Эндокринная терапия рака предстательной железы является одним из важнейших инструментов в лечении рака предстательной железы и рекомендуется в качестве первой линии лечения при распространенном раке предстательной железы. Она показана при прогрессирующем раке простаты, на который приходится 85-97% клинических диагнозов рака простаты. Эндокринная терапия может значительно продлить период без прогрессирования, выживаемость и общую выживаемость пациентов с опухолью. Эндокринная терапия может значительно продлить период без прогрессирования, выживаемость и общую выживаемость пациентов. Получает ли пациент с раком простаты эндокринную терапию или нет, оказывает значительное влияние на 3-летнюю выживаемость пациента. Эндокринная терапия показана при местно-прогрессирующем и метастатическом «раке простаты», т.е. стадиях C и D, соответствующих TNM-стадиям T3, N0~3 и M1, а также для адъювантного лечения до и после радикальной операции и радиотерапии. Механизм эндокринной терапии Патогенез рака простаты все еще не до конца ясен, особенно роль цитокинов, факторов роста еще менее ясна. Сейчас ясно, что 86-98% рака предстательной железы являются гормонозависимыми опухолями, в основном связанными со стимуляцией андрогенного гормона тестостерона. 95% тестостерона вырабатывается клетками Лейдига яичек, а гипоталамус вырабатывает лютеинизирующий гормон (LHRH), который воздействует на переднюю долю гипофиза для секреции лютеинизирующего гормона (LH). Лейдиг-клетки вырабатывают тестостерон. Эндокринная среда простаты зависит от гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси. 5% тестостерона вырабатывается фасцикулами и ретикулярной формацией коры надпочечников в ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ), вырабатываемым гипофизом. 60% андрогенов у мужчин старше 65 лет имеют тестикулярное происхождение, 40% — надпочечниковое. Пути андрогенной блокады 1. хирургическая депо; 2. фармакологическая депо; 3. блокада андрогенов на уровне клетки-мишени; 4. ингибирование 5α-редуктазы; 5. антиадреналовые секреторные препараты; 6. полная андрогенная блокада (МАБ). IV. Ожидаемые результаты эндокринной терапии 1. Полная ремиссия: опухоль исчезает и все соответствующие опухолевые маркеры приходят в норму. 2. частичная ремиссия: уменьшение исходной опухоли на 50%, отсутствие метастазов, непальпируемых лимфатических узлов или визуализация только случайных находок. Внимание: минимальный уровень ПСА до и после лечения, а также время достижения минимального уровня являются показателями для оценки эффективности эндокринной терапии, но не для определения наличия метастазов. V. Методы эндокринной терапии (a) Хирургическая дебулькинг Двусторонняя орхиэктомия является стандартным методом лечения распространенного «рака простаты»: a Двусторонняя орхиэктомия; b Двусторонняя субмаммарная орхиэктомия; c Двусторонняя орхиэктомия + имплантация протеза яичка. Преимущества: (1) процедура проста, может быть выполнена под местной анестезией и является недорогой; (2) уровень тестостерона в плазме пациента может достичь минимального уровня через 3-12 часов после процедуры; (3) у 80% пациентов наблюдается уменьшение объема простаты и опухоли, а симптомы могут быть облегчены. (ii) Лекарственная деэскалация 1. Эстроген (1) Этиленэстрадиол (DES): 1 мг, 3 раза в день (5 мг DES эквивалентно орхиэктомии); (2) Этиленэстрадиола дифосфат: 1000 мг, 1 раз в день (при гормонозависимом раке простаты). ØМеханизм действия: действует на строму простаты, непосредственно на клетки рака простаты и через обратную связь на уровне гипоталамуса, что приводит к снижению выработки ЛРГ и ЛГ. ØПобочные эффекты: ①Малые дозы ДЭС не влияют на клетки рака простаты; ②Токсичность сердечно-сосудистой системы; ③Высокий уровень смертности, в основном в течение 1 года после лечения; ④Влияет на обмен эфиров, систему коагуляции и баланс жидкости; ⑤40% увеличение мужской груди. 2. Миметик LHRH (LHRHa) (1) Гозерелин (Norelide): 3,6 мг, подкожная инъекция, один раз в месяц. Ø Механизм действия: В нормальных физиологических условиях LHRH выделяется из гипоталамуса у мужчин импульсами с интервалом около 90 минут, связывается с рецепторами LHRH на мембране клеток гипофиза, вызывая высвобождение ЛГ, который в свою очередь стимулирует выработку тестостерона (Т) клетками Лейдига яичек. Norelide — это имплантат LHRHa с длительным высвобождением, который действует аналогично натуральному LHRH, но в 100 раз мощнее натурального LHRH. Поэтому на ранних этапах курса одних только инъекций Норелида большая часть рецепторов LHRH занята Норелидом, с последующим временным повышением концентрации ЛГ в плазме и преходящим увеличением выработки тестостерона яичками. При продолжении действия Норелида на рецепторы LHRH, рецепторы LHRH на поверхности гипофиза исчезают (даун-регуляция рецепторов), тем самым подавляя секрецию ЛГ гипофизом, а также выработку тестостерона яичками. Ø Побочные эффекты: При начале приема LHRHa стимулируется выделение ЛГ и увеличивается выработка тестостерона в течение 2-3 недель, что приводит к «резкому обострению» симптомов пациента, таких как увеличение костных опухолей, недостаточное сохранение костного мозга, сдавление спинного мозга и даже гемиплегия и смерть. Антиандрогенные средства следует принимать до и во время начала приема LHRHa. (iii) Блокада андрогенов в клетках-мишенях 1. Антиандрогены На уровне клеток-мишеней секреция андрогенов подавляется или блокируется путем конкуренции за рецепторы андрогенов. (1) Антиандрогены в алкоголе: (1) Ципротерона ацетат (CPA): 100 мг в день (еще не одобрен для использования в США); (2) Мегестрола ацетат 4 мг два раза в день; (3) Гидроксипрогестерона ацетат 250 мг один раз в день; (4) Мегестрол (андрогестрел) 100 мг три раза в день перорально или 150 мг внутримышечно один раз в неделю; (5) Хлормадинон ацетат 100 мг один раз в день и 50 мг один раз в день через три месяца. (2) Нестероидные (простые антиандрогены) антиандрогены: (1) Фузеол (замедление развития опухолей, фторид) 250 мг, 3 раза в день, перорально, для прекращения всасывания андрогенов в клетки-мишени требуется регулярный контроль функции печени и количества сперматозоидов. Побочные эффекты: задержка воды, тошнота, рвота, диарея и увеличение мужской груди с общей частотой 87,5%; (2) Нирумет: 300 мг один раз в день, 150 мг один раз в день через четыре недели, нарушение зрительной регуляции, абстинентоподобные эффекты, нарушение функции печени, ЭД; (3) Кетоконазол: 200-400 мг четыре раза в день. Может ингибировать синтез стероловых мембран и подавлять цитохром P450-зависимые ферменты, с гидрокортизоном приводит к снижению ПСА в плазме на 50%; (4) Комсток: 50 мг один раз в день, перорально. 150 мг один раз в день, перорально в средней дозе до уровня депо. Связывается с рецепторами андрогенов в простате и гипофизе Связывается с рецепторами андрогенов простаты с в 4 раза более сильным сродством, чем Fuzeol. Сродство к гипофизарным андрогенным рецепторам в 10 раз выше, чем у фузеола. Также конкурирует за связывание с мутантными рецепторами и рецепторами дикого типа. Он имеет длительный период полураспада (5,8 дней) и подходит для однократного ежедневного приема, достигая эффективного уровня в крови после первой дозы с небольшим количеством метаболических примесей, но без постбиологической активности. Может наблюдаться увеличение мужской груди и гиперемия, других эндокринных эффектов нет. (iv) Ингибирование 5α-редуктазы Буланжери: 5 мг один раз в день. Ингибирует превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) в предстательной железе. Оказывает ограниченное действие на снижение уровня ПСА в плазме крови, но замедляет восстановление уровня ПСА после радикальной операции по поводу «рака простаты». Он не оказывает влияния на сексуальную функцию. (v) Антиадреналовые секреторные препараты (1) Амфирегулин: 100 мг, один раз в день, перорально. Ингибирует образование андрогенов путем ингибирования цитохрома P450 и 17-гидроксилазы в микросомах надпочечников и яичек. Показан при метастатическом раке предстательной железы после орхиэктомии. Следует внимательно следить за развитием гипокалиемии. (2) Аминоглютетимид: 500~1000 мг, 3 раза в день, перорально. Он может предотвратить превращение холестерина в прегненолон и подавить синтез андрогенов в яичках и надпочечниках, а также подавить синтез альдостерона, кортизола и эстрогена, аналогично адреналэктомии. Показан в случаях, когда эндокринная терапия не дала результатов или при рецидивирующем раке предстательной железы. Он имеет много побочных эффектов и должен применяться с осторожностью. (vi) Блокада андрогенов (MAB-MaximalAndrogenBlockade). Наиболее важным открытием в эндокринном лечении рака простаты является то, что яички и надпочечники производят примерно равное количество дигидротестостерона (ДГТ), который является гормоном, стимулирующим рост и производство функционально активных андрогенов как в нормальных, так и в раковых клетках простаты. Антиандрогенная терапия проводится одновременно с деструктуризацией для достижения желаемого результата лечения «рака простаты». 1. варианты: двойная орхиэктомия + Комсток, двойная орхиэктомия + ретардация, двойная орхиэктомия + нилумид, двойная орхиэктомия + CPA; гозерелин + CPA, гозерелин + Комсток, гозерелин + ретардация, гозерелин + CPA; лейпролид + ретардация, лейпролид + нилумид; бусерелин + ретардация, бусерелин + CPA. 2. рекомендуемые варианты: (1) двойная орхиэктомия + Комсток, гозерелин + ретардация, бусерелин + CPA орхиэктомия + Комсток 50 мг 1 раз в день, + Бликсолид 5 мг 1 раз в день.