфома ЦНС отличается от системной лимфомы? Где она возникает и как попадает в центральную нервную систему?
(2) Необходима ли биопсия для подтверждения диагноза первичной лимфомы ЦНС? Существуют ли какие-либо специфические биомаркеры?
(3) Как функциональная МРТ помогает в дифференциальной диагностике и определении исхода?
(4) Каков выбор и сочетание радиотерапии, химиотерапии и их новых методов лечения? Как можно терапевтически лечить рефрактерные и рецидивирующие первичные лимфомы ЦНС? В данной статье мы попытаемся рассмотреть эти вопросы, ссылаясь на последние достижения фундаментальных и клинических исследований.
I. Различия между первичной лимфомой ЦНС и системной лимфомой на клеточном и молекулярном уровнях
Хотя первичная лимфома ЦНС имеет некоторые характеристики экстракраниальной лимфомы, она имеет свою собственную уникальную картину экспрессии генов и белков, и на клеточном и молекулярном уровнях первичная лимфома ЦНС отличается от системной лимфомы.
Крупноклеточная В-лимфома ЦНС (ККВКЛ) и системная крупноклеточная В-лимфома (СКВКЛ) имеют некоторые общие иммуномолекулярные фенотипические признаки, но их биологические характеристики различны. Существует два подтипа системной крупноклеточной В-клеточной злокачественной лимфомы: тип В-клеток, полученных из герминального центра, и тип активированных периферических В-клеток [5]. В-клеточные лимфомы, полученные из зародышевого центра, экспрессируют иммуномаркер BCL-6 (B-celllymphoma6protein) и имеют значительно лучший клинический прогноз, чем активированные периферические В-клеточные лимфомы. CNSLBCL также имеет тенденцию к экспрессии BCL-6, но клинический прогноз значительно хуже, чем у В-клеточной лимфомы с зародышевым центром. Исследования секвенирования ДНК показали наличие распространенной формы соматической мутации в вариабельной области иммуноглобулина клеток CNSLBCL, что позволяет предположить, что хотя опухолевые клетки экспрессируют BCL-6, молекулу, специфичную для В-клеточной лимфомы с зародышевым центром, они не экспрессируют BCL-6. CNSLBCL также часто экспрессирует иммуномолекулярный фенотипический маркер MUM-1 (Mutatedmelanoma-associatedantigen1), активированный периферический В-клеточный тип лимфомы, в то время как MUM-1 никогда не экспрессируется в лимфомах В-клеточного типа, имеющих происхождение из герминального центра [7].
2. большие В-крупноклеточные лимфомы ЦНС имеют отличные от системных больших В-крупноклеточных лимфом паттерны экспрессии генов.
Исследование микрочипов показало, что по крайней мере 100 генов были повышены в В-клеточных лимфомах ЦНС по сравнению с системными большими В-клеточными лимфомами, включая MYC и PIM1, а также некоторые прото-онкогены, которые мутировали в первичных лимфомах ЦНС [8]. Экспрессия STAT6 также повышена в первичных клетках лимфомы ЦНС и эндотелиальных клетках сосудов, а STAT6 является нижележащим медиатором сигнализации IL-4. У пациентов с первичной лимфомой ЦНС, получающих высокие дозы метотрексата (MTX), экспрессия STAT6 предсказывает раннее прогрессирование опухоли и сокращение выживаемости пациентов. Некоторые генные продукты, дифференциально экспрессируемые при первичных лимфомах ЦНС и системных лимфомах, являются компонентами внеклеточного матрикса в ткани мозга и не требуются для микроокружения лимфатических узлов, такие как остеопонтин, хитиназа-3-подобный1, коллаген, типVI, альфа1 (коллаген, типVI, альфа1), ламинин, альфа4). Заслуживает внимания и дифференциальная регуляция RGS13 в первичных лимфомах ЦНС, поскольку этот белок играет регуляторную роль в ответе на хемотаксические факторы. Существуют также специфические генетические изменения в первичных лимфомах ЦНС. Например, 40% первичных лимфом ЦНС имеют делеции гена CDKN2A, который кодирует онкопротеин p14ARF14 [9]. p14ARF14 способствует стабилизации гена TP53 и инактивирует некоторые цикл-зависимые киназы для ингибирования клеточного цикла. У 20-40% пациентов с первичной лимфомой ЦНС происходит инактивация гена TP53, тогда как мутации гена TP53 встречаются редко. Это свидетельствует о важности p14ARF14 в патогенезе первичной лимфомы ЦНС [10]. Изменения в хромосоме 12q также наблюдались у пациентов с первичной лимфомой ЦНС, и здесь локализованы такие гены клеточного цикла, как murinedoubleminute2 (MDM2), циклин-зависимая киназа4 (CDK4) и онкоген GLI1 [11]. 66. Делеция хромосомы 6q присутствует в 66% первичных поражений лимфомы ЦНС и связана со снижением экспрессии протеинтирозинфосфатазы, рецептора типа K (PTPRK), кандидата в онкопротеины. Анализ гетерозиготной делеции, делеция 6q предсказывает более короткую выживаемость у пациентов с первичной лимфомой ЦНС [12].
3, Злокачественные лимфоциты и В-лимфоциты обладают тропизмом ЦНС.
Первичные и вторичные лимфомы ЦНС различаются по характеру возникновения. Более разумно предположить, что системные лимфомы образуют вторичные очаги в ЦНС в результате приживления и вторжения злокачественных клеток в ЦНС, тогда как при первичных лимфомах ЦНС В-лимфоциты, попадающие в ЦНС, стимулируются к трансформации путем пролиферации и вызывают моноклональные лимфомы из-за отсутствия подавления Т-клеток в ЦНС.
Роль Bcell-attractingchemokine-1 (BCA-1) (кодируется геном CXCL13) заключается в том, чтобы способствовать прикреплению B-лимфоцитов к вторичным лимфоидным органам, включая головной и спинной мозг. Недавно было показано, что хемокин BCA-1 широко экспрессируется в первичных лимфомах ЦНС [13], а ген рецептора для BCA-1, CXCR5, также был обнаружен коэкспрессированным в опухолевых клетках, что позволяет предположить, что клетки лимфомы ЦНС реагируют на сигналы BCA-1 [14]. Кроме того, лимфомы ЦНС также экспрессируют другой хемокин — stromalcell-derivedfactor-1 (SDF-1) (кодируется геном CXCL12) и его рецептор на высоком уровне [10]. Помимо хемокинов, системные В-клетки могут предположительно экспрессировать специфические молекулы адгезии, которые способствуют хомингу в ЦНС, но до настоящего времени в первичных лимфомах ЦНС не было выявлено специфических молекул адгезии. Тесная связь между развитием первичной лимфомы ЦНС и EBV наблюдается в основном у пациентов со СПИДом и тех, кто находится на длительной иммуносупрессии [15]. При СПИДе В-клетки, инфицированные EBV, развивают неконтролируемую пролиферацию и подвергаются злокачественной трансформации из-за потери супрессии со стороны нормальных Т-клеток. EBV не только играет роль в тропизме ЦНС при первичных лимфомах ЦНС в состоянии СПИДа, но и пациенты с системными НХЛ, положительные на EBV и больные СПИДом, также более склонны к поражению ЦНС по сравнению с EBV-отрицательными. У иммунокомпетентных пациентов первичная лимфома ЦНС не связана с инфекцией EBV.
II. Основные процедуры в диагностике злокачественной лимфомы центральной нервной системы
Злокачественная лимфома ЦНС не имеет характерной клинической картины, поэтому для дифференциальной диагностики часто требуется визуализация. Окончательные диагностические инструменты включают в себя черепную визуализацию высокого разрешения и дополнительную визуализацию, направленную на исключение системной лимфомы, патологический анализ образцов опухоли, полученных при стереотаксической биопсии ткани мозга, и проточную цитологию спинномозговой жидкости или цитологический анализ. Биопсия стекловидного тела помогает подтвердить диагноз внутриглазной лимфомы.
1. визуализационная диагностика первичной лимфомы центральной нервной системы
Визуализация первичной лимфомы ЦНС имеет свою патологическую основу. Первичная лимфома ЦНС имеет обильные ретикулярные волокна, большое ядро, богатое хроматином, мало цитоплазмы и отсутствие органелл, а также большое количество рибосом, поэтому содержание воды в клетках низкое. Инфильтрация периваскулярных манжетоподобных опухолевых клеток приводит к повреждению эндотелия и нарушению гематоэнцефалического барьера.
(1) Обычная магнитно-резонансная томография: первичная лимфома в головном мозге обычно показывает равный или слегка низкий сигнал в T1WI и слегка низкий, равный или высокий сигнал в T2WI, а последовательности FLAIR показывают слегка высокий или высокий сигнал и выше, чем соответствующий сигнал T2WI. Контрастное усиление часто проявляется в виде выраженного однородного контрастного усиления в результате нарушения гематоэнцефалического барьера, позволяющего контрасту проникать во внеклеточное пространство. Важно отметить, что лимфома головного мозга является инфильтративной опухолью, и усиление поражения происходит только в той части опухоли, где нарушен гематоэнцефалический барьер, в то время как часть опухоли, которая была инфильтрирована опухолевыми клетками, но не вызвала нарушения гематоэнцефалического барьера, не показывает усиления, даже если сигналы T1WI и T2WI не аномальны. Последовательности T2WI и FLAIR могут продемонстрировать нерасширяющиеся участки опухоли и отек головного мозга сосудистого происхождения.
(2) Функциональная визуализация: Функциональная визуализация играет все более важную роль в дифференциальной диагностике, исходе и прогнозе внутричерепных опухолей и постепенно завоевывает клиническое признание.
(1) Магнитно-резонансная диффузионно-взвешенная томография (МРТ): на DWI сигнал может быть слегка повышенным или высоким, или одинаковым, но первый вариант встречается чаще. Характер DWI и ADC связан с обилием ретикулярных волокон в первичных лимфомах ЦНС, большим соотношением нуклеоплазмы и ограниченной диффузией молекул воды из-за плотности опухолевых клеток и малого внеклеточного пространства. Поскольку клетки злокачественной лимфомы расположены плотно, а поражения, не леченные стероидными гормонами, редко подвергаются кистозной дегенерации и некрозу, их значения ADC обычно ниже, чем у высокосортных нейроэпителиальных опухолей, и хотя до сих пор не существует общепринятого порога ADC, позволяющего отличить одно от другого, поражения с более низкими значениями ADC обычно диагностируются как злокачественные лимфомы головного мозга. В мышиной модели неходжкинской лимфомы значения ADC связаны с пролиферацией опухолевых клеток, а также с изменениями в плотности опухолевых клеток, вызванными во время лечения и ответом на лечение [16]. Низкие значения ADC указывают на высокую плотность опухолевых клеток и короткую выживаемость при первичной лимфоме ЦНС [17]; значения ADC также могут быть использованы для прогнозирования эффективности химиотерапии у пациентов с первичной лимфомой ЦНС.
Перфузионная визуализация: КТ-перфузия и перфузионно-взвешенная МРТ (PWI) могут отражать гемодинамические изменения, вызванные опухолью, и широко используемые показатели включают объем мозгового кровотока (CBV) и проницаемость поверхности (PS). КТ-перфузия более точна, чем PWI, но PWI используется более широко из-за предоперационного применения МРТ при опухолях головного мозга. Гистологически первичная лимфома ЦНС характеризуется сосудисто-ориентированной инфильтрацией опухолевых клеток, часто в сочетании с окклюзией мелких сосудов и повреждением эндотелия, что приводит к нарушению гематоэнцефалического барьера. Это можно отличить от нейроэпителиальных опухолей высокого класса.
(iii) Магнитно-резонансная спектроскопия: Первичные лимфомы ЦНС показывают снижение уровня N-ацетиласпартата (NAA) и увеличение пиков липидов, лактата и холина при магнитно-резонансной спектроскопии (МРС), но не являются специфичными, что делает МРС трудно отличимой от других злокачественных опухолей. другие злокачественные опухоли. MRS и PET могут быть использованы в качестве дополнения к анатомической визуализации в случае остаточной опухоли или регрессии заболевания.
При лечении первичной лимфомы ЦНС повышение DWI из-за ограничения диффузии молекул воды может исчезнуть в течение нескольких дней, а интенсивность и степень контрастного усиления при МРТ уменьшаются, а затем исчезают или остаются небольшие фрагменты, в то время как на FLAIR-томограммах, несмотря на уменьшение степени, признаки заболевания сохраняются даже спустя годы после излечения опухоли. Поэтому наличие остаточных небольших участков усиления и FLAIR-изображения затрудняет заключение о «полном ответе» на лечение.
2. биопсия тканей и цитологическая диагностическая уверенность
Биопсия тканей является важным инструментом в диагностике первичной лимфомы ЦНС. Однако риск внутричерепного кровоизлияния при стереотаксической биопсии мозга составляет 4% [18], и биопсия по-прежнему не подтверждает диагноз у 8%-9% пациентов с внутримозговыми поражениями [19]. Кроме того, поскольку лечение кортикостероидами вызывает преходящую и эффективную реакцию на первичную лимфому ЦНС и снижает диагностическую способность стереотаксической биопсии мозга, ее следует избегать до биопсии или отложить до 2 недель после прекращения приема препарата [20]. В некоторых исключительных случаях диагноз может быть поставлен на основании визуализации и ЦСЖ без необходимости проведения биопсии тканей. Первичные лимфомы ЦНС, имеющие тенденцию к развитию в желудочках мозга и прилегающих менингах, предполагают, что опухоль склонна к распространению через спинномозговую жидкость; менингеальные лимфомы встречаются приблизительно у 10%-20% пациентов с первичной лимфомой ЦНС. Поэтому люмбальная пункция обязательна у всех пациентов, за исключением случаев, когда повышенное внутричерепное давление противопоказано. Повторная цитология ЦСЖ также полезна для диагностики первичной лимфомы ЦНС, но только 15-31% пациентов окончательно диагностируются этим методом [21].
Исследования протеомики цереброспинальной жидкости выявили около 80 белков, количественно повышенных в цереброспинальной жидкости пациентов с первичной лимфомой ЦНС, из которых уровень экспрессии антитромбина III связан со снижением общей выживаемости у пациентов с регрессией и является потенциальным белком-биомаркером первичной лимфомы ЦНС, который может быть использован в качестве индикатора неинвазивного диагноза [22]. Развитие первичной лимфомы ЦНС у больных СПИДом тесно связано с инфекцией EBV, а ПЦР-тест на EBV имеет высокую положительную прогностическую ценность для первичной лимфомы ЦНС [23]. Если у пациента со СПИДом положительный тест ПЦР на EBV, а результаты ПЭТ или ОФЭКТ соответствуют результатам пациента с первичной лимфомой ЦНС, и можно исключить инфекцию, такую как Toxoplasma gondii, диагноз первичной лимфомы ЦНС может быть подтвержден непосредственно без биопсии ткани [24].
3. исключение диагноза системной лимфомы
Девяносто процентов пациентов с лимфомой ЦНС не имеют сопутствующей системной лимфомы, но системное обследование все равно необходимо, поскольку наличие системной лимфомы имеет решающее значение для диагностики и выбора лечения. Пациентам с первичной лимфомой ЦНС следует диагностировать НХЛ IV стадии с поражением ЦНС, если у них обнаружены признаки сопутствующей системной злокачественной лимфомы. NCCN рекомендует проводить КТ грудной клетки, брюшной полости и таза, при необходимости рассматривается возможность проведения ПЭТ-изображения. Скрининг на системную лимфому также включает биопсию костного мозга, и последние данные свидетельствуют о том, что клональные перестройки гена тяжелой цепи иммуноглобулина (IgH) позволяют предположить субклиническое поражение костного мозга [25]. Ультрасонография яичек показывает, что примерно 30% лимфом яичек метастазируют в мозг. Также следует провести обычные анализы крови и функциональные тесты печени. Поскольку первичная лимфома ЦНС ассоциируется с ВИЧ, скрининг на ВИЧ также важен и дает представление о лечении пациентов с сопутствующей первичной лимфомой ЦНС и ВИЧ. Повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови свидетельствует о плохом прогнозе [26]. Основными факторами влияния были
Принципы лечения лимфомы центральной нервной системы
Лимфома центральной нервной системы имеет короткое течение, быстрое прогрессирование, плохой прогноз и высокую летальность. У пациентов с недавно диагностированной первичной лимфомой ЦНС медиана выживаемости составляет всего 3 месяца, если их не лечить. Заболевание имеет диффузно-инфильтративный характер, и только хирургическое вмешательство неэффективно, а после операции быстро возникают рецидивы и прогрессирование. Однако установлено, что некоторые терапевтические мероприятия эффективны при первичной лимфоме ЦНС, такие как стероидная кортикостероидная терапия, внешнее облучение, химиотерапия и иммунотерапия. В результате внедрения новых комбинированных методов лечения 5-летняя выживаемость пациентов с первичной лимфомой ЦНС увеличилась до 30-40% [27]. Однако в целом оптимального лечения первичной лимфомы центральной нервной системы не существует.
1. медицинское ведение стабильного клинического состояния оккупирующих опухолей головного и спинного мозга может вызвать клинический кризис с катастрофическими последствиями. Поэтому, в зависимости от тяжести клинического состояния, пациентам с первичной лимфомой ЦНС может потребоваться своевременное фармакологическое вмешательство или хирургическая декомпрессия, чтобы спасти их жизнь и выиграть время для дальнейшей диагностики и лечения. Первичные поражения лимфомой ЦНС чувствительны к кортикостероидам, которые не только убивают опухолевые клетки, но и уменьшают вызванный опухолью отек с частотой ответа до 70% [20]. Однако опухоли могут сохранять лишь временную реакцию на стероиды, а стероиды также могут снижать диагностическую эффективность хирургической биопсии из-за распада опухолевых клеток, что может отсрочить подтверждение диагноза и принятие окончательного лечения. Поэтому пациентам с предполагаемым диагнозом злокачественной лимфомы стероиды следует назначать после завершения биопсии, если позволяет состояние. Хирургическая биопсия позволяет лишь установить диагноз, но прямое хирургическое вмешательство может быть предпринято и в тех случаях, когда первичная лимфома ЦНС имеет выраженный окклюзирующий эффект, приводящий к повышению внутричерепного давления, острой грыже мозга или другому нейрохирургическому кризу. Однако следует четко понимать, что хирургическое вмешательство, будь то полная или частичная резекция, не приводит к повышению общей выживаемости пациента. Медиана выживаемости только при хирургическом лечении аналогична выживаемости пациентов, не получавших лечения [28].
2. лечебные мероприятия первой линии
(1) Радиотерапия: только внешнее облучение всего мозга когда-то было основным методом лечения первичной лимфомы центральной нервной системы. Результаты ретроспективного исследования показали, что общая частота ответа на лучевую терапию составила 90%, а частота полного ответа — 60%. Медиана выживаемости пациентов с первичной лимфомой ЦНС, получивших только внешнее облучение всего мозга, составила 12-18 месяцев [29]. Из-за инфильтративного и мультифокального характера первичных поражений лимфомой ЦНС предпочтительным методом радиотерапевтического лечения является лучевая терапия всего мозга (WBRT). Облучение спинного мозга при отсутствии поражений не имеет доказательств в пользу общего терапевтического эффекта; большинство поражений рецидивируют в облученной области, что позволяет предположить, что неудача лечения связана с ограничениями самой лучевой терапии, а не с неадекватным полем [30]. Более низкие дозы облучения всего головного мозга также снижают противоопухолевую эффективность, причем при снижении дозы с 45 Гр до 30,6 Гр уменьшается как выживаемость без прогрессирования, так и общая выживаемость. Распространенным побочным эффектом облучения всего мозга является нейрокогнитивная дисфункция. Примерно у 2/3 пациентов, получивших облучение всего мозга, развивается отсроченная нейротоксичность, приводящая к нарушениям функций мозга, прогрессирующей деменции и недержанию мочи.
(2) Комбинация радиотерапии и химиотерапии: сочетание облучения всего мозга и системной химиотерапии улучшает показатели ответа на лечение и выживаемость пациентов при первичной лимфоме ЦНС, однако частота нейротоксичности, связанной с лечением, также высока. Комбинированная схема лечения пациентов с первичной лимфомой ЦНС, не больных СПИДом, начинающаяся с системного и интратекального MTX с последующими двумя курсами системной химиотерапии с цитарабином после облучения всего мозга, показала среднюю общую выживаемость 42,5 месяца, что намного больше, чем у пациентов, получавших только радиотерапию [27]. Нейротоксичность возникла у 24% пациентов во время наблюдения и нарастала с годами. Европейский клинический отчет о комбинации метотрексата и облучения всего мозга показал, что у 63% пациентов развились когнитивные нарушения, несмотря на полный ответ на лечение [31]. В исследовании, проведенном Онкологической группой лучевой терапии (RTOG) по комбинированной радиотерапии первичной лимфомы ЦНС, пациенты получили пять курсов химиотерапии с высокими дозами метотрексата + винкристина + прокарбазина системно и метотрексата интратекально перед общей дозой облучения всего мозга в 45 Гр. и интратекальное введение метотрексата [32]. У пациентов частота полного ответа на химиотерапию составила 36%, частота ответа на весь комбинированный режим составила 94%, медиана выживаемости составила 24 месяца, а общая выживаемость — 36,9 месяцев, причем общее выживание более значительно улучшилось у пациентов в возрасте до 60 лет (медиана выживаемости составила 50,4 месяца). Частота отсроченной нейротоксичности в этой группе составляла 15% и часто являлась причиной смерти [32]. Другое последующее исследование, проведенное этой организацией, было направлено на уменьшение дозы облучения всего мозга с помощью индукционной химиотерапии для снижения токсичности и продления выживаемости пациентов. Сначала пациенты получали от пяти до семи курсов комбинированной химиотерапии ритуксимаб + метотрексат + прокарбазин + винкристин (R-MPV); доза последующего облучения всего мозга была снижена до 23,4 Гр у пациентов, полностью ответивших на химиотерапию, в то время как у остальных пациентов облучение всего мозга оставалось в стандартной дозе 45 Гр; после радиотерапии пациенты получали еще два курса высокодозной химиотерапии цитарабином. Общая частота ответа пациентов на этот комбинированный режим химиотерапии составила 93%, а частота полного ответа на химиотерапию — 78%. 2-летняя выживаемость пациентов с полным и неполным ответом на индукционную химиотерапию перед радиотерапией составила 67% и 57%, соответственно [33]. Другие схемы индукционной химиотерапии перед облучением включали системную химиотерапию тенипозид + кармустин + метилпреднизолон + цитарабин и интратекальную химиотерапию метотрексатом с последующим облучением всего мозга 45 Гр. Общая частота ответа пациентов на эту схему составила 81%, медиана общей выживаемости — 46 месяцев, но смертность, связанная с лечением, была высокой — 10% [34].
При комбинированном режиме радиотерапии и химиотерапии сначала должна быть проведена радиотерапия или химиотерапия? Химиотерапия, назначаемая перед радиотерапией, является предпочтительной схемой по следующим причинам: комбинированные схемы с химиотерапией вначале менее нейротоксичны, чем комбинированные схемы с радиотерапией вначале; нарушение гематоэнцефалического барьера при первичных лимфомах ЦНС облегчает распространение лекарств, тогда как уменьшение опухоли и закрытие гематоэнцефалического барьера в результате радиотерапии вначале уменьшает распространение лекарств в мозге; и химиотерапия вначале облегчает оценку эффективности химиотерапии в отсутствие сопутствующих переменных радиотерапии. (2) Только химиотерапия: Хотя химиотерапия сама по себе не является лечением опухоли, она не является лечением мозга.
(3) Только химиотерапия: Хотя первичные лимфомы ЦНС имеют многие патологические особенности системных лимфом, реакция первичных лимфом ЦНС на известные химиотерапевтические агенты заметно отличается от реакции системных лимфом. Например, системная комбинированная химиотерапия с циклофосфамидом, адриамицином, винкристином и кортикостероидами высокоэффективна при системной крупноклеточной В-клеточной лимфоме, но не при первичной лимфоме ЦНС, и даже в сочетании с облучением всего мозга не повышает выживаемость пациентов с первичной лимфомой ЦНС [35]. Хотя исследования показывают значительные молекулярные различия между первичной лимфомой ЦНС и системной лимфомой, разница в ответе на лечение между ними в основном объясняется низкой проницаемостью химиотерапевтических агентов для гематоэнцефалического барьера. Распределение лекарств и фармакокинетика имеют решающее значение для эффективности лечения первичной лимфомы ЦНС. У пациентов с менингеальной лейкемией или менингеальной карциномой уровень метотрексата в ЦНС составляет лишь 1/30 часть от системного уровня. Методы преодоления барьера для проникновения в ЦНС включают интратекальный метотрексат, высокие дозы метотрексата, вводимые системно, и осмолитические препараты для открытия гематоэнцефалического барьера. Клинические и фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что системное введение высоких доз метотрексата лучше для поддержания концентраций цитотоксического препарата в спинномозговой жидкости [36]. Ретроспективные исследования также не выявили дополнительной пользы для выживания от интратекального введения метотрексата у пациентов с первичной лимфомой ЦНС, которые уже получали системную терапию высокими дозами метотрексата. Оценка схем химиотерапии на основе метотрексата позволила сделать вывод, что схемы химиотерапии, основанные только на метотрексате, также высокоэффективны и могут уменьшить неблагоприятные эффекты комбинированной терапии с облучением всего мозга. В исследовании, проведенном в Мемориальном онкологическом центре Слоуна-Кеттеринга (Нью-Йорк), из 13 пожилых пациентов (средний возраст 74 года), получавших химиотерапию на основе метотрексата, 12 ответили на лечение, а у 11 наблюдалось улучшение состояния; из девяти пациентов, у которых до лечения наблюдались когнитивные нарушения, у восьми наблюдалось улучшение когнитивных функций, и только у одного развилось новое когнитивное расстройство при прогрессирующем заболевании. возможно возникновение энцефалопатии белого вещества, вызванной метотрексатом [37]. В 1999 году Массачусетская больница общего профиля провела оценку эффективности, токсичности и качества лечения пациентов с первичной лимфомой ЦНС, получавших высокодозную монотерапию метотрексатом [38]. 31 иммунокомпетентный пациент с первичной лимфомой ЦНС получал высокодозную монотерапию метотрексатом в дозе 8 г/м2 каждые 2 недели; доза была снижена у пациентов с плохой функцией почек. Результаты показали, что все пациенты ответили на лечение, причем 65% пациентов дали полный ответ; поведенческий статус пациентов значительно улучшился, средний балл Карлсбадской шкалы увеличился с 40 до 90; средняя общая выживаемость составила >30 месяцев; 90% пациентов с полным ответом на лечение были живы через 2 года после окончания лечения. Токсичность препарата включала лейкопению, неолигурическую острую почечную недостаточность и мукозит, но встречалась редко. 2-летнее наблюдение за качеством выживания и когнитивными показателями группы из 11 пациентов с полным ответом показало, что у всех пациентов сохранились когнитивные функции и память. Поскольку схемы химиотерапии на основе высоких доз метотрексата менее токсичны, чем радиотерапия и комбинации радиотерапии, были предложены комбинации высоких доз метотрексата и других агентов, например, комбинированная химиотерапия высокими дозами метотрексата, темозоломида, ритуксимаба (MTR) с последующим продолжением комбинированной химиотерапии цитарабином и этопозидом; другие схемы включают системный метотрексат в высоких дозах и интратекальную химиотерапию. метотрексат, изоциклофосфамид, циклофосфамид, цитарабин, преднизон и винкристин.
3. Лечение внутриглазной лимфомы Схема лечения внутриглазной лимфомы в основном аналогична схеме лечения внутричерепной первичной лимфомы ЦНС. 24-часовое непрерывное внутривенное введение высоких доз метотрексата позволяет достичь цитотоксического уровня препарата в передней камере глаза в течение 7 часов. И метотрексат, и цитарабин эффективны при внутриглазных лимфомах [39]. Клиническое исследование системного применения метотрексата при внутриглазной лимфоме показало, что у семи из девяти пациентов наблюдалась объективная реакция, а у четырех сохранялась реакция на препарат в течение 8-36 месяцев наблюдения. Глазная лучевая терапия не менее эффективна [40], но, как и при лучевой терапии внутричерепной первичной лимфомы ЦНС, часто встречаются инвалидизирующие реакции на лучевую терапию, такие как катаракта, повреждение сетчатки и потеря зрения. Клинические данные с использованием многократных интравитреальных инъекций метотрексата показали, что почти все из 36 пациентов с глазной лимфомой достигли клинической ремиссии, и ни у одного из них не было рецидива. Интравитреальный ритуксимаб использовался для лечения глазной лимфомы в концентрации >10 нг/мл в течение 72 дней, и ритуксимаб также показал объективную эффективность у двух пациентов с глазной лимфомой, которые не переносили интравитреальный метотрексат [41].
Для пациентов с рефрактерными или рецидивирующими поражениями восстановительные меры могут включать повторную терапию высокими дозами метотрексата, темозоломида или комбинированные режимы химиотерапии; восстановительную терапию с облучением всего мозга; иммунотерапию; интенсивную восстановительную химиотерапию + трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Пациенты, получавшие высокодозный метотрексат в Массачусетской больнице общего профиля, достигли высокой эффективности лечения, устойчивой ремиссии и переносимой токсичности препарата [42]. 22 пациента (средний возраст 58 лет) получали высокодозный метотрексат после первого рецидива поражения, 20 из них достигли полной ремиссии, медиана общей выживаемости составила 61,90 месяца. В одном исследовании семь пациентов с рецидивом получили комбинированный режим химиотерапии, включающий прокарбазин + ломустин + винкристин, при этом общая частота ответа составила 86%, а четверо остались в состоянии без прогрессирования через 1 год после рецидива. Клиническое исследование, изучавшее эффект химиотерапии с применением темозоломида, показало общую частоту ответа 31% и одногодичную выживаемость 31% у 36 пациентов [43]. Восстановительное лечение с помощью облучения всего мозга в 36 Гр у пациентов, не прошедших индукционную терапию высокими дозами метотрексата, привело к общей частоте ответов 74% и медиане общей выживаемости 10,90 месяцев. Из девяти пациентов, получивших восстановительное лечение с помощью стереотаксической радиохирургии, у пяти наблюдались рецидивы поражения в облученных отдаленных участках, а четверо выжили в течение одного года [44]. Иммунотерапия является перспективным методом лечения рефрактерных и рецидивирующих первичных лимфом ЦНС. Ритуксимаб — это моноклональное антитело против CD2O, белка клеточной поверхности, экспрессирующегося только в зрелых В-клетках, но не в нейронах или глиальных клетках. Клинические испытания полностью продемонстрировали эффективность ритуксимаба в лечении системной В-клеточной лимфомы, и комбинированный режим с ритуксимабом стал стандартом лечения. Основной проблемой использования ритуксимаба при лечении первичных лимфом ЦНС является его низкая биодоступность в центральной ЦНС: концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляет всего 0,1% от концентрации в сыворотке [45], однако было установлено, что ритуксимаб поддерживает высокие концентрации препарата в спинномозговой жидкости пациентов с менингеальной лимфомой. В клиническом исследовании I фазы интратекального ритуксимаба у девяти пациентов с рецидивирующей первичной лимфомой ЦНС в четырех случаях был достигнут полный ответ, а в двух случаях — частичный ответ; из них в двух случаях при лечении 50 мг ритуксимаба возникла токсическая реакция, ограничивающая дозу, и развилась гипертензия III степени [46]. Однако комбинация интратекального ритуксимаба и липосом, опосредованная агранулоцитозом, у 14 пациентов с лимфоматозным менингитом не выявила дополнительной токсичности при умеренной эффективности этой комбинации. Комбинация ритуксимаба и темозоломида также является одним из методов восстановительной терапии. Аутологичная трансплантация стволовых клеток — это новый метод лечения, который получил клиническое признание для лечения пациентов с рецидивом и системной лимфомой высокого риска, а также был применен для лечения первичной лимфомы центральной нервной системы. Он особенно эффективен у молодых пациентов с рецидивом, но лечение пожилых пациентов может вызвать более высокую смертность, связанную с лечением. В клиническом исследовании, направленном на изучение эффективности усиленной восстановительной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток у пациентов с рефрактерной и прогрессирующей первичной лимфомой ЦНС, было проведено два курса высокодозной терапии этопозид + цитарабин, затем предварительное лечение лейковорином + цетапидом + циклофосфамидом у пациентов, чувствительных к химиотерапии, и, наконец, аутологичная трансплантация стволовых клеток. 27 из 43 включенных в исследование пациентов прошли курс химиотерапии. получили предварительное лечение и аутологичную трансплантацию стволовых клеток, а 26 были в полной ремиссии; медиана общей выживаемости составила 18,30 месяцев для всех пациентов по сравнению с 58,60 месяцами для тех, кто получил усиленную химиотерапию и спасение стволовыми клетками; трое из них умерли от связанных с лечением токсических реакций после восстановительной терапии, двое от сепсиса, один от нейротоксических реакций и один от биопсии мозга после восстановительной терапии что приводит к кровоизлиянию. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что подобная восстановительная терапия не должна применяться у пациентов в возрасте >60 лет. Более раннее исследование показало, что из семи пожилых пациентов, получавших такое лечение, пятеро умерли от причин, связанных с лечением. В другом исследовании 28 пациентов с первичной лимфомой ЦНС прошли двухдневную индукционную химиотерапию метотрексатом (3,5 гМм2) и цитарабином (3 гМм2), затем предварительное лечение кармустином + этопозидом + цитарабином + мелфаланом, и, наконец, были спасены аутологичной трансплантацией стволовых клеток. Клиническое исследование 2008 года позволило провести восстановительное лечение и трансплантацию стволовых клеток пациентам, нуждающимся в облучении всего мозга, которые не ответили полностью на лечение первой линии. Трансплантация стволовых клеток. Три из 23 пациентов умерли во время лечения, все от отсроченных нейротоксических реакций после облучения всего мозга. Общая двухлетняя выживаемость составила 48%, по сравнению с 61% для тех, кто получил аутологичную трансплантацию стволовых клеток [48].
Цитотоксические препараты и лучевая терапия, используемые в настоящее время для лечения первичной лимфомы ЦНС, нейротоксичны, особенно облучение всего мозга, поэтому важно изучить новые, более эффективные и менее токсичные методы и стратегии лечения. Рассматриваемые варианты включают использование хелатора пеметрекседа (недавно одобренный антагонист фолиевой кислоты), использование метотрексата, прокарбазина и винкристина в сочетании с ритуксимабом, а также оценку возможности открытия гематоэнцефалического барьера.