Дата утверждения.
Инструкция по применению таблеток Энглестрин
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата
Общее название: таблетки Энглестрин
Торговое название: Jardiance®/Ortanjeong®
Английское название: Empagliflozin Tablets
Ханьюй пиньинь: Энгэлицзин пиань
Ингредиенты
Действующее вещество: Энгелиджинг.
Химическое название: (1S)-1, 5-ангидро-1-C-[4-хлор-3-[[4-[[(3S)-тетрагидро-3-фуранил]окси] фенил] метил] фенил]- D-глюцитол.
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C23H27ClO7
Молекулярная масса: 450,9
Характеристика】.
Данный продукт представляет собой светло-желтые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки выглядят белыми или небелыми.
Показания к применению
Данный препарат показан для лечения сахарного диабета 2 типа.
Монотерапия
Этот препарат используется в сочетании с контролем диеты и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа.
Комбинация с гидрохлоридом метформина
Когда метформина гидрохлорид сам по себе не эффективен для контроля уровня глюкозы в крови, этот препарат можно использовать в комбинации с метформина гидрохлоридом для улучшения контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на основе диеты и физических упражнений.
Комбинация с гидрохлоридом метформина и сульфонилмочевиной
Данный препарат может использоваться в комбинации с метформина гидрохлоридом и сульфонилмочевинами для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа, когда комбинация метформина гидрохлорида и сульфонилмочевины не эффективна для контроля уровня глюкозы в крови, в дополнение к диете и физическим упражнениям.
Ограничения по дозировке
Данный продукт не рекомендуется использовать у пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Спецификация
(1) 10 мг; (2) 25 мг.
Дозировка]
Рекомендуемая доза
Рекомендуемая доза этого препарата составляет 10 мг один раз в день утром, натощак или после еды. Доза может быть увеличена до 25 мг у пациентов, которые переносят этот препарат (см. [Клинические исследования]).
У пациентов с гиповолемией коррекция гиповолемии рекомендуется до начала приема данного препарата (см. [Меры предосторожности]).
Пациенты с почечной недостаточностью
Оценка функции почек рекомендуется до начала приема препарата и должна проводиться периодически в дальнейшем.
Данный препарат не следует использовать у пациентов с показателем КЭГФР ниже 45 мл/мин/1,73 м2.
Пациентам с показателем eGFR выше или равным 45 мл/мин/1,73 м2 коррекция дозы не требуется.
Если показатель eGFR постоянно ниже 45 мл/мин/1,73 м2 , прием препарата следует прекратить (см. [Меры предосторожности]).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Для пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Повышенное воздействие энграмина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Опыт лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ограничен, поэтому применение препарата в этой группе населения не рекомендуется.
Неблагоприятные реакции]
Также см. раздел [Меры предосторожности], где описаны следующие важные побочные реакции.
Гипотония
Кетоацидоз
Острое повреждение почек и почечная недостаточность
Мочевой сепсис и пиелонефрит
Гипогликемия, связанная с комбинацией инсулина и инсулиновых бустеров
Генитальные грибковые инфекции
Повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C)
Опыт проведения клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в различных условиях, невозможно напрямую сравнить частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях двух разных препаратов, и они могут не отражать частоту встречаемости в клинической практике.
Резюме плацебо-контролируемых исследований, оценивающих энграмин 10 мг и 25 мг
Данные в таблице 1 получены в результате объединения данных нескольких плацебо-контролируемых исследований. Исследования, в которых энграмин использовался в качестве монотерапии или в качестве дополнительной терапии (см. [Клинические исследования]).
Эти данные отражают воздействие энграмина на 1976 пациентов со средней продолжительностью воздействия около 23 недель. Пациенты получали плацебо (N=995), энграмлизин 10 мг (N=999) или энграмлизин 25 мг (N=977) один раз в день. Средний возраст населения составил 56 лет, при этом 3% пациентов были старше 75 лет. Более половины пациентов в популяции (55%) были мужчинами, 46% — белыми, 50% — азиатами и 3% — черными или афроамериканцами. На исходном уровне 57% населения страдали диабетом более 5 лет, а средний уровень гемоглобина A1c (HbA1c) составлял 8%. Диабетические микрососудистые осложнения, диагностированные на исходном уровне, включали диабетическую нефропатию (7%), ретинопатию (8%) или нейропатию (16%). 91% пациентов имели нормальную или умеренно нарушенную функцию почек на исходном уровне, а 9% имели умеренное нарушение (средний показатель eGFR 86,8 мл/мин/1,73 м2).
В таблице 1 представлены распространенные побочные реакции (за исключением гипогликемии), связанные с применением энграмина. То есть побочные реакции, которые не наблюдались в исходном состоянии, но возникали с частотой ≥2% и были выше, чем у плацебо, после приема энграмина.
Таблица 1 Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥2% пациентов, получавших энграмлизин, и возникавшие с большей частотой, чем при приеме плацебо, в плацебо-контролируемых комбинированных клинических исследованиях монотерапии энграмлизином или комбинированной терапии
Количество пациентов (%) Плацебо
N=995 энграмлизин 10 мг
N=999 энграмлизин 25 мг
N=977 Инфекция мочевыводящих путейа 7,6% 9,3% 7,6% Грибковая инфекция женских половых органовЬ 1,5% 5,4% 6,4% Инфекция верхних дыхательных путей 3,8% 3,1% 4,0% Учащенное мочеиспусканиес 1,0% 3,4% 3,2% Дислипидемия 3,4% 3,9% 2,9% Артралгия 2,2% 2,4% 2,3% Грибковая инфекция мужских половых органовd 0,4% 3,1% 1,6% Тошнота 1,4% 2,3% 1,1% Предопределенные группы нежелательных явлений, включая, но не ограничиваясь ими, инфекции мочевыводящих путей, бессимптомную бактериурию, цистит
Грибковые инфекции женских половых органов включали следующие нежелательные явления: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, вульвовагинит, вульвовагинальный кандидоз, инфекция половых путей, кандидоз половых путей, генитальная грибковая инфекция, инфекция мочеполовых путей, вульвовагинит, цервицит, урогенитальная грибковая инфекция, бактериальный вагинит. Проценты были рассчитаны с использованием количества женщин в каждой группе в качестве знаменателя: плацебо (N=481), энграмин 10 мг (N=443), энграмин 25 мг (N=420).
Предопределенные группы нежелательных явлений, включая, но не ограничиваясь, полиурию, дизурию и ноктурию.
Генитальные грибковые инфекции у мужчин включали следующие нежелательные явления: приапизм, приапизм, генитальные грибковые инфекции, инфекции мочеполовых путей, кандидоз головки полового члена, абсцессы мошонки и инфекции полового члена. Проценты были рассчитаны с использованием количества мужчин в каждой группе в качестве знаменателя: плацебо (N=514), энграмин 10 мг (N=556), энграмин 25 мг (N=557).
О жажде (включая чрезмерное питье) сообщили 0%, 1,7% и 1,5% пациентов, принимавших плацебо, энграмин 10 мг и энграмин 25 мг соответственно.
Дефицит объема крови
Данный препарат может вызвать осмотический диурез, что может привести к уменьшению объема крови и побочным реакциям, связанным с гиповолемией. В объединенном анализе плацебо-контролируемых клинических исследований 0,3%, 0,5% и 0,3% пациентов, получавших плацебо, энграмин 10 мг и энграмин 25 мг, соответственно, сообщили о побочных реакциях, связанных с гиповолемией (например, снижение артериального давления (динамическое), снижение систолического артериального давления, обезвоживание, гипотензия, гиповолемия, постуральная гипотензия и обморок). Он может повысить риск гипотензии у пациентов с риском снижения объема крови (см. [Меры предосторожности]).
Учащенное мочеиспускание
В объединенном анализе плацебо-контролируемых клинических исследований побочные реакции, связанные с учащенным мочеиспусканием (например, полиурия, дизурия и ноктурия), чаще встречались у пациентов, получавших данный препарат, чем у пациентов, получавших плацебо (см. таблицу 1). Ноктурия, в частности, отмечалась с популяционной частотой 0,4%, 0,3% и 0,8% у пациентов, получавших плацебо, энграмин 10 мг и энграмин 25 мг, соответственно.
Острая почечная недостаточность
Применение этого препарата было связано с повышением уровня креатинина в сыворотке крови и снижением эГФР (см. табл. 2). В частности, среднее изменение показателей креатинина и eGFR было больше у пациентов с умеренным нарушением функции почек на исходном уровне при приеме данного препарата (см. [Меры предосторожности]).
В долгосрочном исследовании сердечно-сосудистых последствий острое нарушение функции почек было обратимым после прекращения лечения, что позволяет предположить роль острых гемодинамических изменений в изменениях функции почек, вызванных энграмлизином.
Таблица 2 Изменения креатинина сыворотки и eGFRa по сравнению с исходным уровнем в объединенном анализе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований и исследований с нарушением функции почек
24-недельное плацебо-контролируемое исследование резюме Плацебо энграмин 10 мг энграмин 25 мг исходное среднее N 825830 822 креатинин (мг/дл) 0,84 0,85 0,85 эГФР (мл/мин/1,73 м2) 87,3 87,1 87,8 Изменение на 12-й неделе N 771 797 783 креатинин (мг/дл) 0,00 0,02 0,01 эГФР (мл/мин/1,73 м2) -0,3 -1,3 -1,4 Изменение на 24 неделеN 708 769 754 Креатинин (мг/дл) 0,00 0,01 0,01 эГФР (мл/мин/1,73 м2) -0,3 -0,6 -1,4 Умеренное нарушение функции почекЬ Плацебо Энглистрин 25 мг базовое среднееN 187 —187 Креатинин (мг/дл) 1,49 —1,46 эГФР (мл/мин/1,73 м2) 44,3 —45,4 Изменение на 12 неделе N 176 —179 Креатинин (мг/дл) 0,01 —0,12 эГФР (мл/мин/1,73 м2) 0,1 —3,8 Изменение на 24 неделе N 170 — 171 Креатинин (мг/дл) 0,01 —0,10 eGFR (мл/мин/1,73 м2) 0,2 —3,2 Изменение на 52 неделеN 164 —162 Креатинин (мг/дл) 0,02 —0,11 eGFR (мл/мин/1,73 м2) —0,3 —2,8 Изменение после леченияN 98 —103 Креатинин ( мг/дл) 0,03 — 0,02 эГФР (мл/мин/1,73 м2) 0,16 — 1,48a Наблюдаемые случаи, находящиеся на лечении.
bПодборка пациентов с показателем КЖК от 30 мл/мин/1,73 м2 до <60 мл/мин/1,73 м2 в исследовании почечной недостаточности
сПриблизительно через 3 недели после окончания лечения.
Гипогликемия
Частота гипогликемии в каждом исследовании представлена в таблице 3. Частота гипогликемии увеличивалась, если препарат принимался одновременно с инсулином или сульфонилмочевиной (см. [Меры предосторожности]).
Таблица 3 Частота всехa и тяжелыхeb гипогликемических событий в плацебо-контролируемых клинических исследованияхс
Монотерапия (24 недели) Плацебо (n=229) Энглестрин 10 мг (n=224) Энглестрин 25 мг (n=223) Все (%) 0,4% 0,4% 0,4% Тяжелые (%) 0% 0% 0% 0% Совместный прием с метформином
(24 недели) Плацебо + метформин (n=206) Энглестрин 10 мг + метформин (n=217) Энглестрин 25 мг + метформин (n=214) Все (%) 0,5% 1,8% 1,4% Тяжелые (%) 0% 0% 0% Совместный прием с метформином + сульфонилмочевина (24 недели) Плацебо (n=225) Энглестрин 10 мг + метформин Гуанидин + сульфонилмочевина (n=224) Энглестрин 25 мг + метформин + сульфонилмочевина (n=217) Все (%) 8,4% 16,1% 11,5% Тяжелые (%) 0% 0% 0% Совместный прием с пиоглитазоном +/- метформин (24 недели) Плацебо (n=165) Энглестрин 10 мг + пиоглитазон +/- метформин (n=165) Энглестрин (n=168) Все (%) 1,8% 1,2% 2,4% Тяжелая (%) 0% 0% 0% 0% 0% Совместный прием с базальным инсулином +/- метформин (18 недельd) Плацебо (n=170) Энглестрин 10 мг (n=169) Энглестрин 25 мг (n=155) Все (%) 20,6% 19,5% 28,4% Тяжелые (%) 0% 0% 1,3% Совместное назначение с инсулином ДИ +/- метформин (18 недель в день) плацебо (n=188) энграмлизин 10 мг (n=186) энграмлизин 25 мг (n=189) Все (%) 37,2% 39,8% 41,3% Тяжелые (%) 0,5% 0,5% 0,5% 0,5% 0,5% Все гипогликемии Событие: уровень глюкозы в плазме или капиллярной крови меньше или равен 70 мг/дл
Тяжелое гипогликемическое событие: требуется помощь, независимо от уровня глюкозы в крови
Набор для лечения (пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата)
Отсутствие корректировки дозы инсулина в течение первых 18 недель лечения
Генитальная грибковая инфекция
В объединенном анализе плацебо-контролируемых клинических исследований частота возникновения генитальных грибковых инфекций (например, вагинальных грибковых инфекций, вагинальных инфекций, генитальных грибковых инфекций, вульвовагинального кандидоза и вульвовагинита) была выше у пациентов, получавших данный препарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: 0,9%, 4,1% и 3,7% пациентов, рандомизированных на плацебо, энграмин 10 мг и энграмин 25 мг, соответственно. 0% пациентов, получавших плацебо, и 0,2% пациентов, получавших энграмин 10 мг или 25 мг, вышли из исследования из-за генитальных инфекций.
Генитальные грибковые инфекции чаще встречались у пациентов женского пола, чем у пациентов мужского пола (см. таблицу 1).
Инфекции промежности чаще встречались у пациентов мужского пола, получавших энграмин 10 мг (менее 0,1%) и энграмин 25 мг (0,1%), чем у пациентов, получавших плацебо (0%).
Инфекции мочевыводящих путей
В объединенном анализе плацебо-контролируемых клинических исследований частота инфекций мочевыводящих путей (например, инфекции мочевыводящих путей, бессимптомная бактериурия и цистит) была выше у пациентов, получавших данный препарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. таблицу 1). Инфекции мочевыводящих путей чаще возникали у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Лечение было прекращено из-за инфекции мочевыводящих путей у 0,1%, 0,2% и 0,1% пациентов в группе плацебо, группе энграмина 10 мг и группе энграмина 25 мг, соответственно.
Инфекции мочевыводящих путей чаще встречались у пациентов женского пола. Частота инфекций мочевыводящих путей составила 16,6%, 18,4% и 17,0% у пациентов женского пола в группе плацебо, группе энграмина 10 мг и группе энграмина 25 мг, соответственно, по сравнению с 3,2%, 3,6% и 4,1% у пациентов мужского пола (см. [Меры предосторожности]).
Лабораторные исследования
Повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C)
У пациентов, принимавших данный препарат, наблюдалось связанное с дозой повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C). У пациентов, получавших плацебо, энграмин 10 мг и энграмин 25 мг, повышение уровня ЛПНП-С составило 2,3%, 4,6% и 6,5% соответственно (см. [Меры предосторожности]). Диапазон средних уровней ЛПНП-С на исходном уровне между группами лечения составил от 90,3 мг/дл до 90,6 мг/дл.
Повышенное давление эритроцитов
В объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований среднее давление эритроцитов снизилось на 1,3% у пациентов, получавших плацебо, увеличилось на 2,8% у пациентов, получавших энграмин 10 мг, и увеличилось на 2,8% у пациентов, получавших энграмин 25 мг. Из пациентов в группах лечения плацебо, энграмин 10 мг и энграмин 25 мг, чье давление эритроцитов изначально было в пределах референсного диапазона, 0,6%, 2,7% и 3,5% пациентов имели значения выше верхней границы референсного диапазона в конце лечения, соответственно.
Постмаркетинговый опыт
В ходе использования данного препарата после его утверждения были выявлены другие побочные реакции. Поскольку эти реакции были добровольно сообщены населением неопределенного размера, в значительной степени маловероятно, что их частота может быть достоверно оценена или установлена их причинно-следственная связь с воздействием препарата.
Кетоацидоз (см. [Меры предосторожности])
Мочевой сепсис и пиелонефрит (см. [Меры предосторожности])
[Противопоказания].
История тяжелых реакций гиперчувствительности на данный продукт
Тяжелая почечная недостаточность, болезнь почек в конечной стадии или диализ
[Меры предосторожности
Гипотония
Этот препарат может вызвать уменьшение объема крови. При применении данного препарата может возникнуть симптоматическая гипотензия (см. [Нежелательные реакции]), особенно у пациентов с нарушением функции почек, у пожилых людей, у пациентов с низким систолическим артериальным давлением и у пациентов, принимающих диуретики. Перед началом приема данного препарата следует оценить снижение объема крови и при наличии снижения объема крови скорректировать состояние объема. После начала лечения следует отслеживать признаки и симптомы гипотензии, а в случае клинических состояний, при которых можно ожидать падения объема крови, следует усилить мониторинг.
Кетоацидоз
Кетоацидоз, серьезное угрожающее жизни состояние, требующее срочной госпитализации, был зарегистрирован в ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов с диабетом 1 и 2 типа, принимающих ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2), включая энграмин. Сообщалось о смертельных случаях кетоацидоза у пациентов, принимавших этот препарат. Данный препарат не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.
Пациентов, принимающих этот препарат, следует обследовать на предмет кетоацидоза, если у них появляются признаки и симптомы, соответствующие тяжелому метаболическому ацидозу, независимо от уровня глюкозы в крови. Это связано с тем, что кетоацидоз, связанный с приемом данного препарата, может возникнуть даже при уровне глюкозы в крови ниже 250 мг/дл. При подозрении на кетоацидоз прием препарата следует прекратить, провести обследование пациента и незамедлительно начать лечение. Для лечения кетоацидоза могут потребоваться инсулин, инфузии и замена сахара.
Во многих постмаркетинговых отчетах, особенно у пациентов с диабетом 1 типа, кетоацидоз может быть не выявлен своевременно и лечение может быть отложено, поскольку уровень глюкозы в их крови ниже уровня, обычно ожидаемого при диабетическом кетоацидозе (обычно ниже 250 мг/дл). Заболевание проявляется признаками и симптомами, соответствующими обезвоживанию и тяжелому метаболическому ацидозу, включая тошноту, рвоту, боль в животе, общую слабость и одышку. В некоторых, но не во всех случаях, были выявлены факторы, предрасполагающие к кетоацидозу, такие как снижение дозы инсулина, острое лихорадочное заболевание, снижение калорийности питания вследствие болезни или операции, заболевание поджелудочной железы, предполагающее дефицит инсулина (например, диабет 1 типа, панкреатит или история операции на поджелудочной железе) и злоупотребление алкоголем.
Перед началом лечения данным препаратом следует рассмотреть возможные факторы предрасположенности к кетоацидозу в истории болезни пациента, включая недостаточную секрецию инсулина поджелудочной железой по любой причине, ограничение калорийности и злоупотребление алкоголем. Мониторинг кетоацидоза и временное прекращение приема препарата следует рассматривать у пациентов, принимающих данный препарат, у которых развиваются клинические состояния, предрасполагающие к кетоацидозу (например, длительное голодание вследствие острого заболевания или хирургического вмешательства).
Острое почечное повреждение и нарушение функции почек
У пациентов после приема ингибиторов SGLT2 (включая энграмин) отмечались случаи острого повреждения почек, в некоторых случаях требовавшие госпитализации и диализа (см. раздел [ОСТРЫЕ РЕАКЦИИ]).
Факторы, которые могут предрасполагать пациентов к острому повреждению почек, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и сопутствующие препараты (диуретики, ингибиторы АПФ, АРБ, НПВС), должны быть рассмотрены до начала применения данного продукта. Рассмотрите возможность временного прекращения приема препарата при сокращении перорального приема (например, при остром заболевании или голодании) или при потере жидкости (например, при желудочно-кишечном заболевании или тепловом воздействии); наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов острого повреждения почек. При возникновении острого повреждения почек немедленно прекратите прием препарата и начните лечение.
Данный препарат может повышать уровень креатинина в сыворотке крови и снижать уровень эГФР. Пациенты с гиповолемией могут быть более восприимчивы к этим изменениям. После начала приема препарата могут возникнуть нарушения функции почек (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Перед началом приема препарата следует оценить функцию почек и в дальнейшем регулярно контролировать ее. Более частое наблюдение за функцией почек рекомендуется пациентам с ЭГФР менее 60 мл/мин/1,73 м2. Данный препарат не рекомендуется принимать, если ЭГФР постоянно менее 45 мл/мин/1,73 м2 и противопоказан пациентам с ЭГФР менее 30 мл/мин/1,73 м2 (см. [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ], [ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ]).
Мочевой сепсис и пиелонефрит
Серьезные инфекции мочевыводящих путей, включая мочевой сепсис и пиелонефрит, требующие госпитализации, были зарегистрированы у пациентов, находящихся под постмаркетинговым наблюдением с ингибиторами SGLT2 (включая энграмин). Терапия ингибиторами SGLT2 может повысить риск инфекций мочевыводящих путей. Если есть показания, пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов инфекции мочевыводящих путей и назначить им оперативное лечение (см. [Нежелательные реакции]).
Гипогликемия, связанная с комбинированным применением инсулина и инсулинотропных средств
Известно, что инсулин и инсулинотропные средства могут вызывать гипогликемию. Существует повышенный риск гипогликемии при использовании данного препарата в комбинации с инсулинотропными средствами (например, сульфонилмочевиной) или инсулином (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Поэтому при использовании в комбинации с данным препаратом может потребоваться снижение дозы инсулинотропных средств или инсулина для уменьшения риска гипогликемии.
Генитальные грибковые инфекции
Данный препарат может повысить риск развития генитальных грибковых инфекций (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Пациенты с историей хронических или рецидивирующих генитальных грибковых инфекций более склонны к развитию грибковых генитальных инфекций. Проводите мониторинг и лечение по мере необходимости.
Повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C)
При таком лечении может наблюдаться повышение уровня ЛПНП-С (см. [ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ]). Проводите мониторинг и лечение по мере необходимости.
Для беременных и кормящих женщин]
Беременность
На основании данных о наличии побочных реакций со стороны почек у животных, применение данного продукта на средних и поздних сроках беременности не рекомендуется.
Имеются ограниченные данные о применении данного препарата у беременных женщин для определения риска возникновения связанных с препаратом врожденных пороков развития и выкидыша. Плохо контролируемый гестационный диабет представляет риск для матери и плода.
Предполагаемый фоновый риск основных врожденных пороков развития составляет 6-10% у женщин с диабетом до беременности с HbA1c >7% и до 20-25% у женщин с HbA1c >10%. Предполагаемый фоновый риск выкидыша в применимой популяции неизвестен. В общей популяции США оценочные фоновые риски клинически распознаваемых основных врожденных пороков развития и выкидышей при беременности составляют приблизительно 2-4% и 15-20%, соответственно.
Связанный с заболеванием материнский и/или эмбриональный/плодовый риск: Плохо контролируемый диабет при беременности повышает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии, спонтанного аборта, преждевременных родов, мертворождения и родовых осложнений. Плохо контролируемый диабет повышает риск развития крупных врожденных пороков развития, мертворождения и заболеваемости, связанной с крупными детьми в плоде.
Лактация
Нет информации о том, выделяется ли данный продукт с человеческим молоком, о влиянии данного продукта на кормящего младенца или о влиянии на лактацию. Энглестрин выделяется с молоком лактирующих крыс. Поскольку созревание почек человека завершается внутриутробно и в течение первых 2 лет жизни (когда возможно воздействие лактации), может существовать риск для развития почек человека.
Из-за риска серьезных побочных реакций у кормящих младенцев, получающих этот продукт, женщинам следует предупредить, что использование этого продукта в период лактации не рекомендуется.
[педиатрическое применение].
Безопасность и эффективность данного препарата у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.
Гериатрическое использование]
Не рекомендуется корректировать дозу данного продукта в зависимости от возраста. В исследованиях, оценивающих эффективность энграмина для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в общей сложности 2721 (32%) пациент, получавший энграмин, был в возрасте ≥ 65 лет и 491 (6%) - в возрасте ≥ 75 лет. Ожидается, что гипогликемическая эффективность данного препарата будет снижена у пожилых пациентов с почечной недостаточностью. Риск побочных реакций, связанных с гиповолемией, увеличился до 2,1%, 2,3% и 4,4% у пациентов в возрасте 75 лет и старше, получавших плацебо, энграмин 10 мг и энграмин 25 мг. Риск развития инфекции мочевыводящих путей увеличился до 10,5%, 15,7% и 15,1% у пациентов в возрасте 75 лет и старше в группе плацебо, группе энграмина 10 мг и группе энграмина 25 мг соответственно (см. [Меры предосторожности], [Неблагоприятные реакции]).
Лекарственное взаимодействие]
Диуретики
Совместное назначение энграмина с диуретиками может привести к увеличению мочеиспускания и частоты мочеиспускания, что может повысить риск гиповолемии (см. [Меры предосторожности]).
Инсулин или стимуляторы инсулина
Совместное назначение энграмлизина с инсулином или инсулинотропными средствами может повысить риск гипогликемии (см. [Меры предосторожности]).
Положительный анализ мочи на глюкозу
Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа мочи на глюкозу не рекомендуется для пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, поскольку ингибиторы SGLT2 увеличивают экскрецию глюкозы с мочой и приведут к положительному результату анализа мочи на глюкозу. Используйте другие методы для мониторинга гликемического контроля.
Помехи при измерении 1,5-безводной глюкозы (1,5-АГ)
Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку гликемический контроль не может быть надежно оценен путем измерения 1,5-АГ у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Используйте другие методы мониторинга гликемического контроля.
[Передозировка наркотиков].
Если произошла передозировка данного продукта, обратитесь в центр контроля за отравлениями. Принять обычные поддерживающие меры (например, удалить невсосавшееся лекарство из желудочно-кишечного тракта, провести клинический мониторинг и начать поддерживающую терапию) в зависимости от клинического состояния пациента. Удаление энграмина с помощью гемодиализа не изучалось.
[Клинические исследования].
Контроль уровня глюкозы в крови
Исследователи провели исследования монотерапии энграмином и комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной. Энглестрин также изучался у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с легким или умеренным нарушением функции почек.
У пациентов с диабетом 2 типа лечение энграмином снижало уровень гемоглобина A1c (HbA1c) по сравнению с плацебо. Снижение уровня HbA1c наблюдалось в группе энграмина по сравнению с группой плацебо во всех подгруппах, включая пол, этническую принадлежность, регион, исходный ИМТ и продолжительность диабета.
Монотерапия
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании для оценки эффективности и безопасности монотерапии энграмином приняли участие 986 пациентов с диабетом 2 типа. В группе плацебо было 228 случаев, в группе энграмина 10 мг - 224 случая, в группе энграмина 25 мг - 224 случая, в группе ситаглиптина - 223 случая и в открытой группе - 87 случаев.
Пациенты с неадекватным гликемическим контролем при первичном лечении диабета 2 типа вступили в 2-недельный открытый вводный плацебо-период. По окончании вводного периода пациенты с неадекватным гликемическим контролем и HbA1c в пределах 7-10% были рандомизированы в группу плацебо, группу энграмина 10 мг, группу энграмина 25 мг или группу ситаглиптина.
На 24 неделе лечение энграмлизином 10 мг или 25 мг ежедневно привело к значительному снижению уровня HbA1c (p-value <0.0001), глюкозы плазмы крови (FPG) и массы тела по сравнению с плацебо (см. таблицу 4 и рисунок 1).
На 24 неделе пациенты в группах энграмина 10 мг и 25 мг значительно снизили систолическое артериальное давление по сравнению с группой плацебо: снижение составило -2,6 мм рт. ст. (с поправкой на плацебо, p-значение = 0,0231) и -3,4 мм рт. ст. (с поправкой на плацебо, p-значение = 0,0028), соответственно.
Таблица 4 Результаты плацебо-контролируемого исследования монотерапии энграмлизином на 24-й неделе
Энглестрин
10 мг
N=224 энграмлизин
25 мг
N=224 Плацебо
N=228 HbA1c (%)a Базовый уровень (средний) 7,9 7,9 7,9 Изменение от базового уровня (скорректированный средний) -0,7 -0,8 0,1 Разница от плацебо (скорректированный средний) (97,5% ДИ) -0,7b (-0,9, -0,6) -0,9b (-1,0, -0,7) - Количество пациентов, достигших HbA1c <7% [ n (%)] 72 (35%) 88 (44%) 25 (12%) FPG (мг/дл)c Исходный уровень (средний) 153 153 155 Изменение от исходного уровня (скорректированный средний) -19 -25 12 Разница с плацебо (скорректированный средний) (95% ДИ) -31 (-37, -26) -36 (-42, -31) - Вес исходный (средний) ) в кг 78 78 78 78 78 % изменения от исходного уровня (скорректированное среднее) -2,8 -3,2 -0,4 Разница с плацебо (скорректированное среднее) (95% ДИ) -2,5б (-3,1, -1,9) -2,8б (-3,4, -2,2) - модифицированная популяция с намерением лечить Отсутствующие данные на 24 неделе были интерполированы с использованием наблюдений на конец исследования (LOCF). На 24 неделе 9,4%, 9,4% и 30,7% были интерполированы для пациентов, случайно распределенных в группу энграмина 10 мг, группу энграмина 25 мг и группу плацебо, соответственно.
ANCOVA p-value <0.0001 (HbA1c: модель ANCOVA включала исходный уровень HbA1c, лечение, функцию почек и регион. (Масса тела и FPG: использовалась та же модель, что и для HbA1c, но дополнительно включала базовую массу тела/базовую FPG соответственно).
FPG (мг/дл); для энаглиптина 10 мг, n=223, для энаглиптина 25 мг, n=223 и для плацебо, n=226
Результаты по селегилину и открытой группе не показаны в таблице
Рисунок 1 Среднее изменение скорректированного HbA1c в каждой временной точке (завершившие исследование) и на 24 неделе (популяция mITT) - LOCF
Среднее изменение HbA1c по сравнению с исходным уровнем (%)*
Недели* Среднее изменение от исходного уровня с поправкой на исходный уровень HbA1c, регион и эГФР на исходном уровне.
Энгельтин в сочетании с лечением метформином
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании для оценки эффективности и безопасности лечения комбинацией энграмина и метформина приняли участие 637 пациентов с диабетом 2 типа.
Пациенты с диабетом 2 типа, получавшие не менее 1500 мг/день метформина и имевшие неадекватный гликемический контроль, участвовали в открытом 2-недельном вводном периоде приема плацебо. По окончании вводного периода пациенты, у которых гликемический контроль оставался неадекватным, а уровень HbA1c находился в пределах 7-10%, были рандомизированы в группу плацебо, группу энграмина 10 мг или группу энграмина 25 мг.
На 24 неделе лечение энграмлизином 10 мг или 25 мг ежедневно привело к значительному снижению уровня HbA1c (p-value <0.0001), FPG и массы тела по сравнению с плацебо (см. таблицу 5).
На 24 неделе пациенты в группах энграмина 10 мг и 25 мг значительно снизили систолическое артериальное давление по сравнению с группой плацебо: снижение составило -4,1 мм рт. ст. (с поправкой на плацебо, p-значение <0,0001) и -4,8 мм рт. ст. (с поправкой на плацебо, p-значение <0,0001), соответственно.
Таблица 5 Результаты плацебо-контролируемого исследования комбинации энграмина и метформина на 24 неделе
Энглестрин 10 мг + метформин N=217 Энглестрин 25 мг + метформин N=213 Плацебо + метформин N=207 HbA1c (%)
a Исходный уровень (средний) 7,9 7,9 7,9 Изменение от исходного уровня (скорректированный средний) -0,7 -0,8 -0,1 Разница от плацебо + метформин (скорректированный средний) (95% ДИ) -0,6b (-0,7, -0,4) -0,6b (-0,8, -0,5) - Количество пациентов, достигших уровня HbA1c <7% [n (%)] 75 ( 38%) 74 (39%) 23 (13%) FPG (мг/дл)
сБазовый уровень (средний) 155 149 156 Изменение от базового уровня (скорректированный средний) -20 -22 6 Разница с плацебо + метформин (скорректированный средний) -26 -29 -Базовый средний вес в кг 82 82 80 % изменения от базового уровня (скорректированный средний) -2,5 -2,9 -0,5 Разница с плацебо (скорректированный средний) (95%) CI) -2,0b (-2,6, -1,4) -2,5b (-3,1, -1,9) - Модифицированная популяция намерения к лечению. Отсутствующие данные на 24 неделе были интерполированы с использованием наблюдений на конец исследования (LOCF). На 24 неделе 9,7%, 14,1% и 24,6% были интерполированы для пациентов, рандомизированных в группу энграмина 10 мг, группу энграмина 25 мг и группу плацебо, соответственно.
ANCOVA p-value <0.0001 (HbA1c: модель ANCOVA включала исходный уровень HbA1c, лечение, функцию почек и регион. (Масса тела и FPG: использовалась та же модель, что и для HbA1c, но дополнительно включала базовую массу тела/базовую FPG соответственно).
FPG (мг/дл); для энграмина 10 мг, n=216, для энграмина 25 мг, n=213, для плацебо, n=207
Комбинация энграмина с метформином и сульфонилмочевиной
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании для оценки эффективности и безопасности комбинации энграмина с метформином и сульфонилмочевиной приняли участие 666 пациентов с диабетом 2 типа.
Пациенты с диабетом 2 типа, получающие не менее 1500 мг/день метформина и сульфонилмочевины и имеющие неадекватный гликемический контроль, прошли 2-недельный открытый вводный период плацебо. По окончании вводного периода пациенты, у которых гликемический контроль оставался неадекватным, а уровень HbA1c находился в пределах 7-10%, были рандомизированы в группу плацебо, группу энграмина 10 мг или группу энграмина 25 мг.
На 24 неделе лечение энграмином 10 мг или 25 мг ежедневно привело к значительному снижению уровня HbA1c (p-value <0.0001), FPG и массы тела по сравнению с плацебо (см. таблицу 6).
Таблица 6 Результаты плацебо-контролируемого исследования комбинации энграмина с метформином и сульфонилмочевиной на 24 неделе
Энглестрадиол 10 мг
+ Метформин
+ SU
N=225 энграмлизин 25 мг
+ Метформин
+ SUN=216 Плацебо
+ Метформин + SU
N=225 HbA1c (%)a Исходный уровень (средний) 8,1 8,1 8,2 Изменение от исходного уровня (скорректированный средний) -0,8 -0,8 -0,2 Разница с плацебо (скорректированный средний) (95% ДИ) -0,6b (-0,8, -0,5) -0,6b (-0,7, -0,4) - Количество пациентов, достигших HbA1c <7% [n (%)] 55 (26%) 65 (32%) 20 (9%) FPG (мг/дл)c Исходный уровень (средний) 151 156 152 Изменение от исходного уровня (скорректированное среднее) -23 -23 6 Разница с плацебо (скорректированное среднее) -29 -29 - - - Вес Исходный средний в кг 77 78 76 % изменения от исходного уровня (скорректированное среднее) -... 2,9 -3,2 -0,5 Разница с плацебо (скорректированное среднее) (95% ДИ) -2,4б (-3,0, -1,8) -2,7б (-3,3, -2,1) - Модифицированная популяция намерения к лечению Отсутствующие данные на 24 неделе были интерполированы с использованием наблюдений на конец исследования (LOCF). На 24 неделе 17,8%, 16,7% и 25,3% были интерполированы для пациентов, рандомизированных в группу энграмина 10 мг, группу энграмина 25 мг и группу плацебо, соответственно.
ANCOVA p-value <0.0001 (HbA1c: модель ANCOVA включала исходный уровень HbA1c, лечение, функцию почек и регион. (Масса тела и FPG: использовалась та же модель, что и для HbA1c, но дополнительно включала базовую массу тела/базовую FPG, соответственно).
FPG (мг/дл); для энграмина 10 мг, n=225, для энграмина 25 мг, n=215, для плацебо, n=224
Почечная недостаточность
В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах для оценки эффективности и безопасности энграмина у пациентов с диабетом 2 типа с почечной недостаточностью было включено 738 пациентов с диабетом 2 типа с исходным показателем ЭГФР менее 90 мл/мин/1,73 м2. Популяция исследования состояла из 290 пациентов с легкой почечной недостаточностью (eGFR 60 мл/мин/1,73 м2 до <90 мл/мин/1,73 м2; после рандомизации 95 получали плацебо, 98 - энграмин 10 мг и 97 - энграмин 25 мг), 374 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (eGFR 30 мл/мин/1,73 м2 до <60 мл/мин/1,73 м2; после рандомизации 95 получали плацебо, 98 - энграмин 10 мг и 97 - энграмин 25 мг) и 374 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (eGFR 30 мл/мин/ 1,73 м2 до <60 мл/мин/1,73 м2; после рандомизации 187 получали плацебо и 187 получали энграмин 25 мг) и 74 пациента с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл/мин/1,73 м2; после рандомизации 37 получали плацебо и 37 получали энграмин 25 мг). Из этих пациентов с умеренным нарушением функции почек 194 имели исходный уровень эГФР от 30 мл/мин/1,73 м2 до <45 мл/мин/1,73 м2 и 180 - от 45 мл/мин/1,73 м2 до <60 мл/мин/1,73 м2.
На 24-й неделе наблюдалось значительное снижение уровня HbA1c при приеме энграмина 25 мг по сравнению с плацебо у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (см. таблицу 7). Значительное снижение HbAlc по сравнению с плацебо наблюдалось у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (легкое: [-0,7 (95% ДИ: -0,9, -0,5)]; умеренное: [-0,4 (95% ДИ: -0,6, -0,3)]).
Значительное снижение HbAlc наблюдалось при приеме энграмина 10 мг по сравнению с плацебо у пациентов с легким нарушением функции почек [-0,5 (95% ДИ: -0,7, -0,3)].
Таблица 7 Результаты плацебо-контролируемого исследования энграмина у пациентов с диабетом 2 типа с нарушением функции почек на 24 неделе (LOCF)
Легкое и умеренное нарушение функции почекЬ Энгелетин 25 мг HbA1c Количество пациентов n=284 по сравнению с плацебо (скорректированное среднее) (95% ДИ) -0,5a (-0,6, -0,4) p-value<0,0001 (HbA1c: модель ANCOVA, включающая исходный уровень HbA1c, лечение, функцию почек и фоновый прием препаратов).
eGFR от 30 мл/мин/1,73 м2 до <90 мл/мин/1,73 м2 - модифицированная популяция намерения к лечению. Отсутствующие данные на 24 неделе были интерполированы с использованием наблюдений на конец исследования (LOCF). На 24 неделе 24,6% и 26,2% были интерполированы для пациентов, рандомизированных в группу энграмина 25 мг и группу плацебо, соответственно.
При легкой и средней степени тяжести глюкозопонижающая эффективность энграмина 25 мг снижалась с уменьшением уровня функции почек, как показано в таблице 8.
Таблица 8 Глюкозо-снижающая эффективность энграмина 25 мг у пациентов с диабетом с легкой и умеренной почечной недостаточностью в различных диапазонах ЭГФР
Среднее изменение HbA1c по методу наименьших квадратов на 24-й неделе в диапазоне значений КЩР Группа Эмпаглифлозин 25 мг Группа Плацебо Группа 60 мл/мин/1,73 м2 до <90 мл/мин/1,73 м2 -0,6% 0,1% 45 мл/мин/1,73 м2 до <60 мл/мин/1,73 м2 -0,5% -0,1% 30 мл/мин/ 1,73 м2 до <45 мл/мин/1,73 м2 -0,2% 0,2%
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью анализ изменений показателей HbA1c и FPG не выявил значительного терапевтического эффекта энграмина 25 мг по сравнению с плацебо (см. [Дозировка]).
Сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием
Влияние этого препарата на сердечно-сосудистый риск у взрослых пациентов с диабетом 2 типа и диагностированным стабильным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием оценивалось в исследовании EMPA-REG OUTCOME (Englestride Cardiovascular Outcomes) (многоцентровое, многонациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование в параллельных группах). В исследовании сравнивался риск основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) при добавлении энграмина к стандартной терапии диабета и атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и его использовании в сочетании с плацебо. В течение первых 12 недель испытания комбинированные препараты, снижающие уровень глюкозы, оставались стабильными. После этого препараты, снижающие уровень глюкозы, и терапия атеросклеротических заболеваний могли корректироваться по усмотрению исследователя для обеспечения того, чтобы участники получали лечение в соответствии со стандартным медицинским лечением этих состояний.
В общей сложности 7020 пациентов получили лечение (энграмин 10 мг = 2345; энграмин 25 мг = 2342; плацебо = 2333) и наблюдались в течение 3,1 года. Приблизительно 72% исследуемой популяции составляли лица кавказской национальности, 22% - азиаты и 5% - чернокожие. Средний возраст составил 63 года, и около 72% были мужчинами.
Все пациенты в этом исследовании имели плохо контролируемый диабет 2 типа (HbA1c больше или равен 7%) на исходном уровне. Средний исходный уровень HbA1c составил 8,1%, а 57% участников страдали диабетом более 10 лет. Примерно 31%, 22% и 20% участников сообщили исследователю о наличии в прошлом нейропатии, ретинопатии и нефропатии, соответственно, при среднем показателе КЖК 74 мл/мин/1,73 м2. На исходном уровне пациенты принимали один (примерно 30%) или несколько (примерно 70%) препаратов, снижающих уровень глюкозы, включая метформин (74%), инсулин (48%) и сульфонилмочевину (43%). .
Все пациенты имели подтвержденный диагноз атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания на исходном уровне, включая одно (82%) или более (18%) из следующих: документально подтвержденная история болезни коронарной артерии (76%), инсульта (23%) или болезни периферических артерий (21%). На исходном уровне среднее систолическое артериальное давление составляло 136 мм рт. ст., среднее диастолическое артериальное давление - 76 мм рт. ст., средний уровень ЛПНП - 86 мг/дл, средний уровень ЛПВП - 44 мг/дл, среднее соотношение альбумина и креатинина в моче (UACR) - 175 мг/г. На исходном уровне пациенты получали лечение стабильного атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания в соответствии с местной медицинской практикой, включая ренин ингибиторы ангиотензиновой системы, терапия бета-блокаторами, диуретики, статины и антитромбоцитарные средства.
Первичной конечной точкой EMPA-REG OUTCOME является время до первого серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого события (MACE). Основное неблагоприятное сердечно-сосудистое событие (MACE) определялось как наступление сердечно-сосудистой смерти или несмертельного инфаркта миокарда (МИ) или несмертельного инсульта. Этот препарат значительно снизил риск MACE (HR: 0,86; 95% CI 0,74, 0,99). Эффект лечения был обусловлен главным образом значительным снижением риска сердечно-сосудистой смерти у лиц, получавших энграмин (HR: 0,62; 95% ДИ 0,49, 0,77), в то время как риск несмертельного инфаркта миокарда или несмертельного инсульта не изменился (см. Таблицу 9, Рисунок 2 и Рисунок 3). Результаты для доз энграмина 10 мг и 25 мг соответствовали результатам для группы с комбинированной дозой.
Эффективность энграмлизина в отношении сердечно-сосудистой смертности в целом соответствовала основным демографическим и болезненным подгруппам.
Таблица 9 Эффекты лечения для первичной комбинированной конечной точки и ее компонентова
Плацебо
N = 2333 Энглестрадиол
N = 4687 Отношение рисков по сравнению с плацебо
(95% ДИ) Сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт композитный (до момента первого появления)b
282 (12,1%) 490 (10,5%) 0,86 (0,74, 0,99) Несмертельный инфаркт миокардас121 (5,2%) 213 (4,5%) 0,87 (0,70, 1,09) Несмертельный инсультс60 (2,6%) 150 (3,2%) 1,24 (0,92, 1,67) Сердечно-сосудистая смертьс137 ( (5,9%) 172 (3,7%) 0,62 (0,49, 0,77) a Набор лечения (пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата)
b Эффективность p-значение (двустороннее) 0,04. В плане статистического анализа было заранее указано, что дозы 10 мг и 25 мг будут объединены. Проверка непереносимости проводилась с помощью модели пропорционального риска Кокса с заранее определенным порогом риска 1,3 для отношения рисков MACE, и если непереносимость была продемонстрирована, превосходство проверялось по показателю MACE. Для контроля ошибки первого типа при множественном тестировании использовалась стратегия каскадного тестирования.
cОбщее количество событий
Рисунок 2 Расчетная кумулятивная частота первого MACEa
a В плане статистического анализа было заранее указано, что дозы 10 мг и 25 мг будут объединены.
Рисунок 3 Расчетная кумулятивная частота смертности от сердечно-сосудистых заболеванийа
a В плане статистического анализа было заранее указано, что дозы 10 мг и 25 мг будут объединены.
Статус выживаемости был получен для 99,2% испытуемых. В исследовании EMPA-REG OUTCOME было зарегистрировано 463 случая смерти. Большинство этих смертей были классифицированы как сердечно-сосудистые по своей природе. Несердечно-сосудистые смерти составили лишь небольшую долю смертей и были сбалансированы между группами лечения (2,1% в группе энграмина и 2,4% в группе плацебо).
В исследовании сердечно-сосудистых исходов EMPA-REG OUTCOME приняли участие 1819 пациентов с показателем КЖК менее 60 мл/мин/1,73 м2. Исход сердечно-сосудистых смертей в этой подгруппе соответствовал общим результатам.
[Фармакология и токсикология].
Фармакологические эффекты
Натрий-глюкозный котранспортер 2 (SGLT-2) - это основной белок-транспортер, который реабсорбирует глюкозу из гломерулярного фильтрата в циркуляцию. Энглестрин - это ингибитор SGLT2, который способствует выведению глюкозы с мочой за счет снижения реабсорбции глюкозы в почках и снижения почечного порога глюкозы.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Отрицательные результаты теста Эймса, теста на лимфому мыши и микроядерного теста крысы для энглестрина.
Репродуктивная токсичность
При дозе 700 мг/кг/день (примерно в 155 раз превышающей максимальную клиническую дозу 25 мг, введенную на основе AUC) у самцов и самок крыс не наблюдалось значительного влияния на фертильность и раннее эмбриональное развитие.
В тестах на токсичность эмбрионально-плодового развития крыс и кроликов тератогенные эффекты не наблюдались при дозе 300 мг/кг/день (в 48 и 128 раз превышающей максимальную клиническую дозу 25 мг по AUC, соответственно). В дозе 700 мг/кг/день (в 154 и 139 раз превышающей максимальную клинически применяемую дозу 25 мг по AUC) энграмин вызывал материнскую токсичность и токсичность развития плода, о чем свидетельствует увеличение деформации костей конечностей плода у крыс и увеличение потери плода у кроликов.
В испытании перинатальной токсичности на крысах материнская токсичность не наблюдалась у крыс, получавших 100 мг/кг/день (приблизительно в 16 раз больше максимальной клинической дозы 25 мг по AUC) с 6-го дня беременности до лактации (20-й день лактации), и материнская токсичность не наблюдалась при дозах ≥30 мг/кг/день (приблизительно в 4 раза больше максимальной клинической дозы 25 мг по AUC). вызывают потерю веса у потомства.
У молодых крыс непрерывное введение энграмлизина в дозе 1, 10, 30 и 100 мг/кг/день с 21-го по 90-й день после рождения приводило к увеличению веса почек и расширению почечных канальцев и лоханки при дозе 100 мг/кг/день (примерно в 13 раз больше максимальной клинически применяемой дозы 25 мг по AUC).
Энглестрин выделяется в молоко крыс, и концентрация препарата в молоке примерно в 5 раз превышает концентрацию препарата в материнской плазме.
Канцерогенность
В 2-летнем исследовании канцерогенности на мышах частота возникновения опухолей не увеличивалась у самок мышей при дозе 1000 мг/кг/день (62 и 45 раз максимальной клинической дозы 25 мг для самок и самцов мышей, соответственно, исходя из экспозиции), но у самцов мышей индуцировались почечные тубулярные аденомы и карциномы. Развитие почечных опухолей может быть связано с наличием специфических метаболических путей у самцов мышей.
В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах при дозе 700 мг/кг/день (в 72 и 42 раза превышающей максимальную клиническую дозу 25 мг для самок и самцов крыс, соответственно) не наблюдалось значительного изменения частоты возникновения опухолей, а у самцов крыс наблюдалось значительное увеличение частоты возникновения мезентериальных гемангиом.
Фармакокинетика
Поглощение
Клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле энграмина у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось. Пиковые концентрации энграмлизина в плазме крови достигались через 1,5 часа после перорального приема. После этого концентрация в плазме крови снижалась двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние AUC и Cmax в плазме крови в стабильном состоянии составили 1870 нмоль-ч/л и 259 нмоль/л (10 мг энграмлизина один раз в день) и 4740 нмоль-ч/л и 687 нмоль/л (25 мг энграмлизина один раз в день), соответственно. Системное воздействие энграмлизина увеличивалось пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне доз. Фармакокинетические параметры однократного приема и стабильного состояния для энграмлизина были сходными, что свидетельствует о линейном фармакокинетическом профиле с течением времени.
Прием 25 мг энграмлизина после приема пищи с высоким содержанием жира и калорий привел к несколько более низкой экспозиции, примерно на 16% снизив AUC и примерно на 37% снизив Cmax по сравнению с состоянием голодания. Наблюдаемое влияние пищи на фармакокинетику энграмлизина не считается клинически значимым, и энграмлизин можно давать после еды или натощак.
Распространение
По результатам популяционного фармакокинетического анализа кажущийся стабильный объем распределения был оценен в 73,8 л. У здоровых людей пероральное введение раствора [14C]-энглиптина привело к приблизительно 36,8% разделению эритроцитов и 86,2% связыванию с белками плазмы.
Метаболизм
В плазме крови человека не было обнаружено основных метаболитов энграмина; наиболее распространенными метаболитами были три конъюгата глюкозинолатов (2-O-, 3-O- и 6-O-глюкозинолаты). Системное воздействие каждого метаболита составляет менее 10% от общего количества веществ, связанных с наркотиками. Исследования in vitro показали, что основным путем метаболизма энграмина в организме человека является реакция глюкуронида через уридин-5'-дифосфат-глюкуронидную группу трансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.
Ликвидация
На основании популяционного фармакокинетического анализа предполагаемый конечный период полувыведения энграмина составил 12,4 часа, а предполагаемый пероральный клиренс - 10,6 л/час. После однократного ежедневного приема препарата в устойчивом состоянии наблюдалось накопление до 22% относительно AUC плазмы, что соответствует периоду полувыведения энграмина. Приблизительно 95,6% радиоактивности, связанной с препаратом, было выведено с фекалиями (41,2%) или мочой (54,4%) после перорального приема раствора [14C]-энграмина здоровыми людьми. Большинство радиоактивности, связанной с наркотиками, обнаруженной в фекалиях, было прототипом материнского наркотика, и приблизительно половина радиоактивности, связанной с наркотиками, выделенной с мочой, была прототипом материнского наркотика.
Особые группы населения
Почечная недостаточность
У пациентов с легким (eGFR: 60 мл/мин/1,73 м2 - <90 мл/мин/1,73 м2), умеренным (eGFR: 30 мл/мин/1,73 м2 - <60 мл/мин/1,73 м2) и тяжелым (eGFR: <30 мл/мин/1,73 м2) нарушением функции почек и у пациентов с почечной недостаточностью/болезнью почек на последней стадии ( У пациентов с ESRD AUC энграмина была увеличена приблизительно на 18%, 20%, 66% и 48%, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни энграмина в плазме крови у людей с умеренным нарушением функции почек и почечной недостаточностью/ESRD были такими же, как у пациентов с нормальной функцией почек. Пиковые уровни энграмина в плазме крови были примерно на 20% выше у людей с легким и тяжелым нарушением функции почек, чем у людей с нормальной функцией почек. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что снижение видимого перорального клиренса энграмлизина, сопровождающееся снижением ЭГФР, приводит к увеличению экспозиции препарата. Однако процентное содержание прототипа препарата энграмин, выделяемого с мочой, и выделение глюкозы с мочой уменьшались при снижении уровня ЭГФР.
Поражение печени
Согласно классификации Чайлд-Пью, AUC энграмлизина увеличивалась приблизительно на 23%, 47% и 75% и Cmax приблизительно на 4%, 23% и 48% у субъектов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени.
Влияние возраста, индекса массы тела, пола и этнической принадлежности
По результатам популяционного анализа фармакокинетики энграмлизина не было выявлено клинически значимого влияния возраста, индекса массы тела (ИМТ), пола и этнической принадлежности (азиаты против преимущественно белых) на фармакокинетику энграмлизина.
Дети
Исследования по анализу фармакокинетического профиля энграмлизина у педиатрических пациентов не проводились.
Лекарственное взаимодействие
Оценка лекарственных взаимодействий in vitro
Энглестрин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформы CYP450. Данные in vitro свидетельствуют о том, что основным путем метаболизма энграмлизина у человека является реакция глюкуронидирования через уридин-5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7 не ингибируются энграмином. поэтому не ожидается, что энграмин окажет влияние на основные изоформы CYP450 или субстраты UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7, принимаемые одновременно. Влияние индукции UGT (например, индукции рифампицином или любым другим индуктором фермента UGT) на воздействие энграмина не оценивалось.
Энглестрин является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но в терапевтических дозах не ингибирует эти эффлюксные транспортеры. На основании исследований in vitro считается маловероятным, что энграмлизин взаимодействует с препаратами-субстратами P-gp. Энглестрин является субстратом для человеческих транспортных белков поглощения OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не для субстратов OAT1 и OCT2. При клинически значимых концентрациях в плазме крови энграмлизин не ингибирует ни один из этих белков-транспортеров поглощения человека, и не ожидается, что энграмлизин окажет влияние на одновременно принимаемые субстраты этих белков-транспортеров поглощения.
Оценка лекарственных взаимодействий in vivo
Исходя из результатов описанных фармакокинетических исследований, не рекомендуется корректировать дозу при совместном приеме данного препарата с обычно назначаемыми лекарственными средствами. Фармакокинетика энграмлизина была сходной у здоровых добровольцев (с совместным приемом или без совместного приема диабетических препаратов, таких как метформин и глимепирид, а также варфарин, верапамил, рамиприл и симвастатин) и у пациентов с диабетом 2 типа (с совместным приемом гидрохлоротиазида и торсемида или без них) (см. рисунок 4). Увеличение общей экспозиции (AUC) энграмлизина наблюдалось после совместного приема с гемфиброзилом, рифампицином или пробенецидом, но не было клинически значимым.
У лиц с нормальной функцией почек совместное назначение энграмлизина с пробенецидом приводило к снижению на 30% процентного содержания энграмлизина, выводимого с мочой, и не влияло на 24-часовую экскрецию глюкозы с мочой. Значение этого наблюдения для пациентов с почечной недостаточностью неясно.
Рисунок 4 Влияние различных препаратов на фармакокинетику энграмлизина, показанное в виде 90% доверительных интервалов для среднегеометрических соотношений AUC и Cmax [контрольная линия указывает на 100% (80%-125%)
Среднее геометрическое отношение (90% доверительный интервал)
Глюкозопонижающий препарат метформин, 1000 мг дважды в деньАUC Cmax
Глимепирид, 1 мг, разовая доза
aAUC Cmax Другой симвастатин, 40 мг, разовая доза
bAUC Cmax Варфарин, 25 мг, разовая доза
cAUC Cmax Верапамил, 120 мг, разовая доза
bAUC Cmax Рамиприл, 5 мг, 1 раз в день
cAUC Cmax Гемфиброзил, 600 мг дважды в день
bAUC Cmax Гидрохлоротиазид, 25 мг один раз в день
cAUC Cmax Торасемид, 5 мг 1 раз в день
cAUC Cmax Рифампицин, 600 мг, принимаемый в виде однократной дозы
dAUC Cmax Пропофол, 500 мг дважды в день
dAUC Cmax
Изменение по сравнению с монотерапией энграмином
a
Энглестрадиол, 50 мг один раз в день.
b
Энглестрин, 25 мг, разовая доза.
c
Энглестрин, 25 мг, один раз в день.
d
Энглестрин, 10 мг, разовая доза
У здоровых добровольцев не было выявлено клинически значимого влияния энграмлизина на фармакокинетику метформина, глимепирида, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торсемида и пероральных контрацептивов при совместном приеме с этими препаратами (см. рисунок 5).
Рисунок 5 Влияние энграмина на фармакокинетику различных препаратов, показанное в виде 90% доверительных интервалов для среднегеометрических соотношений AUC и Cmax [контрольная линия указывает на 100% (80%-125%)
Среднее геометрическое отношение (90% доверительный интервал)
Снижение уровня глюкозы
Препарат Метформин, 1000 мг дважды в день aAUC Cmax Глимепирид, 1 мг, разовая доза aAUC
Cmax Оральный контрацептив этинилэстрадиол, 30 мкг, один раз в день
b, fAUC
Cmax Левоноргестрел, 150 мкг один раз в день
b, fAUC Cmax
Другое
Симвастатин, 40 мг, разовая доза
c
AUC Cmax Симвастатиновая кислота
dAUC Cmax R-Варфарин, 25 мг, разовая доза
b, eAUC Cmax S-варфарин, 25 мг, разовая доза
b, eAUC Cmax Рамиприл, 5 мг, 1 раз в день
bAUC Cmax рамиприлат
gAUC Cmax Дигоксин, 0,5 мг, разовая доза
bAUC Cmax Гидрохлоротиазид, 25 мг, один раз в день bAUC Cmax Торасемид, 5 мг, один раз в день bAUC Cmax
a
Энглестрадиол, 50 мг один раз в день
b Энглестрадиол, 25 мг один раз в день
c Энглестрин, 25 мг, разовая доза.
d Назначается в виде симвастатина.
e назначается в виде рацемической смеси варфарина
f Применяется под названием Microgynon®.
g Как рамиприл
[Хранение].
Хранить герметично, при температуре не выше 25°C.
Упаковка
Алюминий - ПВХ блистерная упаковка, 10 таблеток в коробке.
Срок годности
36 месяцев.
Стандарт
Стандарт регистрации импортного препарата JX20150247.
Номер утверждения
Регистрационное удостоверение на импортный препарат №.
[Производитель].
Название компании: Boehringer Ingelheim International GmbH
Адрес
Адрес: Бингерштрассе 173, 55216 Ингельхайм-ам-Райн, Германия
Производство
Производство
Завод: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.
Местонахождение
Адрес: Бингерштрассе 173, 55216 Ингельхайм-ам-Райн, Германия
Контакт в семье
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Shanghai Co.
Адрес: No. 1010 Longdong Avenue, Zhangjiang Hi-Tech Park, Pudong New Area, Shanghai
Почтовый индекс: 201203
Номер телефона/горячая линия по обслуживанию продукции: 400-820-5907, 800-820-5907
Номер факса: (021) 5080 1530
Веб-сайт: www.boehringer-ingelheim.com.cn