Подростки и молодые взрослые с АЛЛ (AYA) встречаются редко, но клинические проблемы, с которыми они сталкиваются, сложны, и даже проблематично определить возрастной диапазон для этой группы пациентов, который в настоящее время принято считать в пределах от 15 до 30 лет. Например, некоторые из современных педиатрических клинических исследований ALL позволяют включать молодых взрослых в возрасте до 30 лет, и даже более того, некоторые взрослые институциональные клинические исследования, включая Онкологический центр М.Д. Андерсона (MDACC), включают пациентов с ALL в более старшем возрасте, даже до 55 лет, как «молодых взрослых», в зависимости от руководителя, составляющего план исследования.
I. Заболеваемость острым лимфобластным лейкозом среди подростков и молодых взрослых
Статистика SEER по заболеваемости ALL у молодых взрослых составила 1,6/100 000 в США в 2001-2005 годах в возрасте от 15 до 29 лет, что составляет приблизительно 6% от всех вновь диагностированных агрессивных новообразований, с самой низкой заболеваемостью ALL у пациентов в возрасте 15-29 лет и более низкой заболеваемостью другими лейкемиями по сравнению с более старшими возрастными группами. В Соединенных Штатах абсолютная цифра вновь диагностированных пациентов с ALL в возрасте от 15 до 29 лет составляет приблизительно 540 случаев.
II. Лечение пациентов подросткового и молодого возраста (AYA)
В клинической практике эта группа пациентов, особенно молодые подростки, может находиться как в педиатрической, так и во взрослой онкологической группе, что привело к проведению исследований, сравнивающих результаты между этими двумя группами, причем во многих опубликованных исследованиях сообщалось о лучших результатах OS и EFS в педиатрической группе, чем в группе лечения взрослых.
Сопоставимых исследований в возрастной группе >21 года нет, и токсичность, о которой сообщалось до сих пор при использовании педиатрических схем в этой возрастной группе, представляется приемлемой, а в некоторых исследованиях с использованием педиатрических схем во взрослой группе отмечается очень низкая токсичность III-IV класса. В MDACC 30 взрослых в возрасте >21 года получали педиатрические схемы, исключая ожидаемую гематологическую токсичность, и примерно у 20% наблюдались нежелательные явления III-IV класса с приемлемой и устранимой токсичностью. Роль педиатрических схем у молодых взрослых остается неясной и требует большего времени и более длительных периодов наблюдения для подтверждения.
В клинических испытаниях для взрослых и педиатров существует множество различных факторов
(1) Знакомство с заболеванием. У педиатрических пациентов ALL является наиболее распространенной злокачественной опухолью, и большинство детских онкологов хорошо знакомы с уходом за такими пациентами, что дает терапевтическое преимущество детским онкологам. С другой стороны, ALL не очень распространен у взрослых, и поэтому взрослые онкологи могут не уделять внимания этим редким заболеваниям, что особенно важно при ALL, где ведение и лечение пациентов очень сложны.
(2) Детские онкологические пациенты обычно лечатся в хороших медицинских центрах, большинство взрослых пациентов с лейкемией лечатся в общих отделениях, в клинических аспектах детской лейкемии большое внимание уделяется протокольному лечению — испытания проходят строгий контроль, и молодые взрослые в возрасте R21 года плохо входят в испытания.
(3) У педиатрических пациентов есть родительский контроль и поддержка, безусловный выбор, плановые визиты к врачу, регулярный прием лекарств, и схема лечения легко может длиться до 3 лет.
(4) Наконец, педиатрические пациенты отличаются по биологии от молодых взрослых с ALL, например, транслокация TEL-AML и гипердиплоидия встречаются значительно реже, чем в педиатрической группе, в то время как Ph+ ALL, высокое количество лейкоцитов и T-клеточная ALL встречаются чаще, чем в педиатрической группе.
Подростковые пациенты с ALL в детских лейкозных центрах, выбирают эффективные программы и, кроме того, могут получать текущие национальные программы, в настоящее время это программа Paediatric Oncology Group, открытая для пациентов до 30 лет, по лечению Берлин-Франкфурт-Мюнстер (BFM), в которой результаты исследования сообщили: 81% пациентов с быстрым ответом на лечение достигли 6-летней EFS и 89% достигли 6-летней общей выживаемости, с минимальными различиями между возрастными группами, при этом быстрый ответ определялся как <25% первичных клеток после 7 дней лечения и морфологическая полная ремиссия к 28 дню индукционной терапии. В этом испытании использовались интенсивная VCR, мениназа и метотрексат у подростков или с другими факторами высокого риска ALL (в Детском клиническом центре MDACC, если семьи не хотят участвовать в национальной программе испытаний). Другие варианты, известные значительной эффективностью у пациентов подросткового возраста, включают программу Института рака Даны Фарбер (DFCI), программу лечения ALL высокого риска и программу лечения BFM с использованием высокой дозы препарата. MTX, схема исследования DFCI с использованием интенсивной терапии ферментом менадион в группе в возрасте 15-18 лет, в ходе 2 последовательных исследований DFCI у этих пациентов была показана 78% EFS, схема DFCI 95-01 с использованием краниальной лучевой терапии у всех пациентов >15 лет и схема Paediatric Tumour Group (PCG) 9404 у подростков с T-ALL также показали значительную эффективность. Это испытание, в котором также использовался усиленный менадион и высокая доза метотрексата, интересно тем, что оно достигло эффективности, аналогичной эффективности недавнего клинического испытания на подростковых пациентах с T-ALL с высоким риском развития B-клеточного ALL.
Во взрослой клинической группе подросткам часто назначают взрослые схемы лечения ALL, такие как hyper-CVAD, где в схеме чередования hyper-CVAD используется фракционированный циклофосфамид, винкристин, глюкокортикоиды и адриамицин, чередующийся со средней дозой метотрексата и высокой дозой цитарабина, включая интратекальную терапию, в зависимости от риска заболевания ЦНС и состояния первого поясничного исследования спинномозговой жидкости. Эта схема позволила достичь не менее 95% полной ремиссии; за исключением неврологической инвазии спинного мозга, без цереброспинальной радиотерапии, с частотой рецидивов в ЦНС <5% и опубликованным hyp-CVAD 5-летним EFS 38% (включая всех пациентов), аналогичная частота полной ремиссии была достигнута при интенсивном лечении ALL с использованием относительно высоких доз антрациклинов, а также высоких доз Ara-c и метотрексата. Длительность лечения относительно коротка по сравнению с педиатрическими схемами, без увеличения периода поддержания, и Pre-B-ALL, получающие лечение по этой схеме, имеют 5-летнюю EFS приблизительно 52% у всех пациентов, при этом такая эффективность не достигается у пациентов с высоким уровнем лейкоцитов или перестройками гена MLL, а исследование Группы онкологии и лейкемии (CALGB), включающее 8811 случаев, показало 5-летнюю EFS 69% в Pre-B-ALL в возрасте <30 лет. Однако результаты более крупной группы исследования ECOG не были обнадеживающими, и в это исследование включили комбинированную индукционную химиотерапию 4 препаратами. Сразу после индукции 2-й фазы с использованием циклофосфамида и цитарабина, это начальное лечение было очень похоже на схему лечения педиатрического ALL, в то время как последующее лечение отличалось от педиатрической схемы с использованием умеренных доз, с 5-летней общей выживаемостью 44% у пациентов в возрасте от 15 до 19 лет, лечившихся в группе испытания ECOG, и, что интересно, у пациентов в возрасте от 20 до 29 лет OS была похожа на подростковую группу с OS на уровне 45%. III. Лечение конкретного заболевания Стратегии лечения взрослых пациентов с АЛЛ вступают в быструю фазу и пробуются для различных подтипов. Взрослые пациенты, получавшие лечение анти-CD20 моноклональным антителом меровар плюс гипер-CVAD, улучшили выживаемость без болезни (62% против 28%) у пациентов в возрасте <30 лет по сравнению с результатами ретроспективного исследования не-T-CD20+ АЛЛ. Однако не было отмечено статистически значимого улучшения OS и DFS у пациентов в более старшем возрасте, поэтому добавление анти-CD20 моноклонального антитела к стандартной химиотерапии при АЛЛ подросткового возраста и молодых взрослых может быть привлекательным вариантом, и необходимо накопить больше случаев. Во многих группах взрослых для лечения ph+-ALL в настоящее время используется добавление лизин-киназных ТКИС одновременно с химиотерапией. Исследования взрослых показали, что иматиниб может быть добавлен во время химиотерапии при обнаружении ph-хромосомы и хорошо переносится. В долгосрочном последующем исследовании группы ph+-ALL со средним возрастом 51 год (17-84 года), использующей гипер-CVAD в комбинации с иматинибом, 93% пациентов достигли результатов. полная морфологическая ремиссия, молекулярный ответ по результатам вложенной ПЦР у 52% пациентов и значительное улучшение 3-летней DFS и OS по сравнению с гипер-CVAD (66% против 14% и 55% против 15% P<0,001). TKI второго поколения, дазатиниб в комбинации с гипер-CVAD, используется в ph+-ALL слишком рано, чтобы делать окончательные выводы. T-ALL у молодых взрослых с использованием гипер-CVAD в сочетании с неларабином имеет схожую стратегию лечения с Детской онкологической группой (COG), при этом неларабин добавляется к BFM, а лечение сочетается с высокодозным метотрексатом IV. Лечение центральной нервной системы Все стратегии, используемые для лечения ALL, предотвращают рецидив ЦНС или оказывают терапевтический эффект на лейкоз ЦНС, но сколько курсов лечения необходимо для ЦНС? Каких пациентов необходимо лечить при лейкозе ЦНС? Недавно ряд исследовательских групп, использующих BFM в качестве базового лечения, предположили, что краниальная радиотерапия важна для поддержания высокой частоты излечения, а группа BFM обнаружила, что радиотерапия не требуется для группы промежуточного риска пациентов с экс-B-ALL. В группу промежуточного риска входят подростки с пре-B-ALL, которые хорошо отвечают на гормоны, в клинических испытаниях Children's Oncology Group (COG) использовалась передовая терапия BFM, хотя дозы облучения были небольшими и не включали спинальную радиотерапию, все они показали ранние ответы, некоторые клинические испытания включали краниальную радиотерапию, в то время как другие методы лечения не использовали краниальную радиотерапию даже у пациентов с предыдущим лейкозом ЦНС при постановке диагноза, и использовали краниальную радиотерапию у пациентов с церебральным лейкозом. Более низкая частота рецидивов ЦНС в группе гипер-CVAD по сравнению с пациентами, получавшими лечение гипер-CVAD плюс интенсивные интратекальные инъекции, и пациентами, получавшими радиотерапию, может быть связана с применением высоких доз цитарабина. Таким образом, частичное излечение может быть достигнуто у подростков и молодых взрослых с ALL при использовании только комбинированной химиотерапии без черепного облучения. Количество интратекальных инъекций является спорным и может зависеть от выбранной схемы системной химиотерапии, при этом количество интратекальных инъекций варьируется от 8 до 25 при схеме гипер-CVAD и выше для пациентов с медленным ранним ответом, получающих лечение педиатрическими схемами, при этом большинство интратекальных инъекций приходится на середину. В настоящее время молодые взрослые с пре-B-ALL, проходящие лечение в центрах MDACC, получают 15 интратекальных инъекций для пациентов, получающих лечение усиленными схемами BFM и менингомиелиназы. Кроме того, сообщалось, что прогноз пациентов с интратекальными инъекциями ALL ухудшается из-за возможности попадания лейкозных клеток в ЦНС во время люмбальной пункции для профилактики ЦНС, а поскольку популяция AYA становится все более тучной, возрастает вероятность травмы при интратекальных инъекциях, рекомендуется отложить первую интратекальную инъекцию у пациентов с ожирением до удаления циркулирующих примитивных клеток, что снижает вероятность заражения ЦНС. Наиболее опасная токсичность у молодых взрослых пациентов, получающих лечение с использованием педиатрического подхода, представляется приемлемой, как упоминалось выше, на основе интенсивной терапии на основе менаминидазы, которая хорошо переносится, стандартная комбинация из 4-5 препаратов для индукции в сочетании с интратекальным введением может быть хорошо выполнена, достигая высокой частоты полной ремиссии после индукционной терапии, а педиатрическая схема требует более короткого общего пребывания в больнице по сравнению со взрослой схемой, в которой Является ли добавление TKIS, мелфалана или неларабина безопасным и эффективным, остается неясным, и эти исследования могут быть проведены в ближайшем будущем. V. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток В настоящее время трансплантация рекомендуется в педиатрических программах для пациентов с очень высоким риском пре-B-ALL, в группу которых входят: неудача индукции по морфологическим критериям или сохранение минимальной остаточной болезни (MRD); ph-хромосомы, перестройки MLL, плохо отвечающие на терапию, субдиплоидная хромосома 44 или индекс ДНК <0,81 в лейкемических примитивных клетках, если есть парный родственный донор или В процедуре трансплантации участвуют антигенно неродственный донор, за исключением локуса HLA-DR, и пациенты, находящиеся в ремиссии после начальной химиотерапии. Какова роль трансплантации костного мозга при АЛЛ у подростков и молодых взрослых? У взрослых больных АЛЛ общая EFS после трансплантации составляет 30-40% после первой ремиссии и хуже после второй фазы CR, EFS варьируется в зависимости от возрастной группы, но в других исследованиях возраст не влияет на выживаемость, а другие исследователи обнаружили, что у пациентов в возрасте до 30 лет в первой ремиссии EFS выше, чем в возрастной группе до 30 лет, и посттрансплантационная EFS может быть лучше, чем постхимиотерапевтическая EFS. В исследованиях групп высокого риска взрослых больных АЛЛ настоятельно рекомендуется трансплантация стволовых клеток после первой ремиссии в тех случаях, когда лейкоциты высоки в начале заболевания, положительны по ph-хромосоме, медленно отвечают на химиотерапию или устойчивы к первичной индукции, или содержат MLL перестройки, которые очень плохо поддаются химиотерапии, в отличие от педиатрической группы, где субдиплоидия не часто упоминается как особенность высокого риска взрослых больных АЛЛ. Педиатрическая схема должна использоваться в популяции молодых взрослых, для которых нет анализа эффективности новых стратегий химиотерапии по сравнению с трансплантацией стволовых клеток, и необходимо добавить трансплантацию к новой схеме химиотерапии для молодых взрослых с высоким риском. VI. Рецидивирующий и рефрактерный АЛЛ После рецидива ALL у молодых взрослых лечение вращается вокруг трансплантации костного мозга со второй ремиссией, если имеется приемлемый донор, и последующим переводом на процедуру трансплантации как можно скорее; наибольшая трудность заключается в выборе донора и индуцировании очередной ремиссии, которую очень трудно поддерживать после первого рецидива, несмотря на трансплантацию пациента. Поскольку данных о рецидивах в ЦНС мало, интенсивная интратекальная химиотерапия в сочетании с системной терапией позволяет успешно достичь ремиссии, но долгосрочная выживаемость очень плохая. Схемы гипер-CVAD с VCR, менадионом и дексаметазоном позволяют достичь второй ремиссии примерно у 45% пациентов. Это приемлемый вариант для молодых взрослых после рецидива на педиатрической схеме, и наоборот, пациенты с рецидивом на схеме гипер-CVAD могут быть эффективны на индукционной схеме на основе педиатрической схемы. VII. Резюме Лечение молодого взрослого ALL (AYA) находится на перекрестке педиатрических и взрослых схем лечения, что приводит к отнесению этой группы либо к взрослой, либо к педиатрической группе, и на этом перекрестке могут быть преимущества не только для молодых взрослых пациентов, но и для ALL во всех возрастных группах, а также для промежуточной группы молодых взрослых ALL, пациентов с потенциалом сочетания взрослых и педиатрических испытаний, что стимулирует новые испытания как в молодых, так и в старших группах ALL. Например, к раннему применению TKI в лечении ph+ALL недавно добавилось лечение педиатрического ALL. ТКИС второго и позднего поколения проходят клинические испытания в популяции АЯ и, в случае успеха, станут весомой поддержкой продвижения этих агентов для использования в передовой педиатрической терапии ph+-ALL. Еще одно анти-CD20 моноклональное антитело, Меровал, показало свою эффективность в лечении молодых взрослых с ALL и может быть достойно пробного применения в педиатрических CD20+ non-T-ALL высокого риска, а также во взрослом остром лейкозе, где в настоящее время интерес представляет применение педиатрических режимов химиотерапии к взрослым, потенциально улучшающих выживаемость и сокращающих количество больничных дней, в дополнение к педиатрическому фокусу на поздних эффектах, особенно когнитивной функции, при этом также являясь MRD, взрослые и педиатрические группы исследуют использование MRD для ALL, и трансплантация может быть рассмотрена для подросткового и педиатрического ALL и стойкого MRD.