Определение: Гломеруло-нефрит, ассоциированный с вирусом гепатита В (HBV-GN), определяется как иммунокомплексное гломерулярное заболевание, вызванное хронической HBV-инфекцией, основным проявлением которого является протеинурия, которая может сопровождаться микроскопической гематурией. . Это распространенное вторичное гломерулярное заболевание у детей в Китае и основная причина мембранозной нефропатии у детей. Оно может спонтанно разрешиться у некоторых пациентов по мере развития и укрепления иммунной функции. Она может развиться и у взрослых, но редко проходит спонтанно и имеет худший прогноз, чем у детей.
В 1971 году Combes и др. впервые обнаружили HBsAg (поверхностный антиген гепатита В) на гломерулярной базовой мембране в образце пункции почки 53-летнего пациента с мембранозной нефропатией, и с тех пор антиген вируса гепатита В был обнаружен в тканях почек пациентов с мембранозным нефритом и IgA-нефропатией, а взаимосвязь между ВГВ и почечными заболеваниями привлекла к себе внимание. Симпозиум назвал это заболевание гепатит В-ассоциированным гломерулонефритом, или гепатит В-ассоциированным нефритом. В целях дальнейшей стандартизации диагностики и лечения HBV-GN Нефрологическая группа педиатрического отделения Китайской медицинской ассоциации провела симпозиум в Чжухае в ноябре 2000 года и сформулировала проект протокола диагностики и лечения HBV-GN. В 2008 году Нефрологическая группа педиатрического отделения Китайской медицинской ассоциации пересмотрела на основе оригинальных протоколов диагностики и лечения, результатов последних исследований в стране и за рубежом и в соответствии с принципами доказательной медицины Руководящие принципы.
Не все поражения почек у пациентов с гепатитом В можно назвать HBV-ГН. Согласно определению, только иммунокомплексное гломерулярное заболевание, вызванное хронической HBV-инфекцией, может быть диагностировано как HBV-ГН. Другими словами, HBV должен быть возбудителем, а эффективное очищение от вирусных антигенов должно привести к улучшению или даже полной ремиссии нефропатии. На самом деле, клинически нефропатия в сочетании с инфекцией гепатита В (например, нефропатия с микроскопическим поражением, диабетическая нефропатия в сочетании с гепатитом В) встречается гораздо чаще, чем HBV-ГН. У таких пациентов нет антигена вируса гепатита В в ткани почек, и простое противовирусное лечение не может улучшить их нефропатию, поэтому они не являются HBV-ГН и могут лечиться отдельно. HBV-GN не является HBV-GN, поскольку большинство связанных с HBV повреждений почек включают узелковый полиартериит и повреждение почечных канальцев, такое как тубулярный ацидоз, так как это не HBV-GN. Большинство пациентов с HBV-инфекцией не имеют HBV-GN.
Эпидемиология
1. Заболеваемость: Возникновение HBV-ГН тесно связано с инфекцией HBV, и частота возникновения HBV-ГН примерно соответствует высокой частоте инфекции HBV. Заболеваемость ВГВ-ГН у детей, иммунная функция которых еще не сформирована, значительно выше, чем у взрослых. В 1982 году нефрологическая группа отделения педиатрии Китайской медицинской ассоциации собрала биопсию почек в 20 больницах по всей стране, и на долю HBVGN пришлось 8,7% детей с биопсией почек. По данным Главного госпиталя Нанкинского военного округа, доля HBV-GN составила 2,5 на 1000 человек. Заболеваемость у мужчин была в 1,5-2 раза выше, чем у женщин.
2. Распределение патологических типов: Патологические изменения при HBV-ГН характеризуются мембранозной нефропатией (МН), следующим по распространенности патологическим изменением является мембранопролиферативный гломерулонефрит, а другие патологические типы встречаются редко. Среди 745 случаев HBV-ГН у детей, подсчитанных Zhou et al., было 507 случаев мембранозной нефропатии (70,6%), 49 случаев мембранопролиферативного нефрита (6,8%), 25 случаев IgA-нефропатии (3,5%) и 66 случаев мембранопролиферативного нефрита не IgA-линии (9,2%). Таким образом, мембранозная нефропатия является основным патологическим типом HBV-ГН, а мембранопролиферативный нефрит также присутствует в некоторых случаях и также считается одним из характерных патологических изменений HBV-ГН. Исходя из приведенных выше данных, IgA нефропатия, особенно мембранопролиферативный нефрит, встречается не реже, чем мембранопролиферативный нефрит, но не считается характерным патологическим изменением HBV-ГН, так как в настоящее время существуют большие разногласия по этому вопросу как на национальном, так и на международном уровне, многие ученые считают IgA нефропатию или мембранопролиферативный нефрит неспецифическим проявлением фазы восстановления нефрита; и в отличие от HBV-ассоциированной мембранопролиферативной нефропатии (HBVMN), когда противовирусное лечение приводит к нефропатии, которая В отличие от HBVMN, нет данных о том, что только противовирусная терапия приводит к полной ремиссии у пациентов с этим типом IgA-нефропатии.
Атипичная мембранозная нефропатия: Патологические особенности ГН с HBV-ГН отличаются от таковых при первичном ГН и представляют собой «атипичную мембранозную нефропатию», часто связанную с некоторой степенью гиперплазии тилакоидов, гиперплазией эндотелиальных клеток и увеличением количества инфильтрирующих клеток в гломерулах. Помимо отложений C3 и IgG, наблюдаются также отложения IgM, IsA, CA и Clq, которые могут появляться в виде гранулированных отложений вдоль капиллярных петель, а также в области тилакоидов. Иногда его трудно отличить от волчаночного нефрита только с помощью световой микроскопии, но диагноз HBVMN подтверждается наличием вирусных частиц при электронной микроскопии.
3. Осаждение антигена HBV: Руководство 2008 года изменило диагностические критерии HBV-ГН с осаждения антигена HBV в почечной ткани на гломерулярное осаждение. Частота обнаружения гломерулярного HBV-антигена варьируется в зависимости от используемого антитела и метода обнаружения (иммунофлюоресценция, PAP, ABC) и типа патологии. Общий уровень позитивности HBsAg составил 354/379 (93,4%), а уровень позитивности HBeAg — 164/313 (52,4%) при HBV-GN в 12 больницах Китая. В связи с проблемой реагентов для обнаружения, в Китае было проведено мало тестов на осаждение HBeAg. Куи Мин и др. из Главного госпиталя Нанкинского военного округа сообщили, что частота позитивности HBeAg составила 20/25 (80%), а частота позитивности HBcAg — 22/25 (88%) при HBV-ассоциированной мембранозной нефропатии. Если объединить отчеты о HBV-GN из Гонконга, Тайваня и других стран, то частота позитивности ltBeAg составила 55/61 (90,2%), а частота позитивности HBcAg — 64/68 (94%). Трудно определить, на какой антиген HBV лучше всего тестировать, поэтому рекомендуется тестировать все 3 антигена, чтобы подтвердить друг друга и уменьшить количество пропущенных диагнозов.
HBV-ДНК обнаруживается в различной степени в гломерулярных тилакоидных клетках, эндотелиальных клетках, эпителиальных клетках, почечных канальцах, почечном интерстиции и кровеносных сосудах пациентов с HBV-ГН, но частота обнаружения в почечных тканях также значительно ниже, чем при анализе на антиген HBV, примерно около 50% от старого J. Клиническая польза ограничена, и она не подходит в качестве диагностического критерия для HBV-ГН. критерии GN и был исключен из руководства 2008 года.
Патогенез.
Циркулирующий иммунный комплекс-опосредованный воспалительный ответ
Три основных антигена ВГВ (HBsAg, HBcAg, HBeAg) депонируются в стенке гломерулярного капилляра или в области тилакоидов. Chen Jia и др. сообщили, что частота позитивности маркеров ВГВ в почечных тканях составила 73.
Среди них положительный уровень HBsAg составил 63,3%, а положительный уровень HBcAg — 40%,
Частота обнаружения HBsAg и HBcAg составила 30%. Обычно считается, что относительная молекулярная масса веществ, которые могут пересекать гломерулярную базовую мембрану и локализоваться под эпителием, должна быть небольшой [обычно ( 3-5) × 105 , < 1
×Относительная молекулярная масса HBeAg мала, и его относительная молекулярная масса остается < 106 после связывания с его антителом HBeAb, а его изоэлектрическая точка повышается до 6. 4-8. 4.
HBsAg и HBcAg имеют большую относительную молекулярную массу (> 106) и несут отрицательный заряд, и могут пересекать гломерулярную базовую мембрану, чтобы достичь субэпителия.
HBsAg и HBcAg имеют относительно большую молекулярную массу (> 106) и несут отрицательный заряд, поэтому их циркулирующие иммунные комплексы нелегко пересекают ГБМ и откладываются субэпителиально, но они могут откладываться в области тилакоидов и субэндотелия, и патологические исследования подтвердили их отложение в этих местах. Отложение иммунных комплексов в ткани почек активирует комплемент и ряд цитокинов, приводящих к иммунному повреждению почек, что является основным звеном патогенеза HBV-ГН.
Дисбаланс клеточного иммунитета в организме
Исследования показали, что у пациентов с HBVMN наблюдается дисбаланс подмножеств Т-клеток: снижение количества CD4+ Т-клеток и повышение количества CD8+ Т-клеток, снижение количества CD4+/CD8+ и снижение количества CD4+/CD8+.
+ Снижение количества CD4+ Т-клеток приводит к недостаточной выработке специфических антител для очистки свободного HBV и его антигенных компонентов, что приводит к персистенции HBV в организме.
Снижение количества CD4+ Т-клеток привело к недостаточной выработке специфических антител для очистки свободного HBV и его антигенных компонентов, в результате чего HBV сохраняется в организме и постоянно инфицирует клетки. Они также обнаружили низкие уровни комплексов HBeAg-HBeAb в циркуляции пациентов с HBVMN, но не у носителей HBV без поражения почек.
Это позволяет предположить, что у пациентов с HBVMN может быть некий клеточный иммунодефицит, который не позволяет им эффективно очистить организм от вируса. Активность цитотоксических Т-клеток была ниже у пациентов с HBVMN, чем у носителей HBV, а уровни IL2
Уровни IL2 и IFNγ также были значительно ниже, чем у последних, но секреция IL10 Th2 была выше, чем у последних, что свидетельствует о снижении клиренса HBV, указывая на то, что пациенты с HBVMN могут быть не в состоянии генерировать достаточный клеточный иммунный ответ на HBV.
Это говорит о том, что пациенты с HBVMN могут быть не в состоянии генерировать достаточный клеточный иммунный ответ на HBV и склонны к HBVGN при инфицировании HBV.
Клинические особенности
1. клинические особенности: у большинства педиатрических пациентов заболевание развивается в возрасте 2-12 лет, средний возраст — 6 лет, мальчиков значительно больше, чем девочек, и может достигать 90%. Большинство клинических проявлений — нефротический синдром (73%), у некоторых наблюдаются нефротические формы протеинурии и микроскопической гематурии. Реже встречаются саркопеническая гематурия, гипертония и почечная недостаточность. У большинства из них не было симптомов заболевания печени, но почти у половины детей была повышена аланин-аминотрансфераза (АЛТ). Чэн Чжэнь и др. из Главного госпиталя Нанкинского военного округа наблюдали 51 взрослого пациента с HBVMN, 82,5% из которых были мужчинами. Средний возраст составил 35 лет. Все пациенты были положительны на HBV-ДНК в начале заболевания, и у 66,2% пациентов АЛТ была менее 100 Ед/л при сроке наблюдения 12-252 (44,4±37,0) месяцев. Из 10 пациентов, которые не получали противовирусной терапии, у 5 развилась хроническая почечная недостаточность, а у 1 — уремия, что свидетельствует о плохом почечном прогнозе.
С3 был снижен примерно у половины пациентов, в меньшей степени, а у некоторых пациентов наблюдается снижение комплемента С4, что может быть связано с недостаточным печеночным синтезом комплемента при активном гепатите. HBV реплицируется в гепатоцитах и может изменять собственные антигенные компоненты, которые высвобождаются в кровоток при разрушении гепатоцитов, что приводит к аутоиммунитету. в организме после инфекции HBV могут быть обнаружены различные антитела, включая анти-ДНК антитела, антитела к цитоскелетным компонентам, и Наличие аутоиммунитета подтверждается присутствием разнообразных антител, включая анти-ДНК антитела, антитела к цитоскелетным компонентам и антилипопротеиновые антитела к мембране гепатоцитов. Соответственно, у некоторых пациентов с ВГВ-ГН могут быть положительные сывороточные аутоиммунные маркеры, такие как антиядерные антитела (ANA), SSA, SSB, антитела к кардиолипину и криоглобулины, которые иногда могут быть ошибочно диагностированы как волчаночный нефрит.
2. тесты на маркеры гепатита В: серологические тесты положительны на HBsAg, HBeAg и основные антитела (HBcAb) примерно у 3/4 детей (широко известные как большие тройки), остальные положительны на HBsAg, HBeAb и HBcAb (широко известные как малые тройки), некоторые положительны на HBsAg или HBsAg с HBeAg, но почти все положительны на HBV-DNA. Имеются единичные сообщения о случаях, когда в почках были обнаружены отложения антигена HBV, несмотря на серонегативность по всем трем антигенам.
Диагностические критерии
Окончательный диагноз по-прежнему ставится на основании биопсии почек и, согласно рекомендациям 2008 года по диагностике и лечению ВГВ-ГН, основывается на следующем.
1. положительные маркеры вируса гепатита В в сыворотке крови: большинство из них положительны на HBsAg, HBeAg и HBcAb одновременно (широко известные как основные триплеты), несколько положительны на HBsAg, HBeAb и HBcAb одновременно (широко известные как малые триплеты), и некоторые из них отрицательны на HBsAg в сыворотке крови, но положительны на HBV-DNA.
2. нефропатия или нефрит, за исключением других гломерулярных заболеваний: у большинства присутствует нефротический синдром, у некоторых — протеинурия и гематурия.
3. один или несколько антигенов ВГВ откладываются в гломеруле: у большинства в гломеруле откладываются HBsAg, HBcAg или HBeAg.
4. патологические изменения почек: большинство — мембранозный нефрит, несколько — мембранопролиферативный нефрит и тилакоидный нефрит.
Критерии подтверждения диагноза: (i) оба основания 1, 2 и 3 выше; (ii) оба основания 1 и 2 выше и мембранная нефропатия в основании 4; (iii) отдельные пациенты с основаниями 2 и 3 выше и отрицательными маркерами вируса гепатита В в сыворотке крови также могут подтвердить диагноз.
Дифференциальная диагностика
У пациентов с инфекцией гепатита В может наблюдаться снижение уровня комплемента С3 и С4, а также могут быть обнаружены различные антитела, такие как антиядерные антитела (ANA), SSA, SSB, антитела к кардиолипину, криоглобулины и т.д. Все тесты иммунофлюоресценции могут показать «полный спектр», что иногда может быть ошибочно диагностировано как волчаночный нефрит. У пациентов с HBVMN антитела к Sm и ds-ДНК встречаются редко, почечная ткань может быть положительной на антиген гепатита В, а полумесяц и коллатеральный некроз встречаются относительно редко.
Как уже упоминалось в предыдущих эпидемиологических данных, поражение почек у пациентов с гепатитом В в основном является комбинацией двух заболеваний, HBV-ГН, в конце концов, составляет меньшинство случаев. Итак, если у пациента с гепатитом В при биопсии почек выявлена мембранозная нефропатия, как определить, является ли это HBV-ГН или сочетается с идиопатической мембранозной нефропатией? Первое, на что следует обратить внимание, — положительна ли кровь пациента на HBV-DNA. Если она отрицательна на HBV-DNA в отсутствие противовирусного препарата, то HBV-GN крайне маловероятен. Далее посмотрите на е-антиген, HBV-GN
Диагноз HBV-ГН подтверждается абсолютным большинством пациентов с крупными триплетами, но HBV-ГН не исключается при наличии мелких триплетов, а также при типичном отложении в почечной ткани антигенов гепатита В, особенно антигенов e и c. Наконец, недавно было установлено, что антитела к рецептору фосфолипазы А2 специфичны для пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией и могут быть обнаружены у 70% пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией, тогда как у пациентов с HBV-GN эти антитела отсутствуют для дифференциации.
Больных с патологическими проявлениями мембранопролиферативного нефрита необходимо дифференцировать от плазмоклеточного заболевания, холодового глобулинемического поражения почек и поражения почек, связанного с гепатитом С.
Эволюция и прогресс схем лечения ВГВ-ГН в Китае
В руководстве по лечению HBV-ГН от 1988 года предлагалось лечение в соответствии с первичной мембранозной нефропатией и мембранопролиферативным нефритом, т.е. лечение HBV-ГН глюкокортикоидами, но эффективность была спорной. Несколько пациентов достигли полной ремиссии нефропатии с помощью глюкокортикоидов, но у большинства пациентов лечение было неэффективным, что привело к репликации HBV и фульминантному гепатиту, а внезапная отмена глюкокортикоидов могла также усугубить повреждение печени. Однако остается неясным, какие пациенты получат пользу от гормональной терапии. Поэтому современные исследования не поддерживают использование кортикостероидов для лечения HBV-ассоциированной нефропатии. В то же время клинические исследования показали, что как естественный клиренс HBV, так и эффективный ответ после противовирусной терапии могут привести к последующему улучшению HBV-ГН, что позволяет предположить, что ключом к лечению является клиренс HBV; поэтому в версии протокола лечения 2000 года стала рекомендоваться противовирусная терапия такими препаратами, как интерферон (IFN) и аденозин, и было предложено, что «С тех пор было получено много доказательств того, что противовирусная терапия эффективна при HBV-ГН, даже у пациентов с HBV-ГН, у которых нет печеночной недостаточности и/или биопсия печени также в норме. Поэтому в новых рекомендациях 2008 года четко указано, что противовирусная терапия с использованием ИФН и нуклеозидных аналогов является основным методом лечения HBV-ГН и основой для других методов лечения, в то время как к глюкокортикоидной терапии применяется более гибкий подход, указывается, что она может использоваться с осторожностью и противопоказана только в случае необходимости (особенно при мембранопролиферативном нефрите) и при отсутствии противопоказаний, таких как активный гепатит.
Противовирусная терапия при ВГВ-ГН
Основными препаратами против ВГВ являются ИФН и нуклеозидные аналоги, ИФН включает полиэтиленгликолевый ИФН и генерический ИФН; основными нуклеозидными аналогами являются ламивудин, адефовир, телбивудин, энтекавир и тенофовир. Конкретный выбор препарата должен определяться состоянием пациента и его пожеланиями. Однако в настоящее время энтекавир является препаратом выбора благодаря своей эффективности, низкому уровню вирусной резистентности и низким побочным эффектам.
ИФН
ИФН связывается с рецепторами клеточных мембран, изменяет активность соответствующих внутриклеточных ферментов, стимулирует выработку противовирусных белков, тем самым подавляя передачу сообщений вирусной мРНК и далее подавляя размножение вируса, а также активирует макрофаги и моноциты, повышает активность Т-супрессорных клеток и NK-клеток и усиливает иммунное распознавание для очистки инфицированных клеток. Wang Zhaohui и др. лечили 9 пациентов с нефритом, связанным с HBV, с помощью ИФН-α, и у пациентов с эффективным лечением уменьшилась протеинурия и снизилась вирусная репликация в организме. В другом рандомизированном контролируемом исследовании в Китае ИФН-α использовался для лечения детей с HBV-ГН, и протеинурия исчезла и сопровождалась отрицательным HBeAg в сыворотке крови в группе лечения в течение 3 месяцев, в то время как у 50% контрольной группы все еще оставалась тяжелая протеинурия; однако, после прекращения лечения ИФН-α, могли наблюдаться Однако положительная HBVDNA и рецидив протеинурии могут возникнуть после прекращения лечения ИФН-α.
Эффект лечения ИФН был связан с дозой и продолжительностью лечения, а также с полом, уровнем HBVDNA и уровнем АЛТ. У женщин, HBVDNA <2×1011копий/л и высокий уровень АЛТ часто имеют лучший исход. При ВГВ-ГН эффективность интерферона у взрослых значительно ниже, чем у детей. Имеется сообщение о 4 случаях ВГВ-МПГН у взрослых при использовании 3MU подкожно 3 раза в неделю в течение 6 месяцев, все со стойкой протеинурией. Доза ИФН также варьируется от человека к человеку, что видно из исследований, проведенных по всему миру. Также с IFN-α2b, Lai et al. использовали 3 МЕ внутримышечно 3 раза в неделю в течение 3 месяцев, и у 1/5 наступила полная ремиссия.
Sithebe и др. увеличили дозу до 10 МЕ/м2 внутримышечно 3 раза в неделю в течение 3 месяцев, 10/24 случаев - полная ремиссия; тайваньский ученый Lin Ching-Yuan и др. наблюдали эффективность длительного курса (12 месяцев) высокодозного IFN-α 5MU (вес <20 кг) или 8MU (вес ≥20 кг) при HBV-ГН, все 20 случаев в группе лечения были в полной ремиссии, а 16 случаев имели отрицательный сывороточный e-антиген. Руководство по лечению HBV-ГН у детей 2008 года, основанное на наблюдениях Lin Ching-Yuan и Sithebe et al. и с учетом мнения Общества инфекционных болезней, рекомендует для лечения HBV-ГН дозу ИФН 3-6 МЕ/м2 на дозу (≤10 МЕ/м2), вводимую внутримышечно три раза в неделю в течение 4-6 месяцев у HBeAg-положительных пациентов и 12 месяцев у отрицательных пациентов, минимум 3 месяца, с более длительным курсом (12 месяцев ) является более эффективным. Эта доза значительно превышает дозу, рекомендованную в версии 2000 года протокола лечения HBV-GN (1-3MU/m2). Терапия IFN-α не эффективна у спокойных носителей HBsAg (HBsAg-положительных с нормальной сывороточной АЛТ и необнаруживаемой или ниже нормы сывороточной HBVDNA) и не должна использоваться у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, аутоиммунными заболеваниями (гипертиреоз, SLE и т.д.) или трансплантацией.
Фармакокинетика обычного ИФН изменяется, а биологическая активность ИФН значительно улучшается при использовании пегилированного ИФН, который вводится один раз в неделю, что увеличивает интервал между инъекциями и делает концентрацию в крови более стабильной. В последние 2 года он используется только у детей с HCV-ассоциированным нефритом, но еще не применялся при HBV-ГН, и в будущем может стать новым вариантом лечения.
Ламивудин
Ламивудин - нуклеозидный противовирусный препарат, который действует на ДНК-полимутазу вируса гепатита В, тем самым подавляя синтез ДНК и вирусную репликацию, и обладает очень хорошим противовирусным эффектом. Для детей с ВГВ-ГН, не желающих лечиться с помощью инъекций, новые рекомендации рекомендуют пероральное лечение ламивудином. Этот препарат является единственным противовирусным нуклеозидным аналогом, одобренным FDA для применения у детей, его легко принимать перорально при хорошем соблюдении режима приема. Гонконгский ученый Танг и др. наблюдали 10 случаев HBVMN, леченных ламивудином, все с повышенной глутаматной трансаминазой и положительной HBV-ДНК, и 12 пациентов с HBVMN, не леченных ламивудином, в качестве контроля. Результаты показали, что у пациентов в группе, леченной ламивудином, значительно снизилось количество белка в моче, повысился сывороточный альбумин, нормальный уровень глутаматной трансаминазы, и HBVDNA стала отрицательной в течение 1 года после лечения, а у 4 пациентов Почечная выживаемость в течение 3 лет составила 100% и 58% в группах с лечением и без лечения, соответственно; артериальное давление хорошо контролировалось в обеих группах, а лечение ламивудином хорошо переносилось без побочных реакций. В течение периода наблюдения цирроз печени и опухоли не возникали. Khedmat и др. провели мета-анализ 10 исследований (включавших 119 пациентов) и показали, что у всех пациентов, принимавших ламивудин, наблюдалась ремиссия протеинурии, причем у 72,7% - полная ремиссия, а у 72,7% - полная ремиссия. 72,7% полная ремиссия и отсутствие рецидивов в течение 1 года после ремиссии, что позволило сделать вывод об эффективности ламивудина в остановке прогрессирования HBV-ГН. Cheng Zhen и др. из Главного госпиталя Нанкинского военного округа наблюдали 51 пациента с HBVMN с АЛТ менее 100 Ед/л, из которых 41 получали лечение нуклеозидными аналогами (NA) (19 - энтекавиром и 22 - ламивудином) в качестве группы NA и 10 не получали NA в качестве контрольной группы. Все пациенты принимали АРБ или АПФ. срок наблюдения 12-252 (44,4±37,0) месяца. Полная ремиссия нефропатии определялась как отрицательный белок мочи и нормальный креатинин; частичная ремиссия определялась как снижение белка мочи более чем на 50% и менее 3,5 г/сут и нормальная функция почек. Количественное содержание белка в моче, креатинин и уровень АЛТ в сыворотке крови до лечения в группе NA/контроль составляли 3,45±2,18
против 4,45±3,30 г/сут, 0,85±0,56 против 0,82±0,28 ммоль/л, 51,7±26,3 против
34,7±21,0U/L (p>0,05). При окончательном наблюдении в группе АН/контрольной группе было 22 случая (53,7%), соответственно, против
1 (10%) пациент в полной ремиссии (P<0,01), 14 (34,1%) против 4 (40%) в частичной ремиссии, 5 (12,2%) против.
В двух случаях в группе АН развилась хроническая почечная недостаточность, и ни один из них не был подвергнут диализу, в то время как в пяти случаях в контрольной группе развилась хроническая почечная недостаточность, один из которых перешел на поддерживающий диализ, без смертельных исходов. Через 1 год лечения частота полной ремиссии белка в моче в группе АН/контроль составила 31,7
Через 1 год лечения частота полной ремиссии белка мочи составила 31,7 против 20%, частота конверсии HBeAg - 50 против 0% и частота конверсии HBV-DNA - 62,5% против 0% в группе NA/контроль, соответственно, а через 2 года частота полной ремиссии белка мочи составила 57,1 против
Показатели полной ремиссии белка мочи через 2 года составили 57,1 против 20%, реверсии HBeAg - 63,6 против 0% и реверсии HBV-ДНК - 64,7 против 0% (все p<0,01).
Анализ кривой выживаемости по таблице показал, что вероятность нормальной функции почек при 5-летнем наблюдении составила 88% в группе NA и 49% в контрольной группе, значительная разница (P<0,001). 5 пациентов в группе NA были вирусологически нереагирующими (отсутствие снижения титра HBV-ДНК после 6 месяцев лечения), 6 были проверены на мутации YMDD, и 3 мутации имели место, 2 из них были добавлены к адефовиру и 1 был заменен на энтекавир. Ни у кого не развился фульминантный гепатит, и не наблюдалось серьезных побочных эффектов, связанных с АН. Эти результаты позволяют предположить, что NA у пациентов с HBVMN с уровнем АЛТ в сыворотке крови ниже верхней границы нормы в 2 раза может значительно увеличить частоту ремиссии нефропатии и улучшить почечный прогноз, одновременно увеличивая вероятность регрессии HBeAg и HBV-ДНК с меньшим количеством побочных эффектов. Однако из-за высокой доли мутаций устойчивости к ламивудину следует уделять внимание этому вопросу во время длительного лечения.
Энтекавир
Энтекавир - пероральный противовирусный препарат, эпоксигидроксидезоксигуанозин, одобренный FDA в 2005 году для лечения хронической HBV-инфекции. Он более эффективен, чем ламивудин, имеет низкую частоту резистентности к препарату, с 3-летней частотой резистентности около 1% и небольшим количеством побочных эффектов. Его можно использовать для лечения устойчивых к ламивудину инфекций ВГВ, но дозу следует удвоить. Обычно рекомендуемая доза для пациентов, получающих нуклеозиды, составляет 0,5 мг/день. Реже сообщается о дозе энтекавира 1 мг/день для лечения HBV-GN у пациентов, устойчивых к ламивудину. Ikee и др. сообщили о случае 57-летней пациентки с 3-летней историей гипертонии и диагнозом HBVMN по биопсии почек, у которой в течение 4 месяцев приема энтекавира развилась серологическая конверсия HBeAg и конверсия HBVDNA, а затем протеинурия. Полная ремиссия. Прием энтекавира продолжался в течение 1 года после вирусной конверсии, но через 3 месяца после прекращения приема препарата HBV-ДНК снова была обнаружена в сыворотке крови, а HBeAg крови и белок мочи оставались отрицательными. Энтекавир по-прежнему может применяться у пациентов с почечной недостаточностью, но доза препарата должна быть снижена в соответствии с показателями GFR.
Адефовир
Адефовир подавляет вирусную репликацию, ингибируя полимеразу HBVDNA, предотвращая удлинение нитей ДНК, и подавляет как HBV дикого типа, так и устойчивый к ламивудину мутантный HBV. О лечении HBV-GN адефовиром не сообщалось. Однако его использование при ВГВ-ГН обычно не рекомендуется из-за его способности вызывать тубулоинтерстициальные поражения почек и протеинурию.
Тебивудин
Тебивудин подавляет репликацию ВГВ более активно, чем ламивудин, но между ними существует перекрестная резистентность, при этом частота генотипической резистентности составляет 2,7-4,4% через 1 год при дозе 600 мг/день для взрослых. О его применении при ВГВ-ГН не сообщалось. При почечной недостаточности дозировка препарата должна быть снижена в соответствии с показателями GFR, а также следует помнить о том, что препарат может вызывать нервно-мышечные поражения.
Другие виды лечения.
Общее лечение: избегать переутомления, инфекций, назначить диету с низким содержанием соли и высококачественного белка, контролировать потребление белка, при тяжелой почечной недостаточности назначить почечносохраняющую терапию. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACEI) и антагонисты рецепторов ангиотензина (ARB) могут улучшить протеинурию и защитить функцию почек и рекомендуются при отсутствии гипотонии.
Важно подчеркнуть, что для улучшения нефропатии после противовирусного лечения HBV-GN требуется длительное время - от 3-6 месяцев до 1 года, поэтому вы должны быть готовы придерживаться длительного лечения.
Прогноз
Частота полной ремиссии через 1 год и 7 лет составила 64% и 92% соответственно, и только в одном случае наблюдалась легкая почечная недостаточность, что свидетельствует о том, что HBV-MN у детей имеет хороший прогноз и в основном может разрешиться самостоятельно.
Прогноз HBV-MN у детей хороший, и большинство из них могут самостоятельно ремитировать, в то время как HBV-GN у взрослых имеет тенденцию к длительному течению и более плохому прогнозу, при этом 1/3 пациентов медленно прогрессирует до почечной недостаточности без эффективного лечения.
Ссылки.
1. Xiong QF, Yang YF. Противовирусное лечение HBV-ассоциированного нефрита, World Journal of Chinese Digestion 2011 28 мая; 19(15): 1620-1623
2. Zhou JH. Доказательные рекомендации по диагностике и лечению распространенных заболеваний почек у детей (Trial): диагностика и лечение нефрита, вызванного вирусом гепатита В, Chinese Journal of Pediatrics 2010; 48:
596-598
3. Tang S, Lai FM, Lui YH, Tang CS, Kung NN, Ho YW, Chan KW, Leung JC, Lai
KN. Ламивудин при гепатит В-ассоциированной мембранозной нефропатии. Kidney Int
2005; 68: 1750-1758
4. Yang G, Tang Z. Инфекционный нефрит при вирусе гепатита В у детей. Журнал нефрологии и диализа Трансплантация почек 2004. 13: 295-298.
5. Zhang Y, Zhou J, Wang F Y, et al. Мета-анализ фармакологического лечения нефрита, вызванного вирусом гепатита В. Китайский журнал доказательной педиатрии, 2008, 3: 177-185.
6. Lin QY. Нефрит, вызванный вирусом гепатита В. Wang H Y. Нефрология. 3 изд. Пекин: Издательство народного здравоохранения, 2008: 1507-1514.