При ограниченном раке почки (т.е. опухоль ограничена почкой и еще не метастазировала) хирургическое вмешательство является методом выбора. Однако, когда рак почки достигает продвинутой стадии (метастатический рак почки), хирургическое вмешательство имеет ограниченную терапевтическую ценность, и в настоящее время для продления выживания пациентов в основном используются целевые препараты.
Почему таргетные препараты способны лечить прогрессирующий рак почки?
Если сравнить химиотерапию с «бомбой», то она действует неизбирательно и убивает как опухоли, так и нормальные ткани. После попадания в организм они специфически связываются с вызывающими рак мишенями на молекулярном уровне, чтобы подавить рост опухоли и уменьшить повреждение нормальных тканей, что является идеальным методом лечения с высокой эффективностью и низкой токсичностью.
В зависимости от механизма действия, таргетные методы лечения можно разделить на несколько категорий, а целевые молекулы или белки, на которые они направлены, должны играть критическую роль в росте и распространении опухолевых клеток.
От 75% до 85% почечно-клеточных карцином богаты опухолевыми сосудами и имеют сверхэкспрессию многих рецепторов факторов роста на поверхности опухолевых клеток, включая VEGFR (рецептор фактора роста эндотелия сосудов), PDGFR (рецептор фактора роста тромбоцитов) и FGFR (рецептор фибробластогенного фактора). Эти сверхэкспрессированные рецепторы могут стимулировать рост опухолевых клеток или стимулировать рост неоваскуляризации внутри опухоли, что приводит к увеличению опухолевой пролиферации, и являются полезными мишенями. В настоящее время таргетная терапия рака почки в основном направлена на эти мишени, предотвращая образование новых кровеносных сосудов в опухоли, тем самым перекрывая поступление питательных веществ в опухоль и «моря опухоль голодом».
Какие целевые препараты используются для лечения прогрессирующего рака почки?
В настоящее время следующие целевые препараты одобрены FDA для лечения распространенного рака почки.
Сунитиниб (Сунитиниб)
Sorafenib (Сорафениб)
Пазопаниб (Пазопаниб)
Axitinib (Акситиниб)
Эверолимус (Everolimus)
Тезиломокс (темсиролимус)
Бевацизумаб (Бевак)
Cabozantinib (Кабозантиниб)
Леваутиниб (Ленватиниб)
Основными препаратами, доступными в настоящее время в Китае, являются сунитиниб, сорафениб, пегаптаниб, акситиниб и эверолимус.
Сорафениб
Сорафениб — это маленькая молекула мультитаргетного ингибитора тирозинкиназы, который действует как на опухолевые клетки, так и на кровеносные сосуды опухоли, и был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2005 году в качестве препарата первой линии для лечения распространенного рака почки.
В более раннем клиническом исследовании китайских пациентов с распространенным раком почки 84% пациентов, получавших сорафениб, достигли контроля заболевания, а медиана выживаемости без болезни составила 9,6 месяцев.
Недавние клинические исследования в Китае показали, что увеличение дозы или сочетание с интерфероном-альфа может повысить эффективность сорафениба при лечении распространенного рака почки, но с соответствующим увеличением побочных эффектов.
Сунитиниб
Сунитиниб и сорафениб — это небольшие молекулярные мультитаргетные ингибиторы тирозинкиназы с немного разными мишенями, но оба обладают как антиангиогенным, так и противоопухолевым действием.
Зарубежные исследования показали, что сунитиниб примерно в два раза увеличил общую выживаемость пациентов с распространенным раком почки по сравнению с интерфероном-альфа (28,1 месяца против 14,1 месяца), при значительном повышении эффективности (47% против 12%).
Клиническое исследование пациентов с распространенным раком почки в Китае показало, что лечение сунитинибом привело к медиане выживаемости без болезни 14,2 месяца, медиане общей выживаемости 30,7 месяца и общей эффективности 30,7%, при этом большинство нежелательных явлений были легкими или умеренными.
Эверолимус
Эверолимус ингибирует белок, известный как «m-TOR», который тесно связан с пролиферацией опухолевых клеток и неоваскуляризацией. Когда m-TOR блокируется, неоваскуляризация уменьшается, а опухолевые клетки могут перестать делиться и подвергнуться спонтанному апоптозу. Эверолимус был одобрен FDA США в 2009 году в качестве препарата второй линии для пациентов с распространенным раком почки после неудачи лечения сорафенибом и сунитинибом.
В международном клиническом исследовании лечение эверолимусом увеличило среднюю выживаемость без болезни примерно на 3 месяца и среднюю общую выживаемость на 14,8 месяцев по сравнению с плацебо у пациентов с метастатическим раком почки, которые не получали лечения сорафенибом и/или сунитинибом.
В многоцентровом клиническом исследовании отечественных пациентов медиана выживаемости без болезни при лечении второй линии эверолимусом составила 6,9 месяцев, а одногодичная выживаемость — 56%. Исследование, проведенное в Тайване, показало, что лечение эверолимусом во второй линии привело к медиане общей выживаемости 20,7 месяцев.
Кроме того, применение эверолимуса во второй линии было эффективным независимо от того, получал ли пациент лечение первой линии сорафенибом и сунитинибом.
Акситиниб
Акситиниб — это перорально доступный, мощный и высокоселективный ингибитор тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста рецепторов (VEGFR) 1, 2 и 3, который подавляет ангиогенез и прогрессирование опухоли. В Китае он в основном используется для взрослых пациентов с прогрессирующим раком почки, которые не смогли пройти предыдущие схемы лечения, связанные с цитокинами (интерлейкин-2, интерферон-альфа и т.д.); он также может использоваться для пациентов с прогрессирующим раком почки, которые не смогли пройти предыдущую антиангиогенную терапию или не переносят ее.
В международном многоцентровом исследовании акситиниб показал выживаемость без болезни 6,7 месяцев и эффективность 19% у пациентов с метастатическим раком почки, не прошедших терапию первой линии.
В клиническом исследовании, проведенном среди азиатских пациентов с распространенным раком почки, акситиниб ассоциировался с выживаемостью без болезни 6,5 месяцев и эффективностью 23,7%. Кроме того, выживаемость без прогрессирования заболевания составила 10,1 месяца у пациентов, ранее получавших цитокины, и 4,7 месяца у пациентов, ранее получавших сунитиниб. Это говорит о том, что пациенты, ранее получавшие лечение цитокинами, с большей вероятностью получат пользу от терапии акситинибом.
Резюме
С 2006 года Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN), Европейская ассоциация урологов (EAU) и другие авторитетные руководства включили молекулярно-направленную терапию в свои рекомендации по продлению выживаемости пациентов с распространенным раком почки. С 2006 года молекулярно-направленная терапия — сорафениб, сунитиниб, тесиримус, бевацизумаб в сочетании с интерфероном-альфа, пазопаниб, эверолимус и акситиниб — используется в качестве первой и второй линии лечения метастатического рака почки.