В первой половине уходящего года продолжалось утверждение новых лекарств с выдающейся эффективностью. Для лечения почечно-клеточной карциномы (далее — рак почки) Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) расширило показания к применению 2 иммунологических препаратов. За тот же период в Китае не было представлено ни одного нового препарата для лечения рака почки.
Таблица 1 Новые показания для лечения рака почки, расширенные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США
Тип препарата
Название препарата или название программы
Индикация
Иммунологический препарат
Пабролизумаб + акситиниб
Лечение первой линии при распространенном раке почки
Авелумаб + акситиниб
Первая линия лечения распространенного рака почки
Ниже мы описываем применение этих новых показаний.
Лечение запущенного рака почки непростое, его нельзя вылечить хирургическим вмешательством или радиотерапией. Подавляющее большинство случаев рака почки — это светлоклеточные карциномы, для которых химиотерапия также в основном неэффективна. В настоящее время в основном используются таргетные препараты, и девять таргетных препаратов, таких как сунитиниб и пегаптаниб, уже доступны в США для лечения распространенного рака почки.
Прогноз распространенного рака почки стратифицируется в зависимости от факторов риска. Обычно для пациентов с низким риском, которые хорошо отвечают на целевую терапию, половина из них может прожить более 30 месяцев. Однако 60-70% пациентов клинически относятся к категории промежуточного и высокого риска и не так хорошо отвечают на таргетную терапию, как пациенты низкого риска, особенно высокого риска, с гораздо более короткой выживаемостью. После запуска ингибиторов иммунных чекпойнтов в 2015 году этот новый класс препаратов также был использован для изучения лечения распространенного рака почки.
В прошлом году FDA одобрило схему двойной иммунной комбинации — «навулизумаб + ипилимумаб» — для первой линии лечения прогрессирующего рака почки промежуточного и высокого риска (с низкой таргетностью).
Впоследствии было показано, что другая иммунная комбинация, атезолизумаб + бевацизумаб (антиангиогенный таргетный препарат), была более эффективна, чем таргетные препараты у пациентов с распространенным раком почки с экспрессией PD-L1 ≥1%, с показателем без прогрессирования. PFS является мерой эффективности и представляет собой время до стабильной выживаемости без прогрессирования, что очень позитивно для пациентов.
Из приведенной выше таблицы легко увидеть, что все схемы с расширенными показаниями для лечения рака почки в этом году также являются иммунокомбинированными схемами, и все они представляют собой моноклональные антитела PD-1/PD-L1 в комбинации с антиангиогенными таргетными препаратами (акситиниб).
Что лучше в этом новом режиме?
Пабролизумаб + акситиниб для всех пациентов с распространенным раком почки
Одобрение препарата пабролизумаб + акситиниб основано на результатах исследования KEYNOTE-426. В ходе исследования эта комбинированная схема лечения почти на 50% увеличила общую выживаемость (OS) в течение 1 года по сравнению с таргетными препаратами, почти вдвое повысила частоту объективных ремиссий (ORR) и достигла медианы PFS в 15,5 месяцев.
Это первая схема, которая привела к PFS более 12 месяцев во всех популяциях рака почки. Это означает, что пациенты могут получить пользу от такого лечения, независимо от статуса экспрессии PD-L1 и классификации риска. Другие предыдущие иммунокомбинированные схемы лечения не были нацелены на все риски в общей популяции больных раком почки.
Алевумаб + акситиниб — еще один новый вариант для пациентов с PD-L1-позитивным распространенным раком почки
Еще одна утвержденная в этом году иммунокомбинация — алевумаб + акситиниб — прошла клинические исследования у пациентов с распространенным раком почки с экспрессией PD-L1 ≥1%. По сравнению с таргетным препаратом, эта комбинация продлила безпрогрессивную выживаемость (PFS) более чем на 5 месяцев, обеспечив эффективный вариант лечения первой линии для этих пациентов.
Каковы варианты первой линии лечения распространенного рака почки?
С утверждением этих двух новых схем теперь существует множество вариантов первой линии лечения распространенного рака почки. Итак, какой из этих вариантов первой линии лучше?
Таблица 2 Препараты первой линии для лечения распространенного рака почки, целевая популяция и эффективность
Программа
Население
Эффективность
Таргетные препараты (сунитиниб и др.)
Все прогрессирующие формы рака почки
Медиана времени PFS от 7,7 до 8,4 месяцев
Навулизумаб + ипилимумаб
Продвинутый рак почки среднего и высокого риска
Медиана времени PFS составила 11,6 месяцев
Пабролизумаб + акситиниб
Все прогрессирующие виды рака почки
Медиана времени PFS составила 15,1 месяца
Авелумаб + акситиниб
Прогрессирующий рак почки, особенно прогрессирующий рак почки с экспрессией PD-L1 ≥1% (уставные показания не ограничены, а рекомендации не ограничивают экспрессию PD-L1)
Медиана времени PFS составила 13,8 месяцев
Таргетные препараты используются в качестве первой линии лечения распространенного рака почки уже почти 10 лет. С прошлого года комбинированная терапия с иммунными препаратами начала входить в первую линию, и по расширению показаний FDA в этом году легко понять, что комбинация иммунных препаратов с таргетными (антиангиогенными) постепенно станет основной.
Однако вопрос заключается в том, все ли популяции подходят для применения иммунокомбинированных антиангиогенных таргетных агентов.
Как выбрать лечение первой линии при различных рисках прогрессирующего рака почки
Во-первых, давайте рассмотрим пациентов с разным риском развития рака почки. Для пациентов со средним и высоким риском комбинация двух иммунологических агентов или иммунологические агенты + целевая (антиангиогенная) терапия являются более эффективными, чем только целевая терапия.
А как насчет пациентов с низким риском? Эти пациенты имеют низкую оценку риска по шкале IMDC или имеют только метастазы в легких с хорошим общим прогнозом. В этой группе пациентов исследование Checkmate 214 четко продемонстрировало, что двойная иммунная комбинация менее эффективна, чем только целевые агенты. Итак, подходит ли им иммунотерапия + таргетная (антиангиогенная) терапия?
Все вышеперечисленные исследования подтверждают, что лечение первой линии при распространенном раке почки, даже в группе низкого риска, иммунной комбинацией с таргетной терапией более эффективно, чем только таргетная лекарственная терапия, но может быть не таким благоприятным, как в группе промежуточного и высокого риска.
Таким образом, для групп низкого риска нет значительного преимущества сочетания моноклонального антитела PD-1 с моноклональным антителом CTLA-4, но может быть некоторое преимущество сочетания иммунотерапии с таргетной терапией.
Однако комбинированная схема лечения является более дорогостоящей и имеет больше побочных эффектов, чем целевая монотерапия. Поэтому необходимо принимать во внимание клинические соображения.
Как выбрать лечение первой линии при распространенном раке почки с различными профилями экспрессии PD-L1
Из 2 утвержденных схем комбинированного иммунного таргетинга (антиангиогенез) — паблизумаб + акситиниб и авелумаб + акситиниб — только паблизумаб + акситиниб приносит пользу всем пациентам, тогда как для авелумаба в комбинации с акситинибом, чем выше экспрессия PD-L1, тем он эффективнее лучше.
Помимо экспрессии PD-L1, в будущем потребуются более эффективные биомаркеры, которые помогут врачам отбирать пациентов для более точного лечения подходящими иммунными комбинированными схемами.