Аннотация】Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) играет очень положительную и важную роль в облегчении симптомов перименопаузы, лечении симптомов мочеполовой системы, профилактике остеопороза и улучшении качества жизни женщин в менопаузе и постменопаузе. Однако безопасность МГТ, особенно риск МГТ и злокачественных новообразований (рак молочной железы, эндометрия и яичников) и сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, венозный тромбоз, инсульт) также были предметом беспокойства и дебатов. Причины опухолевых и сердечно-сосудистых заболеваний являются многофакторными, у каждого человека есть свои факторы риска, а гормональная терапия может оказывать влияние на их развитие. Индивидуально подобранные схемы МГТ, включая правильное время дозирования («окно возможностей»), использование натуральных эстрогенов и прогестинов, наименьшую эффективную дозу и регулярный пересмотр, могут не повышать или даже снижать риск развития опухолей и сердечно-сосудистых заболеваний. Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) используется в медицине с 1960-х годов и играет очень положительную и важную роль в улучшении качества жизни менопаузальных и постменопаузальных женщин путем облегчения перименопаузальных симптомов, лечения симптомов мочеполовой системы, профилактики и лечения остеопороза и улучшения качества жизни менопаузальных и постменопаузальных женщин. профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний также вызывает широкий интерес со стороны медицинского сообщества и широкой общественности. Однако исследование WHI (Women’s Health Initiative) 2002 года показало, что широко используемое лечение эстрогеном (конъюгированный эстроген) плюс прогестин (метахолин, т.е. прогестерон) повышает риск развития рака молочной железы, увеличивает риск венозного тромбоза и инсульта, а также риск инфаркта миокарда [1 ]. После десятилетия беспристрастного анализа и клинических обсервационных исследований, как мы теперь должны рассматривать риск МГТ и опухолей (рак груди, эндометрия и яичников) и сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, венозный тромбоз, инсульт)? В данной статье этот спорный вопрос будет представлен в контексте научного заявления Американского эндокринного общества «Постменопаузальная гормональная терапия», опубликованного в журнале «Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism» [2], и последних литературных данных. Рак молочной железы, эндометрия и яичников являются наиболее распространенными видами рака у женщин, и в 2002 году заболеваемость раком молочной железы в США и Западной Европе составляла от 78,2 до 96,7 случаев на 100 000 населения, в то время как у женщин Азии заболеваемость была не такой высокой — 18,1 случаев на 100 000 населения [3], но в последние годы она растет. Каковы причины возникновения рака молочной железы? Четкого международного ответа нет. Однако существуют некоторые факторы риска: на 1000 женщин в возрасте 50-64 лет на 11 случаев больше случаев инвазивного рака молочной железы у женщин, матери которых болели раком молочной железы; на 16 случаев больше у заядлых курильщиков (>20 сигарет/день), которые курят более 40 лет; на 9,8 случаев больше у пассивных курильщиков; на 8 случаев больше случаев употребления алкоголя (30-60 г/день, 2-5 раз/день); и на 8 случаев больше случаев ожирения [индекс массы тела ( В исследовании WHI число новых случаев рака молочной железы после 5,2 лет комбинированного лечения эстрогенами и прогестинами составило всего 5,1, а число случаев рака молочной железы после 6,8 лет лечения одним эстрогеном даже уменьшилось на 4,5. Это говорит о том, что как генетические, так и экологические факторы играют важную роль в развитии рака молочной железы. Среди генетических факторов женщины, чьи матери болели раком молочной железы до менопаузы, в девять раз чаще сами заболевали раком молочной железы, а женщины, у которых сестры болели раком молочной железы, в три раза чаще заболевали им. Важно подчеркнуть, что рак груди не наследуется напрямую, а наследуется «качество рака», и что родственники больных раком груди не обязательно страдают от рака груди, но вероятность его развития выше, чем в общей популяции. Раннее менархе и поздняя менопауза являются двумя факторами риска развития рака молочной железы, а относительный риск развития рака молочной железы увеличивается в 2,2 раза при возрасте менархе менее 12 лет по сравнению с возрастом более 17 лет. Возраст в менопаузе более 55 лет был связан с увеличением риска развития рака молочной железы в 1 раз по сравнению с теми, кто моложе 45 лет, что свидетельствует о значительной связи между развитием рака молочной железы и статусом половых гормонов. Среди факторов окружающей среды тяжелое курение, пассивное курение, употребление алкоголя и ожирение также являются факторами высокого риска развития рака молочной железы, среди которых эстроген является лишь одной из причин, с более низким риском, чем ожирение и употребление алкоголя. В научном заявлении Американского эндокринного общества говорится, что минимальный или «дополнительный» риск, связанный с терапией моноэстрогенами в течение 5 лет, составляет от 0 до 2,59 на 1000 женщин, которые начинают терапию моноэстрогенами в течение 5 лет после менопаузы. предполагая, что эстроген играет про-апоптотическую роль у этих женщин, тем самым снижая риск развития рака молочной железы у этих женщин; после более чем 5 лет лечения эстроген повышает риск развития рака молочной железы, особенно у женщин, недавно вступивших в менопаузу. Повышенный риск исчезает в течение 5 лет после прекращения приема эстрогена. Кроме того, исследования линейного моделирования показали, что за каждый год воздействия МГТ у стройных женщин относительный риск развития рака молочной железы увеличивается на 3%, в то время как у женщин с ожирением этот риск меньше. Уровень эстрогена в ткани молочной железы представляет собой сумму местно синтезированного эстрогена и эстрогена, поглощенного из плазмы крови через рецептор-опосредованные механизмы, и ожирение может увеличить местно синтезированный эстроген в молочной железе. Эти данные могут объяснить снижение риска развития рака молочной железы у женщин с ожирением, которые принимают МГТ с преимущественно местным ароматизированным синтетическим эстрогеном; и наоборот, у стройных женщин с местным уровнем эстрогена в ткани молочной железы, который в основном поглощается из плазмы, риск развития рака молочной железы повышен. На сегодняшний день нельзя исключить повышенный риск развития рака груди, вызванного эстрогеном. Основные пути, по которым эстроген может вызывать рак, заключаются в том, что, во-первых, эстроген должен способствовать увеличению пролиферации клеток, т.е. эстроген и метаболиты эстрогена достигают увеличения пролиферации клеток через различные или дополнительные сигнальные пути рецептора эстрогена. Эстроген вызывает рак только при наличии уже существующих раковых клеток, поэтому эстроген выступает в роли «топлива для огня», а не «виновника», и поэтому он более важен для пожилых женщин, так как вероятность появления раковых клеток увеличивается с возрастом. Посмертные исследования показали, что возраст является основным фактором в развитии рака. Исследования аутопсии показали, что частота недиагностированного рака молочной железы составляет 7% (6% in situ и 1% инвазивного) у женщин в возрасте 50-80 лет, а оценки группы плацебо в исследовании WHI позволяют предположить, что только 30% оккультных опухолей развиваются до клинически диагностируемых размеров в течение 5-6 лет. ) лечение увеличивает частоту подтвержденного рака молочной железы, можно объяснить выявлением оккультного недиагностированного рака молочной железы, а не развитием новых опухолей de novo [2]. Вторая — эстрогены подвержены образованию потенциально генотоксичных и канцерогенных метаболитов эстрогенов, что приводит к изменениям или повреждениям ДНК и впоследствии к мутациям. Изначально клетки организма оснащены большим количеством многофакторных антиоксидантных защитных механизмов, и только в сочетании с дополнительным повреждением может возникнуть окислительный стресс и образоваться вредный «порочный круг» последующего окисления. Имеющиеся фундаментальные исследования показали, что эстрон (E1)/эстрадиол (E2) in vivo образует 4-гидрокси E1/E2 под действием цитохрома 1B1 и E1/E2-3,4 хинон под действием цитохрома 450 или пероксидазы, которые могут действовать на ДНК с образованием депуриновых продуктов, для которых свободные от пуринов участки склонны вызывать основание Рассечение и исправление ошибок, а следовательно, образование мутаций и возникновение рака молочной железы. Таким образом, все эстрогены способны стимулировать предсуществующие клетки рака молочной железы, независимо от способа введения, но в зависимости от концентрации; однако только в присутствии окислительного стресса, например, при курении, определенные метаболиты могут быть канцерогенными. Поскольку клетки защищены от окислительного стресса различными механизмами, канцерогенные эффекты встречаются крайне редко. Однако нельзя исключить мутагенный эффект у пациентов с нарушенной детоксикацией, особенно из-за генетических полиморфизмов в ключевых ферментах. Кроме того, скорость роста рака молочной железы варьируется от пациента к пациенту, но в целом размер образования увеличивается примерно в 100 раз, и требуется около 10 лет, чтобы вырасти из злокачественной клетки в клинически распознаваемую массу (размером 1 см), к этому времени масса претерпевает удвоение 30 х 40 раз, что часто вызывает тяжелое (смертельное) заболевание. Кроме того, средний размер выявляемого рака молочной железы составляет 2,5 см (70-75% выявляется самой пациенткой), к этому времени 50% уже имеют метастазы в лимфатических узлах [4]. Поэтому раннее выявление и агрессивное лечение являются ключевыми в профилактике и лечении рака молочной железы. Было установлено, что длительное (5-10 лет) применение МГТ действительно увеличивает частоту рака молочной железы, но также было установлено, что поскольку пациенткам предлагается регулярно проходить обследования во время курса МГТ, рак молочной железы выявляется раньше, на более ранней стадии, с меньшим количеством метастазов, более дифференцированными клетками, более высоким уровнем позитивности рецепторов эстрогена и лучшим прогнозом, чем у женщин, не применяющих МГТ. Поэтому нет необходимости в излишних опасениях, что МГТ может увеличить возникновение рака молочной железы. В Научном заявлении Американского эндокринного общества также говорится, что комбинированная эстроген плюс прогестиновая терапия, особенно в сочетании с синтетическими прогестинами, связана с повышенным риском развития рака молочной железы, который может возникнуть в течение 3-5 лет после начала лечения, и что в дальнейшем этот риск возрастает все больше. Данные WHI свидетельствуют о том, что через 5,2 года после первой комбинированной терапии эстрогенами и прогестинами риск развития рака молочной железы не повышается, и, скорее всего, это связано с тем, что к моменту начала МГТ у большинства женщин менопауза длится уже более 5 лет. Невозможно независимо оценить абсолютный риск для отдельной женщины, поскольку риск коррелирует со временем начала лечения, временем наступления менопаузы, продолжительностью лечения, индексом массы тела ИМТ, а также, возможно, с типом прогестинов и семейным анамнезом рака молочной железы. Эффект повышения риска развития рака молочной железы в сочетании с прогестиновой терапией можно объяснить действием эстрогена плюс прогестин для усиления ремоделирования стволовых клеток или стимуляции пролиферации. Поэтому выбор подходящего прогестина является возможным вариантом снижения риска развития рака молочной железы. В последних рекомендациях Международного общества менопаузы (IMS) также говорится, что влияние различных прогестинов на рак молочной железы неодинаково: «По сравнению с синтетическими прогестинами, комбинация микронизированного прогестерона или дидрогестерона с эстрогеном (принимаемым перорально или подкожно) в течение 4 лет (или даже до 8 лет) не увеличивает или даже Снижается риск развития рака молочной железы». Особое внимание следует уделить применению МГТ у выживших больных раком молочной железы. Результаты текущего исследования свидетельствуют о том, что неясно, повышает ли стандартизированное применение МГТ риск рецидива у выживших больных раком молочной железы, а результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) противоречивы. Тиболон повышал риск рецидива рака молочной железы, особенно у пациенток, принимающих ингибиторы ароматазы. Поэтому МГТ должна оставаться противопоказанной для этих пациентов. Решение о проведении МГТ у этих женщин может быть принято только в том случае, если ухудшение качества выживания у этих пациенток перевешивает проблемы выживания/выживания, и после полного ознакомления с плюсами и минусами МГТ. Краткое резюме вопросов, касающихся гинекологических опухолей, также представлено в научном заявлении Американского эндокринного общества Терапия моноэстрогенами без комбинированного прогестина приводит к увеличению частоты рака эндометрия (РЭ). Последовательная комбинированная терапия эстроген плюс прогестин противостоит эффектам эстрогена и не приводит к повышению ЭК. Последовательная комбинированная терапия эстроген плюс прогестин также снижает риск ЭК по сравнению с моноэстрогенной терапией, но не так эффективна, как непрерывная комбинированная терапия эстроген плюс прогестин, хотя имеет меньше неблагоприятных последствий для молочных желез, чем непрерывное комбинированное применение. Длительная терапия моноэстрогенами привела к небольшому увеличению риска развития рака яичников — 0,7 на 1000 населения за 5 лет. Комбинированная терапия эстрогенами и прогестинами не связана с этим риском или связана с очень небольшим риском. При ишемической болезни сердца фундаментальные научные исследования, модели на животных и обсервационные исследования подтверждают гипотезу о том, что МГТ может предотвратить развитие атеросклероза и уменьшить количество сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). С одной стороны, эстроген оказывает благоприятное воздействие на липиды крови, в том числе снижает концентрацию общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина-B (Apo-B) и повышает концентрацию холестерина ЛПВП, тем самым уменьшая площадь отложений липидных бляшек в артериях. С другой стороны, эстроген может эффективно расширять кровеносные сосуды, увеличивая выработку эндотелиального оксида азота (NO), снижая гемодинамическую нагрузку на сердце и подавляя выработку сосудосуживающих веществ. Поэтому эстроген может снижать риск развития ишемической болезни сердца, улучшая эндотелиальную вазодилатацию и сосудистое сопротивление у женщин в постменопаузе, а также помогая предотвратить развитие атеросклероза. Более поздние исследования в подгруппах населения показывают, что МГТ оказывает пагубное влияние на пожилых женщин или женщин, которые находились в менопаузе в течение многих лет до начала приема МГТ, причем в WHI в этой подгруппе была зарегистрирована большая доля случаев ССЗ, а общий анализ WHI показал, что МГТ не только не принесла пользы, но даже увеличила риск ССЗ в этой группе, в то время как у женщин в течение 10 лет после менопаузы или в возрасте до 60 лет. Преимущества использования МГТ перевешивают недостатки, если нет другого риска ССЗ. Была разработана концепция «терапевтического окна потенциала», которая означает, что если терапия эстрогенами начата в перименопаузальный период и поддерживается в течение длительного времени, то будет обеспечена определенная защита сердечно-сосудистой системы, а заместительная гормональная терапия (ЗГТ) может улучшить резистентность к инсулину, снизить риск развития диабета и оказать положительное влияние на Можно положительно повлиять на другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как липидный состав и метаболический синдром. У женщин моложе 60 лет, недавно вступивших в менопаузу и не имеющих признаков сердечно-сосудистых заболеваний, HRT не вызывает раннего повреждения и снижает частоту ишемической болезни сердца и смертность. Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) повышается при наличии основных факторов риска в связи с МГТ. К основным факторам риска относятся пожилой возраст, гипертония, сахарный диабет, курение, повышенный ИМТ, склонность к тромбообразованию, С-реактивный белок (CRP), повышенный гомоцистеин, семейная история тромбоза, склонность к тромбообразованию, хирургические вмешательства и торможение. В Научном заявлении Американской ассоциации эндокринологов говорится, что в контексте ВТЭ МГТ может увеличить риск ВТЭ почти в два раза. Как уменьшить и улучшить эти основные факторы риска — основная часть будущих исследований. Данные, основанные на обсервационных исследованиях, а не на РКИ, свидетельствуют о том, что трансдермально поглощенные эстрогены могут не повышать риск ВТЭ. Поскольку трансдермальный прием эстрогена позволяет избежать воздействия на печень, он снижает риск венозного тромбоза и сердечно-сосудистых событий, которые могут быть связаны с пероральным приемом эстрогена. Трансдермальные эстрогены требуют значительно меньших доз, чем пероральные эстрогены, и имеют лучший профиль безопасности, снижая риск венозного тромбоза и сердечно-сосудистых событий, а также риск развития рака молочной железы и заболеваний желчного пузыря. Кроме того, совместное применение прогестинов может изменить влияние МГТ на ВТЭ. Производные прогестерона, такие как натуральный прогестерон, дидрогестерон, медроксипрогестерон и хлормадинон, не повышают риск ВТЭ, тогда как производные депренилового прогестерона повышают риск ВТЭ. Медроксипрогестерон (ангиопрогестерон), который ранее широко использовался при МГТ, при длительном применении обладает глюкокортикоидной активностью и может повышать артериальное давление; он также оказывает неблагоприятное воздействие на липиды, метаболизм глюкозы в крови и инсулина, что может повышать риск ВТЭ. Поэтому при длительном применении МГТ рекомендуется использовать натуральные эстрогены с натуральными прогестинами. Инсульт можно рассматривать как сгусток крови в артериях, подобно ВТЭ, и в научном заявлении Американского эндокринного общества делается вывод, что стандартные дозы перорального МГТ могут увеличить риск инсульта на 1/3 у средней здоровой женщины в постменопаузе. у пожилых женщин с уже существующими сосудистыми заболеваниями применение половых гормонов не снижает частоту инсульта. Терапия низкими дозами эстрогена может не повышать риск инсульта. Поэтому в настоящее время подчеркивается, что длительное применение MHT должно осуществляться в минимальной эффективной дозе и регулярно пересматриваться. Индивидуально подобранная МГТ может значительно улучшить качество жизни женщин в менопаузе. Опрос женского медицинского персонала больницы медицинского колледжа Пекинского союза в 2003 году показал, что 35,7% наших климактерических сотрудниц в возрасте старше 40 лет прошли МГТ, что значительно выше, чем 4,4-5,9% в общей популяции, о которых сообщалось в Китае в то время; 32,28% пациенток с МГТ использовали ее в течение ≥5 лет [5,6]. Предполагается, что долгосрочная, низкодозовая, индивидуализированная МГТ эффективна и безопасна для улучшения качества жизни и трудоспособности женщин. Среди женского медицинского персонала в возрасте >70 лет в больнице Медицинского колледжа Пекинского союза 80% тех, кто использовал МГТ, все еще работают в клинической передовой, в то время как в контрольной группе без МГТ работают только 9%, что является одним из лучших опытов применения индивидуализированной МГТ для поддержания здоровья после менопаузы. Поэтому мы выступаем за то, что МГТ должна иметь четкие показания к применению, отсутствие противопоказаний и индивидуальную оценку пользы и вреда МГТ для каждого пациента. Сердечно-сосудистые заболевания не являются основной целью МГТ и в настоящее время не являются показанием для МГТ, при этом необходимо регулярное наблюдение для снижения риска МГТ, включая риск развития рака молочной железы.