Энтекавир таблетки инструкция

by Specialist

Дата утверждения.
Дата пересмотра.

 Энтекавир таблетки инструкция
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством вашего врача
Предупреждения
Тяжелое обострение гепатита В, пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ, молочнокислый ацидоз с гепатомегалией
Сообщалось о тяжелом ухудшении состояния пациентов после прекращения противовирусной терапии гепатита В (включая энтекавир). Необходимо тщательно контролировать функцию печени в течение как минимум нескольких месяцев у пациентов, прекративших противовирусную терапию гепатита В. При необходимости противовирусная терапия должна быть возобновлена.
Энтекавир не рекомендуется пациентам с коинфекцией ВГВ с ВИЧ, не получающим сопутствующую высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), из-за риска развития резистентности к нуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы ВИЧ при лечении энтекавиром у этой группы пациентов.
После терапии нуклеозидными аналогами сообщалось о случаях молочнокислого ацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом и даже смерти.
 Название препарата
Общее название: таблетки энтекавира
Английское название: Entecavir Tablets
Ханьюй пиньинь: Энтикавэй Пянь
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является энтекавир.
Химическое название: 2-Амино-9-[(1S,3R,4S)-4-гидрокси-3-гидроксиметил-2-метиленциклопентил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он моногидрат
Химическая структурная формула.

Молекулярная формула: C12H15N5O3-H2O
Молекулярная масса: 295,3
Свойства
0,5 мг: белые или небелые треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «S» на одной стороне и «064» на другой стороне; белые или небелые после удаления оболочки.
1 мг: розовые треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «S» на одной стороне и «065» на другой стороне; после удаления оболочки белые или светло-белые.
Показания к применению
Энтекавир показан для лечения хронического гепатита В у взрослых (включая пациентов с компенсированным и декомпенсированным заболеванием печени) с активной вирусной репликацией, стойким повышением уровня аланин-аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови или гистологическими признаками активного заболевания печени.
Он также показан для лечения педиатрических пациентов в возрасте от 2 до <18 лет с хронической HBV-инфекцией при компенсированном заболевании печени, с признаками активной вирусной репликации и постоянно повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови или гистологическими признаками умеренного или тяжелого воспаления и/или фиброза. См. раздел [Дозировка] для конкретного применения.
Спецификация
(1) 0,5 мг (2) 1 мг    
Дозировка]
Пациенты должны принимать энтекавир под наблюдением опытного врача.
Энтекавир следует принимать натощак (не менее чем за 2 часа до или после еды).
Рекомендуемая доза.
Взрослые
Пероральный энтекавир, 0,5 мг один раз в день или 1 мг один раз в день (0,5 мг две таблетки) у пациентов с виремией или мутациями резистентности к ламивудину на терапии ламивудином.
У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени — 1 мг (0,5 мг две таблетки) один раз в день.
Дети
Пациентам с весом 32,6 кг и более следует назначать суточную дозу 0,5 мг в виде таблетки, а пациентам с весом более 10 кг и менее 32,6 кг — раствор для приема внутрь.
Решения о лечении педиатрических пациентов должны тщательно учитывать потребности конкретного пациента и ссылаться на современные руководства по лечению педиатрии, включая ценную исходную гистологическую информацию. Преимущества долгосрочной вирусологической супрессии при непрерывной терапии должны быть сопоставлены с рисками длительной терапии, включая возникновение лекарственной устойчивости вируса гепатита В.
У педиатрических пациентов с HBeAg-положительным хроническим гепатитом В, компенсированным заболеванием печени, повышение АЛТ в сыворотке крови должно сохраняться не менее 6 месяцев до начала лечения; у HBeAg-отрицательных педиатрических пациентов повышение АЛТ в сыворотке крови должно сохраняться не менее 12 месяцев до начала лечения.
Продолжительность лечения педиатрических пациентов
Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Обстоятельства, при которых может быть рассмотрен вопрос о прекращении лечения в соответствии с действующими рекомендациями по лечению детей, следующие.
Лечение HBeAg-положительных пациентов следует продолжать по крайней мере до 12 месяцев после достижения необнаруживаемого уровня ДНК HBV и сероконверсии HBeAg (исчезновение HBeAg и анти-HBe позитивности в 2 последовательных образцах сыворотки с разницей не менее 3-6 месяцев) или до сероконверсии HBsAg или потери эффективности. После прекращения лечения следует регулярно контролировать уровень АЛТ и ДНК ВГВ в сыворотке крови (см. [Меры предосторожности]).
Лечение HBeAg-негативных пациентов должно продолжаться до сероконверсии HBsAg или до появления признаков потери эффективности.
Фармакокинетические исследования не проводились у педиатрических пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью видимый пероральный клиренс энтекавира снижается с уменьшением клиренса креатинина (см. [Фармакокинетика]). У пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин [включая пациентов на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (CAPD)] дозировка должна быть скорректирована. Корректировки дозировки для пероральных растворов см. в инструкции к пероральному раствору. Рекомендуемые корректировки дозы являются выводами, основанными на ограниченных данных, и не прошли клиническую оценку безопасности и эффективности. Поэтому необходимо тщательно следить за вирусологическим ответом.
Таблица 1 Дозировка для пациентов с почечной недостаточностью
 Доза энтекавира* Клиренс креатинина (мл/мин) Нуклеозидные аналоги Неудача лечения лапивудином у первичных пациентов ≥ 500,5 мг 1 раз в день 1 мг 1 раз в день 30 — 490,25 мг 1 раз в день
или
0,5 мг каждые 48 часов 0,5 мг один раз в день 10 — 290,15 мг один раз в день
или
0,5 мг каждые 72 часа 0,3 мг один раз в день
или
0,5 мг каждые 48 часов< 10
Гемодиализ или CAPD** 0,05 мг один раз в день
или
0,5 мг каждые 5-7 дней 0,1 мг один раз в день
или
0,5 мг каждые 72 часа *При дозах менее 0,5 мг рекомендуется пероральный раствор энтекавира.
**Энтекавир следует применять после гемодиализа в день проведения гемодиализа.
Печеночная недостаточность
Для пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Период лечения
Оптимальная продолжительность лечения энтекавиром и связь с долгосрочными исходами, такими как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома, неизвестны.
[Неблагоприятные реакции].
a. Обзор безопасности
В клинических исследованиях у пациентов с компенсированным заболеванием печени распространенными побочными реакциями различной степени тяжести, которые могут быть связаны с энтекавиром, были головная боль (9%), усталость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Также сообщалось об острых приступах гепатита во время лечения энтекавиром и после его прекращения (см. раздел [Меры предосторожности] и c. Описание селективных побочных реакций).
b. Перечень побочных реакций
Оценка побочных реакций была основана на данных четырех глобальных клинических исследований: AI463014, AI463022, AI463026, AI463027 и трех клинических исследований, проведенных в Китае (AI463012, AI463023, AI463056). В этих семи исследованиях приняли участие в общей сложности 2596 пациентов с хроническим гепатитом В. Нежелательные явления и аномальные лабораторные тесты были схожи для энтекавира и ламивудина в исследованиях, контролируемых ламивудином.
В исследованиях, проведенных за рубежом, наиболее распространенными нежелательными явлениями при приеме энтекавира были: головная боль, усталость, головокружение и тошнота. У пациентов, получавших ламивудин, часто наблюдались следующие нежелательные явления: головная боль, усталость и головокружение. В каждом из четырех исследований 1% пациентов, получавших энтекавир, и 4% пациентов, получавших ламивудин, выбыли из исследования из-за нежелательных явлений и аномальных показателей лабораторных анализов.
Побочные реакции оценивались на основании постмаркетингового опыта фармаконадзора и четырех клинических исследований, в которых 1720 пациентов с хронической инфекцией гепатита В и декомпенсированным заболеванием печени принимали энтекавир (n=862) или ламивудин (n=858) в течение 107 недель. В контрольном исследовании показатели безопасности препарата (включая отклонения в лабораторных анализах) были одинаковыми для групп энтекавира 0,5 мг/день (679 HBeAg-положительных или отрицательных пациентов, принимавших нуклеозидные аналоги, средняя продолжительность лечения 53 недели), энтекавира 1,0 мг/день (183 резистентных к ламивудину пациента, средняя продолжительность лечения 69 недель) и ламивудина.
Все возможные побочные реакции, связанные с лечением энтекавиром, были классифицированы по органам системы организма. Частота встречаемости была определена как очень распространенная (≥ 1/10); распространенная (≥ 1/100 до <1/10); необычная (≥ 1/1 000 до <1/100); и редкая (≥ 1/10 000 до <1/1 000). Неблагоприятные реакции в каждой группе частот перечислены в порядке убывания их тяжести.
Иммунная система: редко: анафилактические реакции Психические: часто: бессонница Неврологические: часто: головная боль, головокружение, сонливость Желудочно-кишечные: часто: рвота, диарея, тошнота, диспепсия Гепатобилиарные: часто: повышение аминотрансфераз Кожа и подкожные ткани: нечасто: сыпь, алопеция Системные нарушения, а также реакции на месте: часто: усталость Сообщалось о молочной ацидемии, которая обычно связана с печеночной декомпенсацией. Тяжелые заболевания или употребление наркотиков (см. [Меры предосторожности]).
Лечение после 48 недель: лечение энтекавиром продолжалось в среднем 96 недель, и новых проблем с безопасностью выявлено не было.
Неблагоприятные события в зарубежных клинических исследованиях
В таблице 2 сравниваются различия между энтекавиром и ламивудином в четырех клинических исследованиях. Для сравнения были отобраны умеренные и тяжелые нежелательные явления и клинические нежелательные явления, произошедшие во время лечения, которые были хотя бы потенциально связаны с лечением.
Таблица 2: Умеренные и тяжелые (от 2 до 4 степени) клинические нежелательные явления в четырех двухлетних клинических исследованиях энтекавираа Системные системные/нежелательные явления Пациенты, получающие начальную нуклеозидную терапиюЬ Пациенты, не получающие лечение ламивудиноме Энтекавир ламивудин Энтекавир ламивудин 0,5 мг100 мг1 мг100мгн=679н=668н=183н=190 Любая степень от 2 до 4 степени
Нежелательные явленияа15%18%22%23% Желудочно-кишечный тракт Диарея<1%01%0 Несварение<1%<1%1%0 Тошнота<1%<1%<1%<1%<1%2% Рвота<1%<1%<1%<1%0 Общая усталость1%1%3%3% Нервная система Головная боль2%2%4%1% Головокружение<1%&lt ;1%01% Сонливость<1%<1%00 Психиатрия<1% Бессонница<1%<1%<1%0<1%a Включает нежелательные явления, которые вероятны, возможны, относятся или неясны, связаны ли они с лечением. b Исследования AI463022 и AI463027. c Включает AI463026 и AI463014. Исследование AI463014 представляло собой многострановое рандомизированное двойное слепое исследование фазы II, в котором участвовали пациенты с рецидивом виремии, получавшие лечение ламивудином, которые либо переходили на три различные дозы энтекавира (0,1, 0,5 и 1,0 мг) один раз в день, либо продолжали принимать 100 мг ламивудина один раз в день в течение 52 недель. В этих исследованиях пациенты, принимавшие энтекавир, у которых во время лечения наблюдалось повышение уровня АЛТ до 10-кратного верхнего предела нормы и 2-кратного исходного значения, обычно продолжали прием препарата в течение некоторого времени, и уровень АЛТ возвращался к норме; этому предшествовало или сопровождалось снижение значений вирусной нагрузки на 2 log. Поэтому в период приема препарата необходимо регулярно проверять функцию печени.
c. Описание селективных побочных реакций
Аномальные лабораторные тесты: В клинических исследованиях пациентов, получавших лечение нуклеозидными аналогами, у 5% пациентов АЛТ была повышена более чем в 3 раза; менее чем у 1% пациентов АЛТ была повышена более чем в 2 раза, а общий билирубин превышал в 2 раза верхнюю границу нормального диапазона (ULN) и в 2 раза — исходный уровень. Менее чем у 1% пациентов уровень альбумина был менее 2,5 г/дл, у 2% — уровень амилазы более чем в 3 раза выше исходного, у 11% — уровень липазы более чем в 3 раза выше исходного и менее чем у 1% — тромбоциты менее 50 000/мм3.
Аномальные лабораторные тесты в зарубежных клинических исследованиях
Таблица 3 Частота аномальных лабораторных тестов после лечения энтекавиром и ламивудином в четырех клинических исследованиях.
Таблица 3: Отклонения важнейших лабораторных тестов в течение 2 лет лечения в четырех клинических исследованиях энтекавира,a пациенты с первичным тестированием нуклеозидовЬ пациенты с неудачным лечением ламивудиномс пациенты с энтекавиром ламивудин энтекавир ламивудин 0,5мг100мг 1,0мг100мгн=679н=668н=183н=190 отклонения лабораторных тестов любой степени от 3 до 4d35%36% 37%45%ALT>10x ULN и>2x базовое значение2%4%2%11%ALT>5.0x ULN11%16%12%24%AST>5.0x ULN5%8%5%17%Albumin<2.5g/dl<1%<1%02%Total bilirubin>2.5x ULN2%2%3%2%Amylase³2.1xULN2%2%3%3%Lipase³2.1xULN7%6%7%7%Creatinine>3.0xULN0000confirmation of increased creatinine≥0.5mg/dl1%1%2%1%Hyperglycaemia,fasting glucose>250mg/dl2%1%3%1%Diabetese4%3%4%6%Hematuria f9%10%9%6% Тромбоциты<50 000/мм3<1%<1%<1%<1%<1%<1%<1%a Во время лечения все показатели ухудшились от исходных значений до 3 или 4 степени, за исключением альбумина (<2,5 г/дл), повышения креатинина ≥0,5 мг/дл, АЛТ>10x ULN и>2x исходного уровня Класс b AI463022 и AI463027 Исследование C включает AI463026 и AI463014, многострановое рандомизированное двойное слепое исследование фазы II с участием пациентов с рецидивом виремии на фоне лечения ламивудином, которые были переведены на три различные дозы энтекавира один раз в день (0,1, 0,5 и 1,0 мг) или продолжить прием 100 мг ламивудина один раз в день в течение 52 недельd включая общий анализ крови, общий анализ биохимии, почечные и печеночные функциональные тесты, ферменты поджелудочной железы и общий анализ мочиe Степень 3 = 3+ массивная, ³500 мг/дл; степень 4 = 4+, значительная, тяжелаяef Степень 3 = 3+ массивная; степень 4 = ³4+, значительная, тяжелая, множественная
ULN:высокая граница нормы В клинических исследованиях пациентов, не прошедших курс лечения ламивудином, 4% пациентов имели повышенный уровень АЛТ более чем в 3 раза, менее 1% — более чем в 2 раза, и общий билирубин более чем в 2 раза выше ULN и в 2 раза выше исходных значений. 2% пациентов имели уровень амилазы более чем в 3 раза выше исходных значений, 18% — уровень липазы более чем в 3 раза выше исходных значений, и менее 1% — более чем в 3 раза выше исходных значений. тромбоциты менее 50 000/мм3.
Резкое ухудшение состояния во время лечения
В клинических исследованиях пациентов, принимавших нуклеозиды, у 2% пациентов в группе, получавшей энтекавир, во время лечения наблюдалось повышение АЛТ выше 10 раз ULN против 2 раз исходного уровня, по сравнению с 4% в группе, получавшей ламивудин. В клиническом исследовании среди пациентов, не принимавших ламивудин, у 2% пациентов, принимавших энтекавир, во время лечения наблюдалось повышение АЛТ более чем в 10 раз по сравнению с исходным уровнем в 2 раза по сравнению с 11% пациентов, принимавших ламивудин. В группе энтекавира среднее время восстановления АЛТ во время лечения составило 4-5 недель, а АЛТ обычно возвращалась к норме после периода продолжения приема препарата и в большинстве случаев предшествовала или сопровождалась снижением вирусной нагрузки на 2log10/мл или более. Во время лечения рекомендуется регулярно проверять функцию печени.
Обострение гепатита после прекращения лечения (см. [Меры предосторожности])
Острое обострение симптомов гепатита или вспышка АЛТ определяется как повышение АЛТ более чем в 10 раз выше верхней границы нормы и более чем в 2 раза выше референсного уровня пациента (исходное значение или минимальное значение между последними значениями анализов на момент прекращения приема препарата). Количество пациентов, у которых произошел рецидив АЛТ, среди всех пациентов, прекративших лечение (по любой причине), представлено в таблице 4. В этих исследованиях подгруппе пациентов может быть разрешено прекратить лечение, если ответ на лечение, указанный в протоколе, достигнут на 52-й неделе или позже. Если ответ на лечение не был достигнут и энтекавир был отменен, вероятность возобновления АЛТ после прекращения лечения, вероятно, была выше.
Таблица 4: Обострение гепатита у пациентов, принимавших нуклеозидные праймеры, в период наблюдения после прекращения терапии в исследованиях AI463022, AI463027 и AI463026 Пациенты с повышением АЛТ более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы и более чем в 2 раза по сравнению с референсным значениема Энтекавир ламивудин нуклеозидные праймеры HBeAg положительный 4/174 (2%) 13/147 (9%) HBeAg положительный Отрицательный 24/302 (8%) 30/270 (11%) Отказ ламивудина 6/52 (12%) 0/16a Референсное значение — наименьшее из последних значений теста на исходном уровне или при прекращении лечения. Медиана времени до ухудшения состояния после прекращения лечения составила 23 недели для пациентов, получавших энтекавир, и 10 недель для пациентов, получавших ламивудин.
В клинических испытаниях лечение энтекавиром прекращалось только тогда, когда пациенты достигали заранее определенного ответа. Поэтому, если лечение прекращается без учета ответа, доля ухудшения АЛТ после лечения будет выше.
d. Педиатрические пациенты
Данные по безопасности лечения энтекавиром педиатрических пациентов были получены на основании двух текущих клинических исследований педиатрических пациентов в возрасте от 2 до <18 лет с хронической HBV-инфекцией, фармакокинетического исследования фазы 2 (исследование AI463028) и исследования фазы 3 (исследование AI463189). Эти 2 исследования позволили получить опыт лечения энтекавиром 195 HBeAg-положительных пациентов, принимавших нуклеозидные препараты, в течение средней продолжительности 99 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся у педиатров, получавших энтекавир, соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях энтекавира для взрослых.
e. Другие особые группы населения
Опыт применения у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени: Безопасность энтекавира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени была оценена в ходе неслепого рандомизированного сравнительного исследования, в котором пациенты получали либо энтекавир в дозе 1 мг/день (n=102), либо адефовир в дозе 10 мг/день (n=89) (номер исследования 048). В дополнение к побочным реакциям, перечисленным в списке побочных реакций б., была выявлена одна новая побочная реакция [снижение уровня бикарбоната в крови (2%)] у пациентов, получавших лечение энтекавиром до 48 недель. Кумулятивная смертность в исследовании составила 23% (23/102), и причиной смерти, как правило, была связана с печенью, что соответствует ожидаемой причине смерти в данной популяции. Кумулятивная частота гепатоцеллюлярного рака печени (ГЦР) в исследовании составила 12% (12/102). Серьезные нежелательные явления, как правило, были связаны с печенью, их суммарная частота в исследовании составила 69%. Пациенты с высокими исходными показателями CTP имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. [Меры предосторожности]).
Аномальные лабораторные тесты: За 48 недель лечения энтекавиром пациентов с декомпенсированным заболеванием печени ни у одного пациента не наблюдалось повышение АЛТ более чем в 10 раз по сравнению с ULN и в 2 раза по сравнению с исходным уровнем, у 1% пациентов наблюдалось повышение АЛТ более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем при общем билирубине более чем в 2 раза по сравнению с ULN и в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. 30% пациентов имели уровень альбумина менее 2,5 г/дл, 10% пациентов имели уровень липазы более чем в 3 раза по сравнению с исходным уровнем. У 30% пациентов уровень альбумина был менее 2,5 г/дл, у 10% — уровень липазы более чем в 3 раза превышал исходное значение, а у 20% — тромбоциты менее 50 000/мм3.
Опыт применения у пациентов с коинфекцией ВИЧ: у ограниченного числа пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, принимавших высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), содержащую ламивудин, профиль безопасности энтекавира был аналогичен профилю безопасности пациентов, инфицированных только ВГВ ([Предостережение]).
Пол/возраст: Профиль безопасности энтекавира не показал существенных различий, связанных с полом (примерно 25% женщин в клиническом исследовании) или возрастом (примерно 5% пациентов были старше 65 лет).
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях: Важную роль играет сообщение о предполагаемых побочных реакциях после утверждения препарата. Сообщения о побочных реакциях способствуют постоянному мониторингу соотношения пользы и риска лекарств. Медицинские работники обязаны сообщать обо всех предполагаемых побочных реакциях.
Коинфекция ВИЧ и ВГВ
В двойном слепом исследовании AI463038 у пациентов с коинфекцией ВГВ, инфицированных ВИЧ, получавших энтекавир 1 мг (N=51) или плацебо (N=17) в течение 24 недель, в обеих группах наблюдался сходный профиль безопасности, аналогичный тому, который наблюдался у пациентов, не инфицированных ВИЧ (см. [Меры предосторожности]).
Пациенты, получающие трансплантат печени
В открытом исследовании после трансплантации печени энтекавиром лечились 65 человек, при этом частота и характер нежелательных явлений соответствовали ожидаемому ответу и известному профилю безопасности энтекавира у пациентов, получивших трансплантацию печени.
Декомпенсированное заболевание печени
Исследование AI463048 представляло собой рандомизированное открытое исследование по сравнению энтекавира 1 мг один раз в день с адефовиром 10 мг один раз в день в течение 48 недель лечения у взрослых людей с хронической инфекцией HBV, у которых имелись признаки печеночной декомпенсации (определяемые как оценка по шкале Чайлд-Теркотта-Пью (CTP) 7 или более баллов). Среди 102 испытуемых, получавших энтекавир, независимо от причинно-следственной связи с исследуемым препаратом, наиболее распространенными нежелательными явлениями, возникшими в течение 48 недель лечения, были периферические отеки (16%), асцит (15%), лихорадка (14%), печеночная энцефалопатия (10%) и инфекция верхних дыхательных путей (10%). Клинические побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 48 недель и не указанные в таблице 2, включали падение уровня бикарбоната в крови (2%) и почечную недостаточность (<1%).
Восемнадцать из 102 человек (18%), получавших энтекавир, и 18 из 89 человек (20%), получавших адефовир, умерли в течение первых 48 недель лечения. Большинство смертей (11 в группе энтекавира и 16 в группе адефовира) были вызваны причинами, связанными с печенью, такими как печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром и кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Частота развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в течение 48 недель: 6% (6/102) у пациентов, получавших энтекавир, и 8% (7/89) у пациентов, получавших адефовир. В обеих группах 5% испытуемых прекратили лечение в течение 48 недель из-за нежелательных явлений.
В течение 48 недель ни у одного испытуемого в обеих группах лечения не наблюдалось повторного ухудшения функции печени (АЛТ > 2 раза от исходного уровня и >10 раз от верхней границы нормы). Подтвержденное повышение креатинина сыворотки крови на 0,5 мг/дл произошло у 11 из 102 (11%) человек, получавших энтекавир, и у 11 из 89 (13%) человек, получавших адефовир в течение 48 недель.
Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с энтекавиром в клинических испытаниях, проведенных в Китае, были: повышение АЛТ, усталость, головокружение, тошнота, боль в животе, дискомфорт в животе, боль в эпигастральной области, дискомфорт в области печени, миалгия, бессонница и краснуха. Эти нежелательные явления были в основном легкой или средней степени тяжести. В контролируемых исследованиях с ламивудином частота нежелательных явлений при применении энтекавира была сопоставима с таковой при применении ламивудина.
Постмаркетинговые побочные реакции
В ходе постмаркетингового клинического применения энтекавира были зарегистрированы следующие побочные реакции. Учитывая, что побочные реакции были зарегистрированы спонтанно и количество людей, участвовавших в них, неизвестно, невозможно достоверно оценить частоту побочных реакций или причинно-следственную связь с воздействием энтекавира.
Дисрегуляция иммунной системы: анафилактическиподобные реакции.
Побочные реакции со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, сыпь.
Нарушения обмена веществ и питания: сообщалось о молочнокислом ацидозе, в основном в связи с печеночной дисфункцией или другими тяжелыми заболеваниями или воздействием лекарств. Пациенты с печеночной декомпенсацией имеют повышенный риск развития молочнокислого ацидоза.
Аномалии гепатобилиарной системы: повышенные аминотрансферазы.
[Противопоказано].
Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к энтекавиру или любому компоненту состава.
Меры предосторожности]
Предупреждения
1. тяжелое обострение гепатита В
Сообщалось о тяжелых обострениях у пациентов после прекращения противовирусной терапии гепатита В (включая энтекавир). Пациенты, прекратившие противовирусную терапию гепатита В, должны находиться под тщательным наблюдением за функцией печени в течение как минимум нескольких месяцев. При необходимости противовирусная терапия должна быть возобновлена.
2. коинфекция с ВИЧ
Энтекавир не оценивался у пациентов с коинфекцией HBV с ВИЧ и не получающих эффективного лечения ВИЧ. Ограниченный клинический опыт свидетельствует о том, что существует риск развития резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ при применении энтекавира у пациентов с хронической коинфекцией гепатита В, не получающих анти-ВИЧ терапию. Поэтому энтекавир не рекомендуется пациентам с коинфекцией ВГВ и ВИЧ, не получающим высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Перед началом терапии энтекавиром все пациенты должны пройти тестирование на наличие антител к ВИЧ. Исследования энтекавира для лечения ВИЧ-инфекции не проводились, поэтому энтекавир не рекомендуется для лечения ВИЧ-инфекции.
3. молочнокислый ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом
После лечения нуклеозидными аналогами отдельно или в комбинации с антиретровирусными препаратами были зарегистрированы случаи молочнокислого ацидоза и гепатомегалии со стеатозом и даже летального исхода. Большинство этих событий произошло у женщин. Ожирение и длительное применение нуклеозидных аналогов могут быть факторами риска таких побочных явлений. Любой пациент с этими факторами риска должен соблюдать особую осторожность при использовании нуклеозидных аналогов для лечения заболеваний печени; однако такие события происходили и у пациентов без этих факторов риска.
Сообщалось о случаях молочнокислого ацидоза у пациентов, получающих терапию энтекавиром, в основном в связи с печеночной декомпенсацией или другими серьезными заболеваниями или воздействием препарата. Пациенты с печеночной декомпенсацией имеют повышенный риск развития молочнокислого ацидоза. Следует воздержаться от приема энтекавира при наличии клинических или лабораторных данных, указывающих на развитие молочнокислого ацидоза или значительной гепатотоксичности (которая может включать гепатомегалию и стеатоз, даже если аминотрансферазы значительно не повышены).
Осторожно.
У пациентов с почечной недостаточностью
У пациентов с клиренсом креатинина <50мл/мин, включая гемодиализ или CAPD, рекомендуется корректировка дозы принимаемого энтекавира (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ]).
Пациенты, получающие трансплантат печени
Безопасность и эффективность энтекавира при лечении реципиентов печеночных трансплантатов неизвестна. Если считается, что реципиент трансплантата печени нуждается в лечении энтекавиром и получал или получает иммуносупрессивные средства, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин или такролимус, необходимо тщательно контролировать функцию почек до и во время приема энтекавира. (См. [Фармакокинетика])
Особые соображения для пациентов с лекарственной устойчивостью и неудачным лечением ламивудином
Мутации в сайте устойчивости к ламивудину в полимеразной области ВГВ могут привести к вторичным мутациям, включая мутации в сайтах, связанных с устойчивостью к энтекавиру.
У небольшого числа пациентов, не получающих лечение ламивудином, на исходном уровне имеются мутации в локусах rtT184, rtS202 и rtM250, связанных с резистентностью к энтекавиру. У пациентов с резистентностью к ламивудину риск последующей резистентности к энтекавиру был выше, чем у пациентов без резистентности к ламивудину. В исследованиях неудачного лечения ламивудином кумулятивная частота генотипической резистентности к энтекавиру после 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения энтекавиром составила 6%, 15%, 36%, 47% и 51% соответственно.
Педиатрические пациенты
Уровень вирусологического ответа (ДНК HBV < 50 МЕ/мл), наблюдаемый у педиатрических пациентов с исходным уровнем ДНК HBV ≥ 8,0 log10 МЕ/мл, был низким. Энтекавир следует применять у таких пациентов только в том случае, если потенциальная польза перевешивает риск для ребенка (например, резистентность к препарату). Поскольку некоторым педиатрическим пациентам может потребоваться длительное или даже пожизненное лечение хронического активного гепатита В, рассмотрите влияние энтекавира на будущие варианты лечения.
Информация для пациентов
Пациенты должны принимать энтекавир под наблюдением врача и сообщать врачу о любых новых симптомах и сопутствующих препаратах. Пациенты должны быть проинформированы о том, что при прекращении приема препарата заболевание печени иногда может обостриться, поэтому лечение следует менять под наблюдением врача.
Перед началом лечения энтекавиром пациентам необходимо будет пройти тестирование на наличие антител к ВИЧ. Пациенты должны быть проинформированы о том, что энтекавир может повысить вероятность развития резистентности к лекарственной терапии ВИЧ, если они инфицированы ВИЧ и не получают эффективной лекарственной терапии ВИЧ.
Лечение энтекавиром не снижает риск передачи ВГВ через половой контакт или зараженные источники крови. Поэтому необходимо принять соответствующие меры защиты.
Не используйте, если внутренняя упаковка открыта или нарушена.
Для беременных и кормящих женщин].
Влияние энтекавира на беременных женщин изучено недостаточно. Энтекавир следует применять только в том случае, если потенциальный риск для плода адекватно сопоставлен с пользой.
Нет данных о том, что энтекавир может повлиять на передачу ВГВ от матери к ребенку, поэтому следует принять соответствующие меры для предотвращения заражения ВГВ новорожденного.
Энтекавир выделяется из молока крыс. Однако остается неясным, выделяется ли он в человеческое молоко, поэтому грудное вскармливание не рекомендуется матерям, принимающим энтекавир.
[Педиатрическая дозировка].
Клинические данные по педиатрическим пациентам в возрасте от 2 лет до <18 лет были получены в ходе клинических исследований энтекавира за рубежом.
Дозировка для пожилых пациентов
Неясно, как пожилые пациенты реагируют на энтекавир, чем более молодые пациенты, поскольку не было достаточного количества пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше для участия в клинических исследованиях энтекавира. Другие отчеты о клинических испытаниях также не выявили различий между пожилыми и молодыми пациентами. Энтекавир выводится в основном почками, поэтому риск возможных токсических реакций выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у большинства пожилых пациентов снижена функция почек, следует с осторожностью подбирать дозу препарата и контролировать функцию почек.
[Лекарственное взаимодействие].
Метаболизм энтекавира был оценен в тестах in vivo и in vitro. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома P450 (CYP450). Энтекавир не ингибирует ни один из основных ферментов CYP450 человека: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6 и 2E1 при концентрациях до приблизительно 10 000-кратных у человека. энтекавир не индуцирует ферменты CYP450 человека: 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5 и 2B6 при концентрациях до приблизительно 340-кратных у человека. одновременно прием препаратов, которые метаболизируются путем ингибирования или индукции системы CYP450, не влияет на фармакокинетику энтекавира. Кроме того, одновременный прием энтекавира не влиял на фармакокинетику известных субстратов CYP.
При изучении взаимодействия энтекавира с ламивудином, адефовиром и тенофовиром не было обнаружено изменений в фармакокинетике стационарного состояния ни энтекавира, ни препаратов, с которыми он взаимодействовал.
Поскольку энтекавир выводится в основном почками, прием препаратов, снижающих функцию почек или конкурирующих за выделение через активные гломерулы, может повысить уровень обоих препаратов в крови. Одновременный прием энтекавира с ламивудином, адефовиром и тенофовиром не вызывает существенных лекарственных взаимодействий. Взаимодействие одновременного приема энтекавира с другими препаратами, которые очищаются почками или, как известно, влияют на функцию почек, не изучалось. При одновременном приеме энтекавира с такими препаратами пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных реакций.
Педиатрические пациенты
Лекарственное взаимодействие изучалось только у взрослых.
[Передозировка наркотиков].
Сообщений о передозировке энтекавиром не поступало. В здоровых популяциях не наблюдалось увеличения частоты возникновения нежелательных явлений после приема однократной дозы до 40 мг или нескольких доз по 20 мг в день в течение 14 дней подряд. В случае передозировки пациенты должны находиться под наблюдением для выявления показателей токсичности, и при необходимости должна быть назначена стандартная поддерживающая терапия.
При однократном приеме 1 мг энтекавира примерно 13% энтекавира выводится через 4 часа гемодиализа.
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты
Микробиология
Механизм действия
Энтекавир — это гуаниновый нуклеозидный аналог, который ингибирует полиморфазу вируса гепатита В (HBV). Он фосфорилируется в активный трифосфат с внутриклеточным периодом полураспада 15 часов. Конкурируя с дезоксигуанинтрифосфатом, естественным субстратом полипептидазы HBV, энтекавир трифосфат ингибирует все три активности вирусной полипептидазы (обратной транскриптазы): (1) инициацию полипептидазы HBV; (2) образование отрицательной нити обратной транскрипции прегеномной мРНК; и (3) синтез положительной нити ДНК HBV. Энтекавир трифосфат является слабым ингибитором клеточных альфа, бета и дельта ДНК мультимераз и митохондриальной гамма ДНК мультимеразы со значениями Ki от 18 до >160 мкМ.
Противовирусная активность
В клетках HepG2 человека, трансфицированных вирусом гепатита В дикого типа, концентрация, необходимая для подавления 50% синтеза вирусной ДНК (EC50), составила 0,004 мкМ. Среднее значение EC50 для энтекавира против штаммов вируса, устойчивых к ламивудину (rtL180M, rtM204V), составило 0,026 мкМ (диапазон от 0,01 до 0,059 мкМ).
В анализе in vitro совместного применения с вирусом гепатита В в широком диапазоне концентраций не было обнаружено антагонистического влияния абакавира, дегидроксимирозина, ламивудина, ставудина, тенофовира или зидовудина на анти-HBV активность энтекавира. В противовирусном анализе in vitro энтекавир не влиял на анти-ВИЧ-эффект этих шести нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НРИТ) или эмтрицитабина в микромолярных концентрациях.
Анти-ВИЧ вирусная активность
Комплексный анализ ингибирующей активности энтекавира против группы лабораторных изолятов, а также клинически выделенного штамма вируса иммунодефицита человека типа I (ВИЧ-I) позволил получить значения EC50 от 0,026 до >10 мМ в различных клеточных и экспериментальных условиях; более низкие значения EC50 наблюдались при снижении уровня вируса. В культуре клеток энтекавир в микромолярных концентрациях выбирал замещение сайта M184I обратной транскриптазы ВИЧ, и ингибирование было подтверждено при высоких уровнях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие замену сайта M184V, потеряли чувствительность к энтекавиру.
Устойчивость к лекарствам
Культура клеток
Устойчивые к ламивудину штаммы (LVDr) с заменами сайтов rtM204I/V и rtL180M в области обратной транскриптазы показали 8-кратное снижение восприимчивости к энтекавиру по сравнению с дикими штаммами HBV. Комбинация дополнительных устойчивых к энтекавиру аминокислот rtT184, rtS202 и/или изменений локуса rtM250 также была обнаружена в культуре клеток для снижения чувствительности к энтекавиру. Клинические изоляты, сочетающие дополнительные замены локуса (rtT184A,C,F,G,I,L,M или S; rtS202 C,G или I; и/или rtM 250I, L или V), показали снижение восприимчивости к энтекавиру от 16 до 741 раза по сравнению со штаммами дикого типа. Вирусные штаммы с заменами сайтов устойчивости к энтекавиру rtT184, rtS202 и rtM250 сами по себе оказывали лишь скромное влияние на восприимчивость к энтекавиру, и никакого снижения восприимчивости не наблюдалось у более чем 1000 пациентов без замен сайтов устойчивости к ламивудину. Было установлено, что резистентность опосредуется в культуре клеток изменением обратной транскриптазы HBV для снижения конкурентного связывания, при этом резистентные штаммы HBV имеют сниженную способность к репликации. Устойчивые к ламивудину штаммы, содержащие rtL180M плюс rtM204V в сочетании с аминокислотной заменой rtA181C, приводили к снижению фенотипической восприимчивости к энтекавиру от 16 до 122 раз.
Клинические исследования
Пациенты в клинических исследованиях, которые первоначально получали энтекавир 0,5 мг (нуклеозид, первичное лечение) или 1 мг (неудача с ламивудином) и имели значения ПЦР-теста на ДНК HBV на 24 неделе лечения или после нее, находились под наблюдением на предмет устойчивости к препарату.
Пациенты, принимавшие нуклеозиды: количество пациентов в исследовании пациентов, принимавших нуклеозиды, с доказательствами замены генетического тестирования локусов резистентности к энтекавиру rtT184, rt202 и/или rtM250, составило три человека в течение 240 недель лечения энтекавиром, у двух из которых произошел вирусный прорыв (см. таблицу 15). Было установлено, что замена в этих локусах происходит в присутствии локусов устойчивости к ламивудину (rtM204V и rtL180M) только на основе устойчивости к энтекавиру.
Таблица 15: Возникновение генотипической резистентности к энтекавиру у пациентов, получавших нуклеозидный праймер в течение 5 лет 1 год 2 года 3 годаа 4 годаа 5 лета Число пациентов, получавших лечение и наблюдавшихся на предмет резистентностиЬ663278149121108 Число пациентов, у которых в данном году было выявлено следующее: число пациентов с генотипической резистентностью к энтекавирус1 1 100 Число пациентов с вирусологическим прорывомd из-за резистентности к энтекавируc 10100 Кумулятивная частота: Кумулятивная частота возникновения резистентности к генотипу энтекавираc 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2% 1,2% Частота вирусологического прорываd из-за резистентности к энтекавируc 0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%a Результаты отражают 147/149 пациентов на 3-м году и всех пациентов на 4-м и 5-м годах исследования продолжения терапии Эффективность при использовании 1 мг энтекавира, при этом 130/149 пациентов в 3-й год и 1/121 пациент в 4-й год принимали комбинацию энтекавир-ламивудин (после длительного лечения энтекавиром) в течение 20 недель и 1 недели, соответственно.
b Включает пациентов, у которых во время лечения был проведен по крайней мере один анализ ДНК HBV ПЦР, который может быть выполнен на 24 неделе или с 24 по 58 неделю (год 1), с 58 по 102 неделю (год 2), со 102 по 156 неделю (год 3), со 156 по 204 неделю (год 4) или с 204 по 252 неделю (год 5).
c Пациенты также имеют замену локуса LVDr.
d ПЦР-анализ на повышение уровня ДНК HBV от надира ³ 1 log10 , подтвержденный серийными анализами или значениями анализа, полученными в конце временного окна. Пациенты, не прошедшие курс лечения ламивудином: 10 из 187 (5%) исходных вирусных изолятов от пациентов, которые не прошли курс лечения ламивудином с энтекавиром и находились под наблюдением на предмет резистентности, были обнаружены с уже существовавшими заменами сайтов резистентности к энтекавиру, что указывает на то, что предшествующее лечение ламивудином смогло привести к селекции этих сайтов резистентности, и они присутствовали на низком уровне до лечения энтекавиром. На 240 неделе лечения вирусный прорыв (увеличение на ≥1 log10 по сравнению с самым низким значением обнаружения) произошел у 3 из 10 пациентов. Встречаемость резистентности к энтекавиру в исследовании пациентов, которые не принимали ламивудин в течение 240 недель лечения, представлена в таблице 16.
Таблица 16: Возникновение резистентности к генотипу энтекавира у пациентов, не получавших лечение ламивудином в течение 5 лет 1 год 2 года 3 годаа 4 годаа 5 лета Количество пациентов, прошедших лечение и мониторинг на предмет резистентностиb187146805233 Пациенты, у которых в данном году было выявлено следующее: количество пациентов с резистентностью к генотипу энтекавираc11121662 Пациенты с вирусологическим прорывомd из-за резистентности к энтекавируc Кумулятивная частота генотипической резистентности к энтекавируc6,2%15%36,3%46,6%51,45% Частота вирусологического прорыва из-за резистентности к энтекавируc1,1%e10,7%e27%e41,3%e43,6%ea Результаты отражают частоту вирусологического прорыва у 48/80 пациентов на 3-м году и 10/80 пациентов на 4-м году исследования продолжения лечения. 13 недель, 38 недель и 16 недель комбинации энтекавир-ламивудин (после длительного лечения энтекавиром) на 3-м году, 10/52 пациента на 4-м году и 1/33 пациента на 5-м году, соответственно.
b Включает пациентов, у которых во время лечения был проведен по крайней мере один анализ ДНК HBV ПЦР, который может быть выполнен на 24 неделе или на сроке от 24 до 58 недель (год 1), от 58 до 102 недель (год 2), от 102 до 156 недель (год 3), от 156 до 204 недель (год 4) или от 204 до 252 недель (год 5).
c Пациенты также имеют замену локуса LVDr.
d ПЦР на ДНК HBV повышается от надира ³ 1 log10 , подтверждается серийным тестированием или значением анализа, полученным в конце временного окна.
e ETVr присутствует в любой год, а вирусологический прорыв — в определенный год. Среди пациентов, получавших лечение ламивудином и не достигших исходного уровня ДНК HBV <107 log10 копий/мл, 64% (9/14) пациентов достигли уровня ДНК HBV <300 копий/мл через 48 недель. Частота генотипической резистентности к энтекавиру была ниже у этих 14 пациентов по сравнению с общей популяцией исследования (кумулятивная частота 18,8% при 5-летнем наблюдении). Аналогичным образом, у пациентов, получавших ламивудин и достигших уровня ДНК HBV <104 log10 копий/мл (ПЦР-анализ) на 24-й неделе, частота резистентности была ниже по сравнению с теми, кто не достиг такого уровня (17,6% [n=50] против 60,5% [n=135] кумулятивной частоты резистентности через 5 лет).
Объединенный анализ клинических исследований фазы 2 и фазы 3
В объединенном анализе данных по резистентности к энтекавиру, полученных после утверждения 17 исследований фазы 2 и фазы 3, ассоциированный с лечением энтекавиром вариант сайта резистентности rtA181C был обнаружен у 5 из 1461 испытуемых во время лечения энтекавиром и только при наличии ассоциированного с резистентностью к ламивудину варианта сайта rtL180M плюс rtM204V.
Перекрестная устойчивость
В классе нуклеозидных препаратов против вируса гепатита В была выявлена перекрестная резистентность. В клеточных анализах было обнаружено, что энтекавир ингибирует синтез ДНК HBV в вирусах гепатита В, содержащих вариант сайта устойчивости к ламивудину и телбивудину (rtM204I/V±rtL180M) в 8-30 раз меньше, чем штаммы дикого типа. Варианты замены сайта rtM204I/V±rtL180M, rtL80I/V или rtV173L были связаны с ламивудином и телбивудином. устойчивость к тебивудину, также приводила к снижению фенотипической чувствительности к энтекавиру. В культуре клеток энтекавир оказался в 0,3 и 1,1 раза менее чувствительным к рекомбинантному вирусу гепатита В с заменой сайта устойчивости к адефовиру rtN236T или rtA181V, соответственно. Эффективность энтекавира при лечении ВГВ с замещением сайта резистентности адефовиром не была продемонстрирована в клинических исследованиях. Штаммы вируса, выделенные от пациентов, у которых не помогли ни ламивудин, ни энтекавир, оказались чувствительными к адефовиру в культуре клеток, но оставались устойчивыми к ламивудину.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
В экспериментах с человеческими лимфоцитами в культуре энтекавир оказался индуктором поломки хромосом. Было установлено, что энтекавир не является индуктором мутаций в анализах Эймса (с использованием S. typhi, Escherichia coli, с активаторами метаболизма или без них), анализах мутации генов и анализах трансфекции клеток эмбриона сирийского хомячка. Энтекавир также был отрицательным в тестах на микроядерный рост при трансоральном введении и в тестах на репарацию ДНК у крыс.
Репродуктивная токсичность
В исследовании репродуктивной токсичности энтекавир вводился в течение 4 недель в дозах до 30 мг/кг, и при дозах, превышающих в 90 раз максимальную рекомендуемую дозу для человека 1,0 мг/день, у самцов и самок крыс не наблюдалось никакого влияния на фертильность. В токсикологических исследованиях энтекавира у грызунов и собак при дозах, в 35 раз превышающих человеческую дозу и более, были обнаружены дегенеративные изменения в семявыносящих протоках. В экспериментах на обезьянах не было обнаружено изменений в яичках.
В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс и кроликов при пероральном приеме энтекавира в дозах до 200 и 16 мг/кг/день, т.е. в 28 раз (для крыс) и в 212 раз (для кроликов) выше максимальной дозы для человека 1,0 мг/день, не наблюдалось эмбриональной или материнской токсичности. В экспериментах на крысах токсические эффекты энтекавира у эмбрионов-плодов крыс (рассасывание), снижение массы тела, аномальная морфология хвоста и позвоночника и снижение уровня окостенения (позвонков, пальцев ног и фаланг), а также дополнительные поясничные позвонки и ребра наблюдались при дозе, эквивалентной 3100-кратной человеческой дозе. В экспериментах на кроликах токсические эффекты (резорбция), снижение уровня окостенения (подъязычная кость) и увеличение частоты возникновения 13-го ребра наблюдались у эмбрионов-плодов кроликов при дозе в 883 раза превышающей человеческую дозу 1,0 мг/день для самок кроликов. В исследовании до- и послеродового перорального применения энтекавира у крыс не было обнаружено никакого влияния на потомство при дозах, превышающих в 94 раза человеческую дозу 1,0 мг/день.
Энтекавир выделяется из молока крыс.
Канцерогенность
В долгосрочных исследованиях канцерогенности перорального энтекавира у мышей и крыс воздействие препарата примерно в 42 раза (крысы) и в 35 раз (мыши) превышало максимальную рекомендуемую дозу для человека (1,0 мг/день), соответственно. В вышеупомянутых исследованиях были получены положительные результаты в отношении канцерогенности энтекавира.
При испытании на мышах частота возникновения аденом легких увеличивалась у самцов и самок мышей при дозах, в 3-40 раз превышающих человеческую дозу. Частота возникновения опухолей легких увеличивалась у самцов и самок мышей при дозах, в 40 раз превышающих человеческую дозу. Частота возникновения аденом и опухолей легких увеличивалась у самцов мышей при дозах, в 3 раза превышающих человеческую дозу, и у самцов мышей при дозах, в 40 раз превышающих человеческую дозу. Гиперплазия клеток легких с последующим развитием опухолей легких наблюдалась у мышей, но не у крыс, собак и обезьян, получавших энтекавир, что позволяет предположить, что опухоли легких у мышей могут быть видоспецифичными. Частота возникновения гепатоцеллюлярных опухолей и смешанных опухолей (опухоли и аденомы) увеличивалась у самцов мышей при дозах, в 42 раза превышающих человеческую дозу. Частота возникновения сосудистых опухолей (включая гемангиомы яичника, матки и ангиосаркому селезенки) увеличивалась у самок мышей при дозах, в 40 раз превышающих человеческую дозу. У крыс при дозе, в 24 раза превышающей человеческую, у самок увеличивалась частота возникновения гепатоцеллюлярных аденом, а также частота возникновения смешанных опухолей (опухоли и аденомы). Глиомы были обнаружены у самцов и самок крыс при дозах, превышающих человеческую дозу в 35 и 24 раза соответственно. Фибромы кожи были обнаружены у самок крыс при дозах, в 4 раза превышающих человеческую дозу.
Неясно, могут ли результаты теста на канцерогенность энтекавира на грызунах предсказать канцерогенный эффект энтекавира у человека.
[Фармакокинетика].
Поглощение
После перорального приема здоровыми людьми энтекавир быстро всасывается, достигая пиковой концентрации (Cmax) через 0,5-1,5 часа. Стабильное состояние достигается после 6-10 дней приема препарата один раз в день, при этом кумулятивная доза увеличивается примерно в два раза.
Влияние пищи на всасывание в полости рта
Пероральный прием 0,5 мг энтекавира со стандартным приемом пищи с высоким или низким содержанием жира приводит к небольшой задержке всасывания (1,0-1,5 часа вместо 0,75 часа), снижению Cmax на 44%-46% и уменьшению площади под кривой «препарат-время» (AUC) на 18%-20%. Поэтому энтекавир следует принимать натощак (не менее чем за 2 часа до или после еды).
Распространение
Фармакокинетические данные показывают, что видимый объем распределения превышает объем системной жидкости, что свидетельствует о том, что энтекавир широко распределяется по тканям.
Исследования in vitro показали, что энтекавир на 13% связан с белками плазмы крови человека.
Метаболизм и клиренс
После введения энтекавира, меченного 14C, людям и крысам не наблюдалось окисленных или ацетилированных метаболитов энтекавира, но наблюдалось небольшое количество метаболитов II фазы — глюкуронидного конъюгата и сульфатного конъюгата. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома P450 (CYP450).
После достижения пиковых концентраций в плазме концентрация препарата в крови снижается по биэкспоненциальному закону, и для достижения конечного периода полувыведения требуется от 128 до 149 часов. Индекс накопления препарата примерно в два раза превышает однократную суточную дозу, что позволяет предположить, что эффективный кумулятивный период полувыведения составляет примерно 24 часа.
Энтекавир в основном очищается почками в своей первоначальной форме, при этом клиренс составляет от 62% до 73% от принятой дозы. Почечный клиренс составляет от 360 до 471 мл/мин и не зависит от принятой дозы, что свидетельствует о том, что энтекавир очищается как путем гломерулярной фильтрации, так и путем чистой канальцевой секреции.
Особые группы населения
Пол
Фармакокинетика энтекавира не зависит от пола.
Этническая принадлежность
Значительных расовых различий в фармакокинетическом профиле энтекавира не наблюдалось. В одноручном открытом исследовании оценивалась безопасность и эффективность энтекавира 0,5 мг один раз в день у HBeAg-положительных или отрицательных, принимающих нуклеозидные препараты, чернокожих/афроамериканцев (n=40) и латиноамериканцев (n=6), инфицированных хроническим гепатитом В. В этом исследовании 76% испытуемых были мужчинами, средний возраст составил 42 года, 57% были HBeAg положительными, средний исходный уровень ДНК HBV составлял 7,0 log10 МЕ/мл, а средний исходный уровень АЛТ составлял 162 Ед/л. На 48 неделе лечения у 32 из 46 испытуемых (70%) ДНК HBV была <50 МЕ/мл (приблизительно 300 копий/мл). Нормализация АЛТ (≤1 × ULN) произошла у 31 из 46 пациентов (67%), а серологическая конверсия HBeAg произошла у 12 из 26 HBeAg-положительных пациентов (46%). Данные по безопасности были аналогичны тем, которые наблюдались в более крупных контролируемых клинических исследованиях. Пожилые люди Исследование, оценивающее взаимосвязь между возрастом и фармакокинетикой энтекавира (пероральный энтекавир 1 мг), показало увеличение AUC на 29,3% у пожилых людей по сравнению со здоровыми молодыми взрослыми, что, скорее всего, связано с индивидуальными различиями в функции почек. О дозировке для пожилых людей см. раздел "Изменение дозировки для пациентов с почечной недостаточностью". Почечная недостаточность У пациентов с различной степенью почечной недостаточности (без хронической инфекции вируса гепатита В), в том числе получающих лечение гемодиализом или CAPD, фармакокинетические результаты после однократного приема 1 мг энтекавира показали снижение клиренса с уменьшением клиренса креатинина. Однократная доза 1 мг энтекавира, принятая за 2 часа до гемодиализа, очистила примерно 13% от введенной дозы за 4 часа гемодиализа и только 0,3% от введенной дозы за 7 дней лечения CAPD. Энтекавир следует назначать после гемодиализа. Печеночная недостаточность Фармакокинетика энтекавира после однократного приема в дозе 1 мг была изучена у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классификация Чайлд-Пью B или C) (исключая пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита B), и фармакокинетика энтекавира у пациентов с печеночной недостаточностью была сходна с таковой у здоровых контрольных пациентов. Поэтому нет необходимости корректировать дозу энтекавира, назначаемого пациентам с печеночной недостаточностью. После трансплантации печени Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов с пересаженной печенью неизвестны. В одном небольшом исследовании у HBV-инфицированных пациентов, перенесших трансплантацию печени и получавших стабильные дозы циклоспорина А (n=5) или такролимуса (n=4), общее количество энтекавира в организме было примерно в два раза больше, чем у здоровых людей с нормальной функцией почек из-за изменения функции почек. Повышенные концентрации энтекавира у этих пациентов обусловлены изменением функции почек. Фармакокинетическое взаимодействие между энтекавиром и циклоспорином А или такролимусом официально не оценивалось. У реципиентов трансплантата печени, которые принимали или принимают иммуносупрессивные средства, способные влиять на функцию почек, например, циклоспорин А или такролимус, необходимо тщательно контролировать функцию почек до и во время лечения энтекавиром (см. корректировку дозы для пациентов с почечной недостаточностью в разделе [ДОЗА И АДМИНИСТРАЦИЯ]). Педиатрическое дозирование Педиатрическая популяция: фармакокинетика устойчивого состояния энтекавира была оценена у 24 нуклеозидных праймеров, 19 ранее лечившихся ламивудином HBeAg-положительных пациентов в возрасте от 2 до 18 лет с компенсированным заболеванием печени (исследование AI463028). Испытуемые с нуклеозидным праймером получали перорально энтекавир в дозе 0,015 мг/кг до максимальной дозы 0,5 мг один раз в день, при этом воздействие энтекавира было аналогично воздействию, достигаемому у взрослых при пероральном приеме дозы 0,5 мг один раз в день. Cmax, AUC (0-24) и Cmin для этих субъектов составили 6,31 нг/мл, 18,33 нг ч/мл и 0,28 нг/мл, соответственно. аналогичный достигнутому у взрослых при приеме 1,0 мг один раз в день. Cmax, AUC (0-24) и Cmin у этих испытуемых составили 14,48 нг/мл, 38,58 нг∙ч/мл и 0,47 нг/мл соответственно. Хранение】Запечатать и хранить в сухом месте при температуре ниже 25°C. Возможно кратковременное воздействие температуры 15-30°C. Упаковка】Высокоплотный полиэтиленовый флакон для пероральных твердых лекарств: 30 таблеток во флаконе. Срок годности】36 месяцев 【 Стандарт исполнения Номер официального утверждения】 【 Владелец лицензии на маркетинг лекарственных средств】 Название компании: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Адрес производства: Мост Паводка, город Линьхай, провинция Чжэцзян Почтовый индекс: 317024 Номер телефона: 0576-85010288 Номер факса: 0576-85016013 Производитель Название компании: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. Адрес: Мост наводнения, город Линьхай, провинция Чжэцзян Почтовый индекс: 317024 Номер телефона: 0576-85010288 Номер факса: 0576-85016013 Веб-адрес: www.huahaipharm.com