Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Тегретол таблетки инструкция
Внимательно прочитайте инструкцию и используйте по указанию врача
Предупреждение: риск кровотечения
Как и другие антитромбоцитарные средства, тегретол может вызывать значительные, а иногда и смертельные кровотечения.
Не применяйте Тегретол у пациентов с активным патологическим кровотечением или внутричерепным кровотечением в анамнезе.
Не используйте Тегретол у пациентов, которым планируется проведение экстренной трансплантации коронарной артерии (КАБГ). Если возможно, прекратите прием Тегретола по крайней мере за 7 дней до любой процедуры.
Если возможно, лечите кровотечение, не прекращая прием тегретола. Прекращение приема тегретола повышает риск последующих сердечно-сосудистых событий.
Предупреждение: доза аспирина и эффективность тегретола
Поддерживающие дозы аспирина более 100 мг снижают клиническую эффективность тегретола в снижении комбинированных конечных точек; поэтому после приема любой начальной дозы поддерживающая доза аспирина составляет от 75 до 100 мг/сут.
Название препарата].
Общее название: таблетки тикагрелора
Английское название: Ticagrelor Tablets
Китайский пиньинь: Tigeruiluo Pian
Ингредиенты
Действующим веществом данного препарата является тикагрелор, химическое название которого: (1S, 2S, 3R, 5S)-3-[7-{[(1R, 2S)-2-(3, 4-дифторфенил)циклопропил]амино}-5-пропанэтиол-3H[1,2,3]триазоло[4,5d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диол
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C23H28F2N6O4S
Молекулярная масса: 522,57
Свойства]: Данный продукт представляет собой таблетки, покрытые желтой пленочной оболочкой, которые после удаления оболочки становятся белыми или белоснежными.
Показания к применению
Тегретол используется в сочетании с аспирином для снижения частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) или инфарктом миокарда в анамнезе, имеющих хотя бы один фактор риска атеротромботических событий (см. клиническое исследование PEGASUS study).
Тигретол более эффективен, чем клопидогрель, по крайней мере, в течение первых 12 месяцев после начала АКШ.
Комбинация тегретола с аспирином была изучена у пациентов с СКВ. Было обнаружено, что поддерживающие дозы аспирина более 100 мг снижают клиническую эффективность тегретола в снижении комбинированной конечной точки событий, поэтому поддерживающие дозы аспирина не должны превышать 100 мг в день.
Спецификация】 90 мг
Дозировка]
Принимать перорально. Можно принимать до или после еды.
Если нет явных противопоказаний, его следует назначать в сочетании с аспирином. После первой дозы загрузочного аспирина поддерживающая доза аспирина составляет от 75 до 100 мг один раз в день.
Пациенты с острым коронарным синдромом.
Начальная доза таблеток Тегретол составляет разовую нагрузочную дозу 180 мг (90 мг x 2 таблетки), затем поддерживающая доза составляет 1 таблетку (90 мг) дважды в день, рекомендуемый курс поддерживающего лечения составляет 12 месяцев. Если нет клинических показаний для прекращения лечения таблетками Тегретол (см. [Клинические исследования]).
Пациенты с историей инфаркта миокарда.
Для пациентов с историей инфаркта миокарда не менее 1 года и с хотя бы одним фактором риска атеросклеротических тромботических событий (см. клиническое исследование PEGASUS study) рекомендуемая доза составляет 60 мг дважды в день, если пациенту требуется длительная терапия. У пациентов с СКВ, имеющих высокий риск атеротромботических событий, непрерывное лечение препаратом Тегретол таблетки 60 мг два раза в день можно начинать сразу после 1 года лечения препаратом Тегретол таблетки 90 мг или другими ингибиторами аденозиндифосфатных (АДФ) рецепторов. Лечение таблетками Тегретол можно также начинать через 2 года после инфаркта миокарда или в течение 1 года после прекращения приема ранее принимаемого ингибитора рецепторов АДФ. Данные об эффективности и безопасности приема таблеток Тегретол в течение более 3 лет ограничены.
При лечении следует избегать пропущенных доз. Если пациент пропустил прием препарата, одну таблетку следует принять в назначенное время приема следующей дозы (следующей дозы пациента).
При замене других антитромбоцитарных средств на Тегретол первую дозу таблеток Тегретола следует принимать через 24 часа после приема последней дозы другого антитромбоцитарного средства.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, измельчите таблетки Тегретола в мелкий порошок, смешайте его с половиной стакана воды и сразу же выпейте. Затем стакан промывают половиной стакана воды и выпивают все содержимое. Эту смесь также можно вводить через назогастральный зонд (CH8 или больше), но после введения зонд необходимо промыть водой.
Специальные группы
Педиатрические пациенты.
Безопасность и эффективность Тегретола у детей младше 18 лет не установлена, данные исследований отсутствуют.
Гериатрические пациенты.
Корректировка дозы не требуется.
Почечная недостаточность.
У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется (см. [Фармакокинетика]). Информация о применении таблеток Тегретол у пациентов, находящихся на почечном диализе, отсутствует, поэтому Тегретол не рекомендуется для этих пациентов.
Печеночная недостаточность.
Тегретол не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому таблетки Тегретола противопоказаны пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Данные по пациентам с умеренной печеночной недостаточностью ограничены, поэтому корректировка дозы не рекомендуется, но Тегретол следует назначать с осторожностью. Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
[Неблагоприятные реакции].
Безопасность тегретола оценивалась в двух крупных исследованиях фазы 3 (PLATO и PEGASUS), в которых приняли участие более 39 000 пациентов.
В исследовании PLATO частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений была выше у пациентов, получавших тегретол, чем клопидогрел (7,4% и 5,4%). В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений была выше у пациентов, получавших тегретол в комбинации с аспирином, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию аспирином (16,1% в группе тегретола 60 мг в комбинации с аспирином и 8,5% в группе аспирина). 8,5% в группе монотерапии). Наиболее часто регистрируемыми побочными реакциями у пациентов, получавших тегретол, были кровотечение и одышка (см. [Меры предосторожности]).
Краткий перечень побочных реакций
В ходе клинических исследований и постмаркетингового опыта были зарегистрированы следующие побочные реакции (табл. 1).
Неблагоприятные реакции перечислены в соответствии с систематической классификацией органов (SOC) Медицинского словаря для управления лекарственными средствами (MedDRA). В рамках каждой СОК неблагоприятные лекарственные реакции были ранжированы по частоте возникновения, при этом частотные группы были определены следующим образом: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100, <1/10), случайные (≥1/1 000, <1/100), редкие (≥1/10 000, <1/1000), очень редкие (<1/10). ,000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Таблица 1. Побочные реакции по частоте возникновения и классификации системных органов (SOC)
Классификация системных органов Очень часто Часто Часто Нечасто Доброкачественные, злокачественные и опухоли неизвестной природы (включая кисты и полипы) Опухоли Кровотечения a Нарушения крови и лимфатической системы Нарушения крови Кровотечения b Нарушения иммунной системы Аллергии, включая ангионевротический отек c Нарушения обмена веществ и питания Гиперурикемия d Подагра/подагрический артрит Психические расстройства Спутанность сознания Различные неврологические нарушения Головокружение, обморок, головная боль Внутричерепное кровоизлияние Глазные органы Болезни Глазные кровотечения Ушные и вагусные расстройства Головокружение Ушные кровотечения Сосудистые нарушения Гипотония Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства Дыхательные расстройства Дыхательные кровотечения Гастроинтестинальные расстройства Гастроинтестинальные кровотеченияg, диарея, тошнота, диспепсия, запор Ретроперитонеальное кровотечение Расстройства кожи и подкожных тканей Подкожные или кожные кровотеченияh, сыпь, зуд Различные заболевания костно-мышечной и соединительной ткани Мышечные кровотеченияi Расстройства почек и мочевыделительной системы Уретральное кровотечение j Репродуктивные и грудные расстройства Репродуктивные кровотечения k Различные анализы Повышенный креатинин крови d Различные травмы, отравления и хирургические осложнения Послеоперационное кровотечение, травматическое кровотечение l a Например, кровотечение из мочевого пузыря, желудка, рак толстой кишки.
bE.g., повышенная склонность к образованию синяков, спонтанные гематомы, кровоточивость.
cОбнаружено в постмаркетинговом опыте
dЧастота возникновения на основании лабораторных наблюдений (повышение уровня мочевой кислоты от уровня ниже нормы в исходном состоянии или в пределах нормы до > верхней границы нормы. Креатинин увеличился на >50% по сравнению с исходным уровнем). , а не частота необработанных сообщений о неблагоприятных событиях.
например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние.
fE.g., эпистаксис, кровохарканье.
например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.
h например, петехии, кожные кровотечения, петехии.
Например, гематома сустава, кровоизлияние в мышцу.
j например, гематурия, кровотечение при цистите.
k например, вагинальное кровотечение, кровавая сперма, постменопаузальное кровотечение.
l например, ушибы, травматические гематомы, кровотечения при травмах
Примечание о специфических побочных реакциях
Кровоизлияние.
Общие результаты событий кровотечения в исследовании PLATO представлены на рисунке 1 и в таблице 2.
Рисунок 1. Оценка Каплана-Майера времени до первого «общего крупного» кровотечения по определению PLATO
Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO представлены в таблице 2.
Таблица 2. Оценки Каплан-Мейера частоты кровотечений по группам лечения через 12 месяцев (PLATO)
Тегретол
90 мг, дважды в день N=9235 Клопидогрел
N=9186 P-value* PLATO общее крупное кровотечение 11.611.2 0.4336 PLATO крупное смертельное/угрожающее жизни кровотечение 5.8 5.8 0.6988 PLATO крупное кровотечение без КАБГ 4.5 3.8 0.0264 PLATO неоперационное крупное кровотечение 3.1 2.3 0.0058 PLATO общее крупное + мелкое кровотечение 16,1 14,6 0,0084 PLATO неоперационное большое + малое кровотечение 5,9 4,3 <0,0001 TIMI-определенное большое кровотечение 7,9 7,7 0,5669 TIMI-определенное большое + малое кровотечение 11,4 10,9 0,3272 Определение классификации кровотечений.
Крупное смертельное/угрожающее жизни кровотечение: при клинически значимом падении гемоглобина до 50 г/л или переливании ≥4 единиц эритроцитов, или смертельном кровотечении, или внутричерепном кровотечении, или внутриперикардиальном кровотечении с тампонадой перикарда, или гиповолемическом шоке или тяжелой гипотензии, требующей приема антигипертензивных препаратов или хирургического вмешательства из-за кровотечения.
Другие крупные кровотечения: с клинически значимым падением гемоглобина на 30-50 г/л, или переливанием 2-3 единиц крови из-за кровотечения, или значительной потерей функции.
Вторичное кровотечение: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.
Большое кровотечение TIMI: с клинически значимым падением гемоглобина (>50 г/л) или внутричерепным кровоизлиянием.
Малое кровотечение TIMI: с клинически значимым падением гемоглобина на 30-50 г/л.
*p-значения были рассчитаны в соответствии с моделью пропорционального риска Кокса с группой лечения в качестве единственной объясняющей переменной.
После лечения тигригрелолом и клопидогрелом не было выявлено разницы в частоте крупных смертельных/угрожающих жизни кровотечений по PLATO, общих крупных кровотечений по PLATO, крупных кровотечений по TIMI или мелких кровотечений по TIMI (Таблица 2). Однако сумма больших и малых кровотечений в исследовании PLATO была больше в группе тигретола, чем в группе клопидогреля. У небольшого количества пациентов в исследовании PLATO были смертельные кровотечения: 20 (0,2%) в группе тигретола и 23 (0,3%) в группе клопидогреля.
Возраст, пол, вес, раса, географический регион, сопутствующий статус, комбинированная лекарственная терапия и история болезни (включая предыдущий инсульт или транзиторную ишемическую атаку) не определяли прогноз общего или неоперационного большого кровотечения PLATO. Таким образом, ни одна конкретная группа населения не подвергалась риску возникновения этих подкатегорий кровотечений.
Кровотечения, связанные с КАБГ: В исследовании PLATO 1584 пациента (12% когорты) перенесли операцию шунтирования коронарной артерии (КАБГ), из них у 42% были крупные смертельные/угрожающие жизни кровотечения PLATO, и не было разницы между двумя группами лечения. Смертельное кровотечение при КАБГ произошло у 6 пациентов в каждой группе.
Не связанные с ЧКВ и не связанные с операцией кровотечения: Разницы в частоте не связанных с ЧКВ основных смертельных/угрожающих жизни кровотечений, определяемых по классификации PLATO, между группами тигрилола и клопидогрела не было, но в группе тигрилола чаще встречались основные кровотечения, определяемые по классификации PLATO, основные кровотечения по классификации TIMI и основные + малые кровотечения по классификации TIMI. Опять же, если исключить все кровотечения, связанные с операцией, то в группе тигрилола кровотечений было больше, чем в группе клопидогреля (Таблица 2). Частота прекращения лечения из-за кровотечений, не связанных с операцией, была выше в группе тигретола (2,9%), чем в группе клопидогреля (1,2%; p<0,001).
Внутричерепные кровоизлияния: Число внутричерепных неоперабельных кровоизлияний было больше в группе тегретола (27 кровоизлияний у 26 пациентов, 0,3%), чем в группе клопидогреля (n=14 кровоизлияний, 0,2%), из которых 11 кровоизлияний в группе тегретола и 1 кровоизлияние в группе клопидогреля были смертельными. Разницы в общем количестве смертельных кровотечений между двумя группами не было.
Исходы кровотечений в исследовании PEGASUS.
Общие результаты событий кровотечения в исследовании PEGASUS представлены в таблице 3.
Таблица 3. Общий анализ событий кровотечения, оценки Каплана-Мейера по группам лечения в 36 месяцев (PEGASUS)
Тегретол 60 мг дважды в день + аспирин N=6958 Монотерапия аспирином
N=6996 Конечная точка безопасности Отношение рисков KM%
(95% ДИ) КМ% p-value Категория кровотечения, определенная по TIMI Большое кровотечение TIMI 2,3 2,32
(1,68, 3,21) 1,1 <0,0001 Смертельное кровотечение 0,3 1,00
(0,44, 2,27) 0,3 1,0000 Внутричерепное кровоизлияние 0,6 1,33
(0,77, 2,31) 0,5 0,3130 Другие крупные кровоизлияния TIMI 1,6 3,61
(2,31, 5,65) 0,5 <0,0001 TIMI большое или малое кровотечение 3,4 2,54
(1,93, 3,35) 1,4 <0,0001 TIMI большое или малое кровотечение или необходимость в медицинской помощи 16,6 2,64
(2,35, 2,97) 7,0 <0,0001 Тип кровотечения по определению PLATO PLATO большое кровотечение 3,5 2,57
(1,95, 3,37) 1,4 <0,0001 Смертельное/угрожающее жизни кровотечение 2,4 2,38
(1,73, 3,26) 1,1 <0,0001 Другие крупные кровотечения PLATO 1,1 3,37
(1,95, 5,83) 0,3 <0,0001 PLATO большое или малое кровотечение 15,2 2,71
(2,40, 3,08) 6,2 <0,0001 Определение классификации кровотечений.
Большое кровотечение TIMI: смертельное кровотечение, или любое внутричерепное кровотечение, или клинически значимые признаки кровотечения со снижением гемоглобина (Hgb) ≥ 50 г/л, или снижение гематокрита (Hct) на 15%, если Hgb недоступен.
Смертельное кровотечение: кровотечение, которое непосредственно приводит к смерти в течение 7 дней.
ВЧК: внутричерепное кровоизлияние.
Другие основные кровотечения TIMI: несмертельные и неинтракраниальные кровотечения Основные кровотечения TIMI.
Вторичное кровотечение TIMI: с клинически значимым падением гемоглобина на 30-50 г/л.
Кровотечение TIMI, требующее медицинской помощи: требует вмешательства или приводит к госпитализации или побуждает к оценке.
PLATO крупное смертельное/угрожающее жизни кровотечение: смертельное кровотечение, или любое внутричерепное кровотечение, или внутриперикардиальное кровотечение с тампонадой перикарда, или тяжелая гипотензия с гиповолемическим шоком, или требующая применения прессорных/кардиотонических средств или хирургического вмешательства, или клинически значимое снижение гемоглобина до 50 г/л или переливание ≥4 единиц эритроцитов.
Другие крупные кровотечения PLATO: значительная потеря функции, или с клинически значимым снижением гемоглобина на 30-50 г/л, или переливание 2-3 единиц эритроцитов.
PLATO незначительное кровотечение: требуется медицинское вмешательство для остановки или лечения кровотечения.
В исследовании PEGASUS частота основных кровотечений по шкале TIMI была выше в группе приема тегретола 60 мг дважды в день, чем в группе монотерапии аспирином. Не наблюдалось повышения риска смертельного кровотечения по сравнению с группой монотерапии аспирином, и лишь незначительно повысился риск внутричерепного кровотечения. Летальные кровотечения в этом исследовании случались реже: 11 (0,3%) в группе лечения тегретолом 60 мг и 12 (0,3%) в группе монотерапии аспирином. Повышенный риск большого кровотечения TIMI, наблюдавшийся у пациентов, получавших тегретол 60 мг, был обусловлен в основном более высокой частотой других больших кровотечений TIMI, связанных с желудочно-кишечными СОК.
Характер повышенного кровотечения в категориях TIMI major or minor bleeding, PLATO major bleeding и PLATO major or minor bleeding был аналогичен таковому для событий TIMI major bleeding (см. таблицу 5). Прекращение терапии из-за кровотечения чаще встречалось у пациентов, получавших тегретол 60 мг, по сравнению с монотерапией аспирином (1,5% и 6,2%, соответственно). Большинство этих кровотечений были низкой степени тяжести (классифицировались как кровотечения, требующие медицинской помощи по классификации TIMI), например, эпистаксис, синяки и гематомы.
Характеристики кровотечений у пациентов, получавших тегретол 60 мг, были одинаковыми в нескольких заранее определенных подгруппах (например, по возрасту, полу, весу, этнической принадлежности, географическому региону, сопутствующим заболеваниям, сопутствующему лечению и истории болезни) для основных кровотечений TIMI, основных или малых кровотечений TIMI и основных кровотечений PLATO.
Внутричерепное кровоизлияние: Частота спонтанных внутричерепных кровоизлияний, зарегистрированных в группах приема тегретола 60 мг и монотерапии аспирином, была одинаковой (n=13, 0,2% в обеих группах). Частота травматических и хирургических внутричерепных кровоизлияний была несколько выше в группе лечения тегретолом 60 мг (n=15, 0,2%) по сравнению с группой монотерапии аспирином (n=10, 0,1%). Было шесть смертельных внутричерепных кровоизлияний в группе тегретола 60 мг и пять смертельных внутричерепных кровоизлияний в группе монотерапии аспирином. Учитывая значительные сопутствующие заболевания и сердечно-сосудистые факторы риска в исследуемой популяции, частота внутричерепных кровоизлияний была ниже в обеих группах лечения.
Дыхательный дистресс
Одышка (чувство нехватки воздуха) отмечалась у пациентов, получавших тегретол. В исследовании PLATO одышка (включая диспноэ, диспноэ в покое, диспноэ при нагрузках, пароксизмальное ночное диспноэ и ночное диспноэ) была зарегистрирована у 13,8% и 7,8% пациентов в группах тегретола и клопидогреля соответственно. Исследователи пришли к выводу, что одышка возникла у 2,2% пациентов в группе тигретола и у 0,6% пациентов в группе клопидогреля в причинно-следственной связи с получаемым лечением, причем некоторые из них были серьезными побочными реакциями (0,14% в группе тигретола и 0,02% в группе клопидогреля). Симптомы одышки были в основном легкими или умеренными, причем в большинстве случаев это были единичные эпизоды в начале лечения.
По сравнению с клопидогрелем у пациентов с астмой/(хронической обструктивной болезнью легких) ХОБЛ, получавших тигретол, был повышен риск развития нетяжелой одышки (3,29% в группе тигретола и 0,53% в группе клопидогреля) и тяжелой одышки (0,38% в группе тигретола и 0,00% в группе клопидогреля). В абсолютном выражении риск в этой группе был выше, чем риск в общей популяции PLATO.
Приблизительно 30% случаев одышки разрешились в течение 7 дней. В PLATO были включены пациенты с застойной сердечной недостаточностью, хронической обструктивной болезнью легких или астмой на начальном этапе, и одышка у этих пациентов и у пожилых пациентов отмечалась чаще. 0,9% пациентов в группе тегретола прекратили прием препарата из-за одышки по сравнению с 0,1% в группе клопидогреля. Более высокая частота одышки в группе тегретола не была связана с новыми или ухудшающимися сердечно-легочными заболеваниями. Тегретол не оказывал влияния на функциональные легочные тесты.
В исследовании PEGASUS одышка была зарегистрирована у 14,2% пациентов, принимавших тегретол 60 мг дважды в день, и у 5,5% пациентов, принимавших только аспирин. Как и в исследовании PLATO, наиболее часто сообщалось, что тяжесть одышки была легкой или умеренной (см. [осторожно]). Пациенты, у которых отмечалась одышка, как правило, были пожилыми и имели относительно частую одышку, ХОБЛ и астму на исходном уровне.
Лабораторные исследования
Креатинин сыворотки крови.
В исследовании PLATO повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось у 7,4% пациентов, получавших тегретол 90 мг >50%, по сравнению с 5,9% пациентов, получавших клопидогрел >50%. Это повышение обычно не прогрессирует по мере продолжения лечения и обычно уменьшается по мере продолжения лечения. Даже среди тех, у кого на фоне лечения наблюдалось наибольшее увеличение, после прекращения лечения наблюдались признаки обратного развития. В группах лечения исследования PLATO не наблюдалось различий в серьезных нежелательных явлениях, связанных с почками, таких как острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, токсическая нефропатия или олигурия.
Уровень креатинина в сыворотке крови был повышен на >50% примерно у 4% пациентов, принимавших тегретол 60 мг в исследовании PEGASUS, что аналогично доле пациентов, получавших монотерапию аспирином. Частота нежелательных явлений, связанных с почками, была одинаковой в группах лечения тегретолом и монотерапии аспирином (независимо от возраста и исходного уровня функции почек).
Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO уровень мочевой кислоты в сыворотке крови был повышен выше верхней границы нормы у 22% пациентов, принимавших тигретол, по сравнению с 13% пациентов, принимавших клопидогрель. В PEGASUS соответствующие показатели в группах тегретола 90 мг, 60 мг и плацебо составили 9,1%, 8,8% и 5,5% соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке крови увеличился примерно на 15% в группе, получавшей тигретол, и примерно на 7,5% в группе клопидогреля, и снизился примерно на 7% в группе тигретола, но не в группе клопидогреля после прекращения лечения. В исследовании PEGASUS было выявлено обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в группах тегретола 90 мг и 60 мг, с повышением на 6,3% и 5,6%, соответственно, по сравнению со снижением на 1,5% в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2% и 0,1% в группе тигретола по сравнению с группой клопидогреля, соответственно. В PEGASUS соответствующая частота подагры/подагрического артрита в группах тегретола 90 мг, 60 мг и плацебо составила 1,6%, 1,5% и 1,1%, соответственно.
Брадикардия.
В исследовании PLATO в холтеровской подгруппе, включавшем около 3 000 пациентов, у большего числа пациентов в группе, получавшей тегретол (6,0%), чем в группе, получавшей клопидогрел (3,5%), во время острой фазы наблюдались желудочковые интервалы; через 1 месяц после окончания острой фазы частота случаев составила 2,2% и 1,6% соответственно. В исследованиях PLATO и PEGASUS исключались пациенты с повышенным риском неблагоприятных событий, связанных с брадикардией Из исследования PLATO были исключены пациенты с повышенным риском развития брадикардических побочных явлений (например, пациенты с синдромом больного синусового узла, АВ-блокадой 2-й или 3-й степени или синкопе, связанным с брадикардией, без кардиостимулятора). 1,7% и 1,5% пациентов в группе лечения тегретолом 90 мг и группе лечения клопидогрелем сообщили о синкопе, синкопе с аурой и потере сознания, соответственно. В исследовании PEGASUS частота возникновения синкопе в группе лечения тегретолом 60 мг и группе лечения клопидогрелем была ниже. В исследовании PEGASUS обморок был зарегистрирован у 1,2% и 0,9% пациентов в группах приема тегретола 60 мг и монотерапии аспирином, соответственно.
Противопоказания]
повышенная чувствительность к тегретолу или к любому из вспомогательных компонентов данного препарата.
Пациенты с активным патологическим кровотечением (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).
Пациенты с историей внутричерепного кровоизлияния.
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью.
Совместное назначение таблеток Тегретола с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нафазодоном, ритонавиром и атазанавиром) запрещено, поскольку эта комбинация может привести к значительному увеличению воздействия Тегретола.
[Внимание].
Риск кровотечения
Известный повышенный риск кровотечений, связанный с приемом тегретола, должен быть сопоставлен с пользой от профилактики атеросклеротических тромботических событий у пациентов. При наличии клинических показаний тегретол следует применять с осторожностью у пациентов, которые
С осторожностью используйте Тегретол у пациентов со склонностью к кровотечениям (например, недавняя травма, недавняя операция, нарушения коагуляции, активное или недавнее желудочно-кишечное кровотечение). Тегретол противопоказан пациентам с активным патологическим кровотечением, пациентам с внутричерепным кровотечением в анамнезе и пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
С осторожностью используйте Тегретол у пациентов, которые в течение 24 часов после приема таблеток Тегретола в комбинации с Тегретолом применяли другие лекарственные средства (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики), которые могут повысить риск кровотечения.
Нет данных о гемостатическом действии тегретола на компоненты тромбоцитов при переливании крови; циркулирующий тегретол может ингибировать перелитые тромбоциты. Поскольку совместное применение тегретола и десмопрессина не уменьшает время кровотечения по шаблонному методу, десмопрессин может не оказывать влияния на клинические события кровотечения.
Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая или транексамовая кислота) и/или терапия рекомбинантным фактором VIIa может улучшить гемостаз. Прием таблеток тегретола может быть возобновлен после установления причины кровотечения и купирования кровотечения.
Хирургия.
Каждый пациент должен проинформировать своего врача и стоматолога об использовании Тегретола до того, как ему предстоит плановая операция, а также перед приемом любого нового лекарства.
В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилась трансплантация коронарных артерий (КАБГ), тигрилол вызывал больше кровотечений, чем клопидогрел, когда препарат прекращали принимать за один день до операции, но когда препарат прекращали принимать за 2 и более дней до операции, частота основных кровотечений была сопоставима в обеих группах. Для пациентов, которым предстоит плановое хирургическое вмешательство, прием тегретола следует прекратить за 7 дней до операции, если нет необходимости в антитромбоцитарной терапии.
Печеночная недостаточность.
Опыт применения тегретола у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничен, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность. Тегретол противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. [ДОЗАЖ] и [ФАРМАКОЛОГИЯ]).
Пациенты с риском развития брадикардических явлений.
Поскольку в ранних клинических исследованиях часто наблюдались бессимптомные желудочковые интервалы, пациенты с высоким риском развития брадикардии (например, пациенты с синдромом больного синусового узла, АВ-блокадой 2-й или 3-й степени или обмороком, связанным с брадикардией, без кардиостимулятора) были исключены из основных исследований по оценке безопасности и эффективности тегретола. В связи с ограниченным клиническим опытом у этих пациентов тегретол следует применять с осторожностью.
Следует также соблюдать осторожность при совместном назначении тегретола с препаратами, которые, как известно, вызывают брадикардию. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов после комбинации с одним или несколькими препаратами, известными тем, что вызывают брадикардию (например, 96% бета-блокаторов, 33% блокаторов кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4% дигоксин).
Во время холтеровского исследования в подгруппе исследования PLATO у большего числа пациентов в группе тегретола, чем в группе клопидогреля, во время острой фазы ОКС наблюдались желудочковые интервалы >3 секунды. Во время острой фазы ОКС холтеровское мониторирование выявило большее увеличение желудочковых интервалов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), чем в общей популяции исследования в группе, получавшей терапию тегретолом, но не через 1 месяц лечения тегретолом или по сравнению с клопидогрелем. В данной популяции пациентов не было выявлено неблагоприятных клинических исходов, связанных с этим дисбалансом, включая обмороки и имплантацию кардиостимулятора.
Одышка.
У пациентов, получавших тигретол, отмечалась одышка, обычно легкая или умеренная, которая проходила без отмены препарата. У пациентов с астмой/ХОЗЛ может быть повышен абсолютный риск развития одышки при терапии тегретолом, поэтому тегретол следует применять с осторожностью у пациентов с астмой и/или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в анамнезе. Механизм, с помощью которого тегретол вызывает одышку, до сих пор неясен. Если пациенты сообщают о новой, постоянной или ухудшающейся одышке, ее следует тщательно обследовать и, в случае непереносимости, прекратить лечение таблетками Тегретол. (См. [Неблагоприятные реакции])
В подгрупповом исследовании в рамках испытания PLATO у 199 пациентов (независимо от того, была ли зарегистрирована одышка или нет) были проведены тесты функции легких. При оценке через 1 месяц или не менее чем через 6 месяцев лечения не было отмечено неблагоприятного воздействия на функцию легких.
Повышенный уровень креатинина.
Во время лечения тегретолом может повышаться уровень креатинина, патогенез которого остается неясным. У пациентов с СКВ рекомендуется проверить функцию почек в соответствии с обычной клинической практикой, после 1 месяца лечения тегретолом, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с умеренным/тяжелым нарушением функции почек и пациентам, получающим комбинированную терапию блокадой рецепторов ангиотензина (ARB).
Повышение уровня мочевой кислоты в крови.
Во время лечения тегретолом может возникнуть гиперурикемия. Тегретол следует применять с осторожностью у пациентов с предшествующей гиперурикемией или подагрическим артритом. В целях предосторожности не рекомендуется применять Тегретол пациентам с нефропатией мочевой кислоты.
Досрочное прекращение лечения.
Раннее прекращение приема любого антитромбоцитарного средства, включая Тегретол, из-за основного заболевания пациента может привести к повышению риска развития инфаркта миокарда, инсульта и смерти, поэтому следует избегать прерывания терапии таблетками Тегретол.
Другое.
Исходя из наблюдаемой в исследовании PLATO зависимости поддерживающей дозы аспирина от эффективности тигрилола по сравнению с клопидогрелем, комбинация тигрилола с поддерживающей дозой >100 мг аспирина не рекомендуется (см. [Клинические исследования]).
Следует избегать сочетания тегретола с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нафазодоном, ритонавиром и атазанавиром), поскольку эта комбинация может значительно увеличить воздействие тегретола (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Не рекомендуется совместное назначение тегретола с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином и фенобарбиталом), поскольку эта комбинация может привести к снижению воздействия и эффективности тегретола.
Совместное назначение Тегретола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд и алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, поскольку Тегретол может увеличить воздействие этих препаратов (см. [Лекарственное взаимодействие]).
Не рекомендуется совместное назначение Тегретола с симвастатином или ловастатином в дозе более 40 мг.
При совместном назначении дигоксина с тегретолом рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль.
Нет данных о возможном увеличении воздействия тегретола при совместном приеме с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp), такими как верапамил и хинидин, и умеренно мощными ингибиторами CYP3A4. Если совместного приема избежать невозможно, следует соблюдать осторожность при назначении препарата.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Исследования влияния тегретола на способность управлять автомобилем и работать с механизмами отсутствуют. Тегретол не оказывал никакого влияния или оказывал лишь незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Во время лечения тегретолом отмечались симптомы головокружения и спутанности сознания, поэтому пациентам, испытывающим эти симптомы, следует соблюдать повышенную осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Контролируемых исследований по применению лечения препаратом Тегретол у беременных женщин нет. Исследования на животных показали, что тегретол может вызвать пороки развития плода, если мать получает примерно в 5-7 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD, исходя из площади поверхности тела). Тегретол следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза перевешивает риск для плода.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли тегретол или его активные метаболиты в человеческое молоко. Тегретол может выделяться через молоко крыс. Поскольку многие лекарственные средства могут выделяться в человеческое молоко и из-за возможности серьезных побочных эффектов тегретола у кормящих младенцев, решение о прекращении кормления или отмене препарата должно приниматься после рассмотрения важности тегретола для матери.
[Для детей].
Безопасность и эффективность таблеток Тегретол у детей младше 18 лет не установлены.
Гериатрическое использование]
Корректировка дозы для пожилых пациентов не требуется. См. раздел [ДОЗА И ПРИМЕНЕНИЕ].
В исследованиях PLATO и Pegasus 43% пациентов были в возрасте ≥65 лет и 15% — в возрасте ≥75 лет. Относительный риск кровотечения был одинаковым в разных группах лечения и возрастных группах.
Общей разницы в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами не было. Однако из клинического опыта не следует, что различия в эффективности между пожилыми и молодыми пациентами постоянны, и нельзя исключить, что некоторые пожилые пациенты более чувствительны к препарату.
[Лекарственное взаимодействие].
Тегретол является преимущественно субстратом CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Тегретол также является субстратом гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp, и может увеличить воздействие субстратов P-gp.
Влияние других препаратов на Тегретол.
Препараты, метаболизируемые CYP3A4
Ингибиторы CYP3A :.
Сильные ингибиторы CYP3A4 — сочетание с кетоконазолом увеличивает Cmax и AUC тегретола в 2,4 раза и 7,3 раза, соответственно, и снижает Cmax и AUC активного метаболита на 89% и 56%, соответственно; аналогичные эффекты ожидаются при использовании других сильных ингибиторов CYP3A4 (кларитромицин, нафазодон, ритонавир и атазанавир), поэтому следует избегать приема тегретола с другими препаратами. сильные ингибиторы CYP3A (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин) в комбинации (см. [Противопоказания] и [Фармакокинетика]).
Комбинация умеренного ингибитора CYP3A4 — дилтиазема с тегретолом увеличивает Cmax тегретола на 69% и повышает AUC в 2,7 раза по сравнению с исходной, при этом Cmax активного метаболита снижается на 38%, а AUC остается неизменной. Тегретол не оказывал влияния на уровень дилтиазема в крови. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, арицитабин, эритромицин и флуконазол) будут оказывать аналогичное действие и могут сочетаться с тегретолом.
Индукторы CYP3A.
Комбинация с рифампицином привела к снижению Cmax и AUC тегретола на 73% и 86% соответственно, а также к неизменной Cmax и снижению AUC активного метаболита на 46%. Ожидается, что другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также уменьшат воздействие тегретола. Сочетание тегретола с мощными индукторами CYP3A может снизить воздействие и эффективность тегретола, поэтому не рекомендуется сочетать эти препараты с тегретолом.
Аспирин: комбинация с поддерживающими дозами аспирина более 100 мг снижает клиническую эффективность тегретола в отношении уменьшения числа комбинированных конечных точек.
Циклоспорин (ингибиторы P-gp и CYP3A)
Сочетание циклоспорина (600 мг) и тегретола увеличивало Cmax и AUC тегретола в 2,3 раза и 2,8 раза, соответственно. Комбинация с циклоспорином увеличивала AUC активного метаболита тегретола на 32 % и снижала Cmax на 15 %.
Нет данных о потенциальном увеличении воздействия тегретола при совместном приеме с другими мощными ингибиторами P-гликопротеина (P-gp) и промежуточными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил, хинидин). Если совместного приема избежать невозможно, препарат следует назначать с осторожностью (см. [Меры предосторожности]).
Другое.
Клинические исследования фармакологического взаимодействия не показали влияния на ПК, АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов тегретола или его активных метаболитов при совместном приеме тегретола с гепарином, эноксапарином и аспирином или десмопрессином по сравнению с приемом только тегретола. При наличии клинических показаний следует соблюдать осторожность при совместном назначении с Тегретолом препаратов, которые могут изменять гемостатический эффект.
Увеличение воздействия тегретола в 2 раза наблюдалось после ежедневного употребления большого количества грейпфрутового сока (3 раза по 200 мл), ожидается, что увеличение воздействия такой величины не будет клинически значимым для большинства пациентов.
Влияние тегретола на другие препараты.
Препараты, метаболизируемые CYP3A4
Симвастатин: поскольку он метаболизируется CYP3A4, тегретол может повышать его концентрацию в сыворотке крови. Тегретол увеличивает Cmax на 81% и AUC на 56% для симвастатина и на 64% и 52% для симвастатиновой кислоты, у некоторых пациентов до 2-3 раз. Совместный прием тегретола с симвастатином в дозах более 40 мг/сут может вызвать побочные реакции симвастатина, поэтому следует взвесить потенциальную пользу. Симвастатин не влияет на концентрацию тегретола в плазме крови. Тегретол может оказывать аналогичное действие на ловастатин, однако клинически значимого влияния на другие статины не ожидается. В комбинации с Тегретолом симвастатин и ловастатин не следует назначать в дозах более 40 мг.
Аторвастатин: совместный прием аторвастатина и тегретола увеличивал Cmax и AUC аторвастатиновой кислоты на 23% и 36%. Аналогичное увеличение AUC и Cmax наблюдалось для всех кислотных метаболитов аторвастатина. Считайте, что эти повышения не являются клинически значимыми.
Нельзя исключить аналогичное влияние на другие статины, метаболизирующие CYP3A4. 93% пациентов из когорты пациентов в группе тегретола в исследовании PLATO, получавших много статинов, не проявляли беспокойства, связанного с безопасностью статинов.
Тегретол является слабым ингибитором CYP3A4. Совместное назначение тегретола с субстратами CYP3A4 для лечения индексного стеноза (например, цизапридом или алкалоидами спорыньи) не рекомендуется, поскольку тегретол может увеличить воздействие этих препаратов (см. [Меры предосторожности]).
Препараты, метаболизирующиеся через CYP2C9.
Комбинация тегретола и толуолсульфонилмочевины не показала изменений в плазменных концентрациях ни одного из препаратов, что позволяет предположить, что тегретол не является ингибитором CYP2C9 и вряд ли изменит метаболизм CYP2C9-опосредованных препаратов (например, варфарина и толуолсульфонилмочевины).
Оральные контрацептивы
Тегретол увеличивает воздействие этинилэстрадиола примерно на 20% при совместном применении с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом, но не изменяет ПК левоноргестрела. При совместном применении тегретола с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом не ожидается клинически значимого влияния на эффективность пероральных контрацептивов.
субстраты P-gp (включая дигоксин, циклоспорин)
Комбинация тегретола и дигоксина привела к увеличению Cmax последнего на 75% и AUC на 28%. Комбинация тегретола также повышает среднюю концентрацию дигоксина приблизительно на 30%, с максимальным повышением до двух раз у некоторых людей. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тегретола и его активных метаболитов не изменялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг при применении тегретола в комбинации с P-gp-зависимыми препаратами с узким терапевтическим индексом (например, дигоксином).
Тегретол не влияет на уровень циклоспорина в плазме крови. Влияние тегретола на другие субстраты P-gp не изучалось.
Препараты, вызывающие брадикардию.
В связи с наблюдением бессимптомных желудочковых интервалов и брадикардии следует соблюдать осторожность при совместном назначении тегретола с препаратами, которые, как известно, вызывают брадикардию. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых нежелательных явлений в комбинации с одним или несколькими препаратами, известными тем, что вызывают брадикардию (например, 96% бета-блокаторов, 33% блокаторов кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4% дигоксин).
Комбинированная терапия с другими препаратами.
В клинических исследованиях тегретол часто используется в комбинации с аспирином, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и блокаторами рецепторов ангиотензина для долгосрочного лечения сопутствующих заболеваний и с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенными ингибиторами GpIIb/IIIa для краткосрочного лечения сопутствующих заболеваний. Клинически значимых побочных эффектов, связанных с этими препаратами, не наблюдалось.
Совместное назначение тегретола с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АСТ) и содержание фактора Xa. Однако из-за потенциальных фармакодинамических взаимодействий следует соблюдать осторожность при сочетании Тегретола с препаратами, известными своими свойствами изменять гемостаз.
Поскольку сообщалось о нарушениях кровотечения при терапии SSRI (например, пароксетином, сертралином и циталопрамом), рекомендуется с осторожностью использовать SSRI в комбинации с тегретолом, и что эта комбинация может повысить риск кровотечения.
[Передозировка наркотиков].
Не существует антидота, который бы отменял действие тегретола, и не ожидается, что тегретол будет очищен диализом (см. [Меры предосторожности]). Лечение передозировки должно осуществляться в соответствии с местной стандартной медицинской практикой. Длительная продолжительность риска кровотечения, связанного с ингибированием тромбоцитов, является ожидаемым фармакологическим эффектом передозировки тегретола, и в случае возникновения кровотечения следует назначить соответствующую поддерживающую терапию.
Разовая доза до 900 мг таблеток Тегретола хорошо переносится. Результаты исследований по увеличению разовой дозы показали, что ограничивающим дозу эффектом таблеток тегретола является желудочно-кишечная токсичность. Другие клинически значимые побочные реакции, которые могут возникнуть в результате передозировки, включают одышку и остановку желудочков, которые следует контролировать с помощью электрокардиографии.
[Клинические исследования].
Острый коронарный синдром (ОКС) и вторичная профилактика после инфаркта миокарда.
Исследование PLATO (острый коронарный синдром).
Доказательства клинической эффективности тегретола были получены в ходе исследования PLATO — рандомизированного двойного слепого исследования, в котором сравнивалась эффективность тегретола (N=9333) и клопидогрела (N=9291) у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), причем оба препарата принимались в сочетании с аспирином и другими стандартными препаратами. Пациенты получали лечение в течение не менее 6 месяцев и до 12 месяцев. Конечные точки исследования были получены по завершении исследования, даже в тех случаях, когда прием лекарств был прекращен.
Пациенты, у которых недавно был эпизод боли в груди или симптомы в течение 24 часов, были рандомизированы в группу лечения тигретолом или клопидогрелем. Пациенты, уже получающие лечение клопидогрелем, могут быть включены в исследование и рандомизированы в любую из исследуемых групп лечения. В исследование могут быть включены пациенты с СКВ, которым предстоит фармакологическая или интервенционная терапия, однако рандомизация пациентов не зависит от вида предстоящего лечения. Субъекты в группе клопидогреля, не получавшие клопидогрель до рандомизации, получали начальную нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг. Пациентам, которым проводилось PCI, по усмотрению исследователя могла быть назначена дополнительная доза клопидогреля 300 мг. Все испытуемые, рандомизированные в группу тигретола, получали нагрузочную дозу 180 мг, а затем поддерживающую дозу 90 мг дважды в день. Рекомендуемая нагрузочная доза комбинированного аспирина составляет 160-500 мг, а рекомендуемая поддерживающая доза аспирина — 75-100 мг ежедневно, хотя поддерживающая доза аспирина может быть увеличена в зависимости от местных условий.
Поскольку тегретол метаболизируется ферментом CYP3A, протокол исследования рекомендует ограничить максимальную дозу симвастатина и ловастатина до 40 мг в обеих группах лечения. Пациенты с внутричерепным кровоизлиянием, желудочно-кишечным кровотечением или наличием других провоцирующих факторов кровотечения за последние 6 месяцев были исключены из исследования из-за повышенного риска кровотечения.
Пациенты в исследовании PLATO были преимущественно мужчинами (72%) и выходцами с Кавказа (92%), примерно 43% пациентов >65 лет и 15% пациентов >75 лет.
Первичной конечной точкой исследования была составная конечная точка — первая сердечно-сосудистая смерть, несмертельный инфаркт миокарда (МИ) (кроме бессимптомного МИ) или несмертельный инсульт. Каждый из этих компонентов оценивался как вторичная конечная точка.
Медиана воздействия препарата в исследовании составила 277 дней, при этом примерно половина пациентов принимали клопидогрель до начала исследования, а примерно 99% принимали аспирин в течение некоторого времени во время исследования PLATO. Примерно 35% пациентов принимали статины на исходном уровне, а 93% пациентов принимали статины в течение некоторого времени во время исследования PLATO.
Результаты по первичной составной конечной точке, компоненты первичной конечной точки представлены в таблице 4, а анализ каждой вторичной конечной точки приведен с точки зрения сердечно-сосудистой (СС) смерти, инфаркта миокарда (МИ), инсульта и смертности от всех причин.
Таблица 4. Анализ пациентов с событиями в исследовании PLATO (KM%)
Тегретол N=9333 Клопидогрел N=9291 Отношение рисков (95% ДИ) p-значение Композитная конечная точка сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт 9,8 11,7 0,84 (0,77, 0,92) 0,0003 Сердечно-сосудистая смерть 2,9 4,0 0,74 Нефатальный инфаркт миокарда 5,8 6,9 0,84 Нефатальный инсульт 1,4 1,1 1,24 Вторичная Конечная точкаа Сердечно-сосудистая смерть 4,0 5,1 0,79 (0,69, 0,91) 0,0013 Инфаркт миокардаЬ 5,8 6,9 0,84 (0,75, 0,95) 0,0045 ИнсультЬ 1,5 1,3 1,17 (0,91, 1,52) 0,22 Смерть от всех причин 4,5 5,9 0,78 (0,69, 0,89) 0,0003 a Любая Первое наступление определенного события в любое время
b Включает пациентов с другими несмертельными событиями или смертями
Разница в комбинированной конечной точке между двумя группами лечения была получена за счет сердечно-сосудистой смерти и инфаркта миокарда, которые статистически достоверно отличались как вторичные конечные точки, но не инсульта. Преимущество в отношении смертности от всех причин было статистически значимым (p = 0,0003), а отношение рисков составило 0,78.
Среди 11 289 пациентов, которым в ходе исследования PLATO был установлен любой стент, риск тромбоза после установки стента был ниже в группе тигретола (1,3% с оценкой «определенно»), чем в группе клопидогреля (1,9%) (HR 0,67, 95% ДИ 0,50 — 0,91; p = 0,0091), с аналогичными результатами в группах стентов с лекарственным покрытием и голых металлических стентов.
Графики Каплана-Мейера времени до первичной комбинированной конечной точки — первой сердечно-сосудистой смерти, несмертельного МИ или несмертельного инсульта — на протяжении всего исследования представлены на рисунке 2.
Рисунок 2. Время до первой сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в исследовании PLATO
Кривые начали расходиться в 30 дней (RRR 12%) и оставались расходящимися на протяжении всего 12-месячного периода лечения.
Была изучена роль широкого спектра демографических показателей, исходного уровня комбинированного приема лекарств и других различных методов лечения на исходы, и результаты большинства исследований показаны на рисунке 3. Результаты этих анализов следует интерпретировать с осторожностью, поскольку в большом количестве проанализированных результатов присутствует элемент случайности. Хотя большинство анализов показали эффективность, соответствующую общим результатам, было два заметных исключения: географические различия и значительный эффект поддерживающей дозы аспирина. Эти результаты обсуждаются далее в следующих разделах.
Большинство исходных характеристик показаны на рисунке 3, но некоторые отражают измерения после рандомизации (например, окончательный диагноз, поддерживающая доза аспирина, использование PCI). Пациенты не стратифицировались по первоначальному диагнозу, но исходы в подгруппе нестабильной стенокардии (измеренные после рандомизации) были ниже, чем в подгруппах инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI). На рисунке 3 также показаны результаты по подгруппам в зависимости от окончательного диагноза (STEMI, NSTEMI и нестабильная стенокардия).
По сравнению с клопидогрелем, тигрилол снизил первичную комбинированную конечную точку как в популяциях ОА/НСТМI, так и в популяции STEMI. Поэтому таблетки тегретола 90 мг два раза в день в сочетании с низкодозированным аспирином могут применяться у пациентов с СКВ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST [NSTEMI] или инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]); как у пациентов, получающих медикаментозное лечение, так и у пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или трансплантация коронарной артерии (КАБГ).
Рисунок 3. Анализ подгрупп исследования PLATO
Анализ подгрупп
Результаты подгруппы китайских пациентов в исследовании PLATO.
Всего в исследование было включено 416 китайских пациентов, 209 из которых были рандомизированы к тигретолу, а 207 — к клопидогрелю.
В китайской подгруппе HR для первичной комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт, для тигригрелола по сравнению с клопидогрелом = 0,77 ([95% ДИ 0,42, 1,43]), что в целом соответствует результатам, полученным в общей популяции PLATO, показавшим более высокую эффективность тигригрелола (Таблица 5).
Таблица 5. Конечные точки эффективности для китайской подгруппы исследования PLATO — полный набор анализов
Тегретол 90 мг бидN=209 Клопидогрел 75 мг одN=207 Характеристика Пациенты с событиями КМ%/год Пациенты с событиями КМ%/год Отношение рисков* (95% ДИ) Сердечно-сосудистая смерть/инфаркт миокарда (кроме бессимптомного инфаркта миокарда)/инсульт составная конечная точка 18(8,6%) 8,7% 23(11,1%) 11,3% 0,77( 0.42,1.43) Сердечно-сосудистая смерть 9(4.3%) 4.3% 12(5.8%) 6.4% 0.74(0.31,1.76) Инфаркт миокарда (кроме бессимптомного инфаркта миокарда) 9(4.3%) 4.4% 10(4.8%) 5.2% 0.89(0.36,2.19) Инсульт 1(0.5%) 0.5% 4(1.9%) 2,0% 0,25(0,03,2,20) * p-значения не указаны, так как данная подгруппа является исследовательской.
Встречаемость основных кровотечений в китайской подгруппе исследований представлена в таблице 6.
Таблица 6. «Общие крупные» кровотечения в китайской подгруппе исследования PLATO — набор анализов безопасности
Тегретол 90 мг бидN=207 Клопидогрел 75 мг одN=203 Характеристика Количество событий кровотечения Количество пациентов с событиями КМ%/год Количество событий кровотечения Количество пациентов с событиями КМ%/год Отношение рисков* (95% ДИ) Основные переменные безопасности — ‘Общее крупное’ кровотечение Общее крупное14 14 (6,8%) 7,2% 8 8 ( 3,9%) 4,2% 1,72(0,72,4,09) Вторичная конечная точка безопасности — представлена по степени тяжести «Общее крупное» кровотечение крупное смертельное/угрожающее жизни11 11 11(5,3%) 5,7% 6 6(3,0%) 3,2% 1,81(0,67,4,88) Смертельное1 1(0,5%) 0,5% 0 0( 0,0%) 0,0% — Угрожающие жизни10 10(4,8%) — 6 6(3,0%) — — Другие основные3 3(1,4%) — 2 2(1,0%) — — — * p-значения не отмечены, так как данная подгруппа была исследовательской.
В китайской подгруппе наблюдалась относительно низкая частота основных кровотечений по сравнению с общими результатами исследования PLATO.
В китайской подгруппе частота «общих крупных кровотечений» составила 6,8% (14/207) и 3,9% (8/203) в группах тигретола и клопидогреля соответственно, а частота крупных смертельных/угрожающих жизни кровотечений составила 5,3% (11/207) и 3,0% (6/203) в группах тигретола и клопидогреля соответственно, что свидетельствует о том, что частота кровотечений была численно выше в группе тигретола, чем в группе клопидогреля. Данные показали, что частота событий, связанных с кровотечением, была численно выше в группе тегретола, чем в группе клопидогреля, однако разница между группами не была статистически значимой из-за ограниченного количества случаев.
Холтеровское суб-исследование.
Чтобы изучить возникновение желудочковых интервалов и других аритмических эпизодов в исследовании PLATO, исследователи провели холтеровское мониторирование в подгруппе, включающей почти 3 000 пациентов, из которых 2 000 имели записи в острой фазе СКВ и через 1 месяц. Основной переменной, представляющей интерес, была частота желудочковых интервалов ≥3 секунд. У большего числа пациентов в группе тегретола (6,0%), чем в группе клопидогреля (3,5%), во время острой фазы развились желудочковые интервалы; через 1 месяц этот показатель составил 2,2% в группе тегретола и 1,6% в группе клопидогреля. Увеличение частоты желудочковых интервалов в острой фазе ОКС было более выраженным у пациентов с историей застойной сердечной недостаточности (ЗСН) в группе тегретола (9,2% по сравнению с 5,4% у пациентов без истории ЗСН; 4,0% у пациентов с историей ЗСН и 3,6% у пациентов без истории ЗСН в группе клопидогреля). В течение одного месяца такого дисбаланса не наблюдалось: частота встречаемости составила 2,0% и 2,1% у пациентов с и без истории ЧСС в группе тигретола и 3,8% и 1,4% в группе клопидогреля, соответственно. Однако неблагоприятных клинических исходов, связанных с этим дисбалансом (включая имплантацию кардиостимулятора), в этой популяции пациентов не наблюдалось.
Генетическое суб-исследование PLATO.
В исследовании PLATO генетическое тестирование CYP2C19 и ABCB1 было проведено у 10 285 пациентов, что позволило выявить ассоциацию между генотипической группировкой и исходами PLATO. По сравнению с клопидогрелем, превосходство тигрилола в снижении частоты основных сердечно-сосудистых событий не зависело от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациента. Как и в общем исследовании PLATO, в группе лечения тигрилолом и клопидогрелом не было выявлено различий в общем количестве крупных кровотечений между группами лечения тигрилолом и клопидогрелом ни по генотипу CYP2C19, ни по генотипу ABCB1. По сравнению с группой клопидогреля, частота крупных кровотечений PLATO в группе тигригрела, не принимавшей КАБГ, была выше у пациентов с 1 или более аллелями потери функции CYP2C19, но была сходна с группой клопидогреля у пациентов без аллеля потери функции.
Комбинированные конечные точки эффективности и безопасности
Комбинированная конечная точка эффективности и безопасности (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или «общее крупное» кровотечение по определению PLATO) показала, что преимущество эффективности тигрилола не компенсировалось крупными кровотечениями (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) через 12 месяцев после события АКШ по сравнению с клопидогрелем.
Исследование PEGASUS.
Исследование PEGASUS TIMI-54 было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, параллельно-групповым международным многоцентровым исследованием с участием 21 162 пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и как минимум одним фактором риска атеротромботических событий, в котором сравнивались две дозы тегретола (90 мг дважды в день или 60 мг дважды в день) в сочетании с низких доз АСА (от 75 до -150 мг) по сравнению с монотерапией АСА для профилактики атеросклеротических тромботических событий.
К участию допускались пациенты в возрасте ≥50 лет с историей инфаркта миокарда от 1 до 3 лет до рандомизации и хотя бы одним из следующих факторов риска атеросклеротического тромбоза: возраст ≥65 лет, сахарный диабет, требующий фармакологического лечения, повторный предыдущий инфаркт миокарда, признаки многососудистого заболевания коронарных артерий или хроническая почечная недостаточность не конечной стадии.
К участию в исследовании не допускались следующие пациенты: пациенты, которым в период исследования планировалось лечение антагонистами рецепторов P2Y12, дипиридамолом, цилостазолом или антикоагулянтами; пациенты с нарушениями кровообращения или историей ишемического инсульта или внутричерепного кровоизлияния, опухолями центральной нервной системы или внутричерепными сосудистыми аномалиями; пациенты с желудочно-кишечным кровотечением в течение предыдущих 6 месяцев или крупной хирургической операцией, проведенной в течение предыдущих 30 дней.
Рисунок 4 — Анализ первичной клинической комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта (PEGASUS)
Таблица 7 — Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (PEGASUS)
Тегретол 60 мг дважды в день
+ аспирин
N = 7045 монотерапия аспирином
N = 7067p-значимые характеристики Количество пациентов с событиями KM% HR (95% CI) Количество пациентов с событиями KM% Первичная конечная точка Сердечно-сосудистая смерть/инфаркт миокарда/инсульт составная конечная точка 487 (6,9%) 7,8% 0,84 (0,74, 0,95)578 (8,2%) 9,0% 0,0043(s) Сердечно-сосудистая смерть 174 (2,5%) 2,9% 0,83 (0,68, 1,01) 210 (3,0%) 3,4% 0,0676 Инфаркт миокарда285 (4,0%) 4,5% 0,84 (0,72, 0,98) 338 (4,8%) 5,2% 0,0314 Инсульт91 (1,3%) 1,5% 0,75 (0,57, 0,98) 122 (1,7%) 1,9% 0,0337 Вторичная конечная точка сердечно-сосудистая смерть174 (2,5%) 2,9% 0,83 (0,68, 1,01) 210 (3,0%) 3,4% — Смерть от всех причин289 (4,1%) 4,7% 0,89 (0,76, 1,04) 326 (4,6%) 5,2% — Используя модель пропорционального риска Кокса, были проведены отдельные расчеты для тегретола по сравнению с Отношения рисков и p-значения для монотерапии аспирином были рассчитаны с помощью модели пропорционального риска Кокса с группой лечения в качестве единственной объясняющей переменной. Проценты КМ рассчитаны в 36 месяцев.
Примечание: Количество первых событий, включающих сердечно-сосудистую смерть, МИ и инсульт, является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не равно количеству событий для составной конечной точки. ДИ = доверительный интервал; HR = отношение рисков; КМ = Каплан-Мейер; N = количество пациентов.
Тегретол 60 мг дважды в день и 90 мг дважды в день в комбинации с аспирином превосходили монотерапию аспирином в предотвращении атеросклеротических тромботических событий (составная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, МИ и инсульт), причем эффект лечения был постоянным на протяжении всего периода исследования (группа тегретола 60 мг: RRR 16%, ARR 1,27%; группа тегретола 90 мг: RRR 15%, ARR 1,27%). группа: RRR 15% и ARR 1,19%).
Хотя эффективность тегретола 60 мг и 90 мг одинакова, есть данные, что меньшая доза лучше переносится и более безопасна, когда речь идет о риске кровотечения и одышки. Поэтому рекомендуется принимать тегретол таблетки 60 мг дважды в день в комбинации с аспирином для профилактики атеросклеротических тромботических событий (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда и инсульт) у пациентов с историей инфаркта миокарда (более 1 года), имеющих высокий риск атеросклеротических тромботических событий.
Тегретол 60 мг два раза в день значительно снижал уровень первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, МИ и инсульт) по сравнению с аспирином. Все компоненты влияли на снижение первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть: RRR 17%; МИ: RRR 16%; инсульт: RRR 25%).
РРР для комбинированной конечной точки был аналогичным в период от 1 до 360 дней (17% РРР) и после 361 дня (16% РРР). Данные по эффективности и безопасности при приеме препарата после 3 лет ограничены.
Тегретол 60 мг дважды в день не принес пользы пациентам, которые находились в клинически стабильном состоянии более 2 лет после инфаркта миокарда или прекратили лечение ингибиторами рецепторов АДФ более чем на 1 год (отсутствие снижения первичной комбинированной конечной точки — сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта, а также увеличение частоты крупных кровотечений).
Частота прекращения приема 60 мг тегретола была выше у пациентов старше 75 лет (42%), чем у более молодых пациентов (23-31%) из-за кровотечений и одышки, и на 10% выше у пациентов старше 75 лет, чем в группе плацебо (42% и 29%, соответственно).
Анализ подгрупп
Результаты исследования Pegasus Study в китайской подгруппе пациентов.
В общей сложности 383 китайских пациента были рандомизированы: 127 пациентов получали тегретол 90 мг, 129 пациентов — тегретол 60 мг и 127 пациентов — плацебо.
В китайской подгруппе, для первичных переменных, а именно, сердечно-сосудистой смерти, МИ и комбинированных конечных точек инсульта, HR составил 0,54 (95% ДИ 0,20, 1,45) в группе тегретолола 90 мг по сравнению с 0,70 (95% ДИ 0,28, 1,75) в группе тегретолола 60 мг и плацебо (см. Таблицу 8). Исходя из того, что точечная оценка и 95% ДИ для всей популяции исследования PEGASUS находятся в пределах 95% ДИ для китайской когорты, этот результат указывает на то, что эффективность в китайской когорте была в основном одинаковой по сравнению с общей популяцией PEGASUS и между двумя группами доз тегретола.
Анализ событий кровотечения (на фоне лечения) в китайской когорте с использованием определений TIMI и PLATO показал, что в китайской когорте было меньше случаев большого кровотечения TIMI, большого или малого кровотечения TIMI, большого кровотечения PLATO, смертельного кровотечения и внутричерепного кровотечения по сравнению с общей популяцией исследования PEGASUS, кроме того, обо всех событиях кровотечения сообщалось спонтанно. Общая картина событий, связанных с кровотечениями, соответствовала общей популяции PEGASUS. АЭ, связанные с кровотечениями, были сходными и выше в группе, получавшей терапию тегретолом, чем в группе плацебо. Частота АОЭ, связанных с кровотечениями, была в целом ниже в китайской когорте по сравнению с общей популяцией PEGASUS.
Количество случаев крупных кровотечений по классификации TIMI в китайской когорте было низким: 1 (0,8%), 2 (1,6%) и 0 (0,0%) пациентов в группах тегретола 90 мг, тегретола 60 мг и плацебо, соответственно. В китайской когорте был зарегистрирован только один случай внутричерепного кровоизлияния, который произошел в группе тегретола 60 мг, и это событие привело к смерти. Структура основных кровотечений PLATO в китайской когорте была аналогична структуре основных кровотечений TIMI и основных или малых кровотечений TIMI.Количество основных кровотечений PLATO было низким: 2 (1,7%), 2 (1,6%) и 0 (0,0%) пациентов в группах тегретола 90 мг, тегретола 60 мг и плацебо, соответственно.
Таблица 8 Первичные клинические конечные точки (составная конечная точка, состоящая из сердечно-сосудистой смерти/инфаркта миокарда/инсульта) в китайской подгруппе исследования PEGASUS — полный набор анализов
Тегретол 90 мг в сутки
N=127 Тегретол 60 мг в сутки
N=129 Плацебо
N=127 Характеристика Число инцидентных пациентов KM% HR
(95% ДИ) Количество инцидентных пациентов KM% HR
(95% ДИ) Количество пациентов КМ% Сердечно-сосудистая смерть/инфаркт миокарда/инсульт составная конечная точка6 (4,7%) 5,3% 0,54
(0.20, 1.45) 8 (6.2%) 8.8% 0.70
(0,28, 1,75) 11 (8,7%) 8,7% Сердечно-сосудистая смерть 0 (0,0%) 0,0% 2 (1,6%) 3,1% 9 (7,1%) 7,1% Инфаркт миокарда4 (3,1%) 3,2% 4 (3,1%) 5,8% 5 (3,9%) 4,0% Инсульт2 (1,6%) 2,1% 4 (3,1%) 3,1% 2 (1,6%) 1,6% * p-значения не указаны, так как данная подгруппа является исследовательской.
Таблица 9 Анализ событий кровотечения на фоне лечения с использованием определений TIMI и PLATO для китайской подгруппы исследования PEGASUS
-Комплект для анализа безопасности
Тегретол 90 мг в сутки
N=120 Тегретол 60 мг в сутки
N=125 Плацебо
N=123 Характеристика Количество пациентов с событиями (%) KM% Количество пациентов с событиями (%) KM% Количество пациентов с событиями (%) KM% TIMI Крупное кровотечение1 (0,8%) 1,1% 2 (1,6%) 2,1% 0 (0,0%) 0,0% Фатальное кровотечение0 (0,0%) 0,0% 1 (0,8%) 1,0% 0 (0,0%) 0,0% внутричерепное Кровотечение 0 (0,0%) 0,0% 1 (0,8%) 1,0% 0 (0,0%) 0,0% Другие аТИМИ
Крупное кровотечение1 (0,8%) 1,1% 1 (0,8%) 1,1% 0 (0,0%) 0,0% Крупное кровотечение TIMI
или незначительное кровотечение2 (1,7%) 2,2%2 (1,6%) 2,1% 0 (0,0%) 0,0% PLATO крупное кровотечение2 (1,7%) 2,2% 2 (1,6%) 2,1% 0 (0,0%) 0,0% PLATO летальный исход/
Опасное для жизни кровотечение 1 (0,8%) 1,1% 2 (1,6%) 2,1% 0 (0,0%) 0,0% Смертельное кровотечение 0 (0,0%) 0,0% 1 (0,8%) 1,0% 0 (0,0%) 0,0% Другие крупные кровотечения 1 (0,8%) 1,1% 0 (0,0%) 0,0% 0 (0,0%) 0,0% «Другие» крупные кровотечения по шкале TIMI определяются как Все несмертельные внутричерепные кровоизлияния, не связанные с ВЧК, были признаны основными кровотечениями по классификации TIMI.
[Фармакология и токсикология].
Фармакологическое действие.
Тегретол является аналогом циклопентанетриазол-пиримидина (ЦПТП). Тегретол и его основной метаболит обратимо взаимодействуют с рецептором P2Y12ADP тромбоцитов, блокируя сигнализацию и активацию тромбоцитов. Активность тегретола и его активных метаболитов сопоставима. Тегретол также повышает местный эндогенный уровень аденозина за счет ингибирования равновесного нуклеозидного транспортера-1 (ENT-1).
Было показано, что тегретол потенцирует следующие эффекты, вызванные аденозином, у здоровых людей и у пациентов с СКВ: вазодилатацию (определяется путем измерения увеличения коронарного кровотока у здоровых добровольцев и у пациентов с СКВ; головную боль), ингибирование функции тромбоцитов (измеряется in vitro в анализах цельной крови человека) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением аденозина и клиническими исходами (например, заболеваемость-смертность) не ясна.
Острое и хроническое ингибирующее действие 20 мкМ АДФ как агониста агрегации тромбоцитов было изучено в 6-недельном исследовании, в котором сравнивалось ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАТ) тегретолом и клопидогрелем.
Начало ПНД оценивалось в 1-й день исследования после приема нагрузочной дозы тегретола 180 мг или клопидогреля 600 мг. Как показано на рисунке 5, МПА был выше во всех временных точках для тегретола. Максимальный эффект МПА тегретола достигался примерно через 2 часа и продолжался не менее 8 часов.
Рисунок 5. Среднее значение ингибирования агрегации тромбоцитов (±SE) после однократного приема плацебо, 180 мг тигрилола или клопидогреля 600 мг.
После 6 недель приема препарата оценивали регрессию МПА после приема тегретола 90 мг дважды в день или клопидогреля 75 мг один раз в день, опять же в ответ на 20 мкМ АДФ.
Как показано на рисунке 6, средний максимальный ИПА после приема последней дозы тигрилола составил 88%, по сравнению с 62% для клопидогреля. Вставка на рисунке 6 показывает, что через 24 часа ИПА в группе тигрилола (58%) был схож с ИПА в группе клопидогреля (52%), что говорит о том, что ИПА у пациентов, принимавших тигрилол, может оставаться схожим с корытом ИПА у пациентов, получавших клопидогрель. через 5 дней ИПА в группе тигрилола был схож с таковым в группе плацебо. Неизвестно, связан ли риск кровотечения или тромбоза с МПА при приеме тигретола или клопидогреля.
Рисунок 6. Получение плацебо, тигретола 90 мг в сутки или клопидогреля 75 мг в сутки
Среднее ингибирование агрегации тромбоцитов (IPA) через 6 недель
Переход с клопидогреля на тигретол привел к абсолютному увеличению ИПА на 26,4%, а переход с тигретола на клопидогрель привел к абсолютному снижению ИПА на 24,5%. Пациенты могут перейти с клопидогреля на тигрилол без прерывания антитромбоцитарного эффекта (см. [ДОЗАЖ]).
Токсикологические исследования.
Генотоксичность: Отрицательные результаты теста Эймса, теста на лимфому мыши и теста на микроядро крысы для тегретола. Отрицательные результаты были получены в тесте Эймса на активные О-деметильные метаболиты тегретола и в тесте на лимфому мыши.
Репродуктивная токсичность: У самцов и самок крыс, получавших перорально до 180 и 200 мг/кг/день соответственно (эквивалентно >15-кратной максимальной рекомендуемой дозе для человека 90 мг дважды в день (MRHD) для человека весом 60 кг на основе AUC), не наблюдалось значительного влияния на фертильность. При дозе ≥10 мг/кг/день (в 1,5 раза выше воздействия MRHD на основе AUC) у самок крыс наблюдалась повышенная частота нарушений подвижного цикла.
В тесте на токсичность при развитии у беременных крыс пероральное введение тегретола в дозе 20-300 мг/кг/день (20 мг/кг/день эквивалентно MRHD на основе мг/м2). 300 мг/кг/день (в 16,5 раз превышает MRHD на основе мг/м2) было связано с аномалиями потомства, включая увеличение печеночных долей и ребер, неполное окостенение грудины, тазовых костей. смещение тазовых суставов и деформация грудины. Задержка развития желчного пузыря и неполное окостенение подъязычной, лобковой и грудинной костей наблюдались у беременных кроликов, получавших тегретол в высоких дозах 21-63 мг/кг/день (в 6,8 раз превышающих МРЗП в мг/м2).
В тестах на перинатальную токсичность у беременных крыс, получавших тегретол в высоких дозах 10-180 мг/кг/день (в 10 раз превышающих МРЗС в мг/м2), наблюдалась смертность детенышей и влияние на рост детенышей. 10 и 60 мг/кг/день (в 1,5 и 3,2 раза превышающие МРЗС в мг/м2) показали относительно слабые эффекты, включая задержку открытия ушных раковин и открытия глаз. Эффекты MRHD были относительно мягкими, включая задержку открытия ушной раковины и времени открытия глаз.
Канцерогенность: У мышей и самцов крыс, получавших перорально до 250 мг/кг/день и 120 мг/кг/день (соответственно, в 19 и 15 раз выше воздействия MRHD, исходя из AUC), не наблюдалось связанного с приемом препарата увеличения частоты возникновения опухолей. Увеличение частоты возникновения рака матки, аденокарциномы матки и гепатоцеллюлярной аденомы наблюдалось у самок крыс при дозе 180 мг/кг/день (в 29 раз превышающей воздействие MRHD на основе AUC), при дозе 60 мг/кг/день (в 8 раз превышающей AUC на основе MRHD) увеличения частоты возникновения опухолей не наблюдалось.
[Фармакокинетика].
Общие характеристики.
Фармакокинетика тегретола линейна, воздействие тегретола и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорционально принятой дозе.
Абсорбция.
Таблетки тегретола можно принимать до или после еды. Тегретол быстро всасывается, с медианой Tmax приблизительно 1,5 часа. Тегретол быстро производит свой основной циркулирующий метаболит AR-C124910XX (также активное вещество) с медианой Tmax приблизительно 2,5 часа (от 1,5 до 5,0). В исследованном диапазоне доз (от 30 до 1260 мг) Cmax и AUC тегретола и его активного метаболита увеличивались приблизительно пропорционально принятой дозе. Фармакокинетический профиль тегретола и AR-C124910XX у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе был практически аналогичен таковому в популяции пациентов с СКВ. На основании популяционного фармакокинетического анализа, проведенного в исследовании PEGASUS, медиана Cmax в устойчивом состоянии составила 391 нг/мл, а медиана AUC — 3801 нг*ч/мл для группы тегретола 60 мг. Для группы тегретола 90 мг Cmax в устойчивом состоянии составила 627 нг/мл, а AUC — 6255 нг*ч/мл.
Средняя абсолютная биодоступность тегретола составила приблизительно 36% (диапазон от 25,4% до 64,0%). Прием пищи с высоким содержанием жиров увеличил AUC тегретола на 21% и снизил Cmax активного метаболита на 22%, но не повлиял на Cmax тегретола или AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения обычно считаются не имеющими большого клинического значения, поэтому Тегретол можно принимать до или после еды.
Таблетки тегретола, измельченные и смешанные с водой и введенные перорально или через назогастральный зонд в желудок, имеют сходную биодоступность по показателям AUC и Cmax тегретола и его активного метаболита по сравнению с проглатыванием целой таблетки. Начальная экспозиция (от 0,5 до 1 часа после приема) таблеток тегретола, растертых и смешанных с водой, была выше, чем при приеме таблеток, проглоченных целиком, за тот же период времени, но последующие концентрации в крови (от 2 до 48 часов после приема) были практически одинаковыми.
Распространение.
Устойчивый объем распределения тегретола составил 87,5 л. Тегретол и его метаболиты интенсивно связывались с белками плазмы крови человека (>99%).
Метаболизм.
Тегретол в основном метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5.
Основным метаболитом тегретола является AR-C124910XX, который также был оценен in vitro и показал свою активность, связываясь с P2Y12ADP-рецептором тромбоцитов. Системное воздействие активного метаболита составляет приблизительно 30-40% от воздействия тегретола.
Выделение.
Тегретол выводится преимущественно путем печеночного метаболизма. Среднее восстановление радиоактивности, измеренное методом радиационного отслеживания с помощью тегретола, составило приблизительно 84% (57,8% в фекалиях и 26,5% в моче). Восстановление как тегретола, так и его активного метаболита в моче составляло менее 1% от принятой дозы. Основной путь выведения активных метаболитов — через желчевыделение. Средний t1/2 составляет приблизительно 7 часов для тегретола и 9 часов для активного метаболита.
Особые группы населения.
Пожилые люди.
Популяционный фармакокинетический анализ показал увеличение экспозиции (Cmax и AUC приблизительно на 25% для обоих препаратов) и увеличение экспозиции активных метаболитов тегретола у пожилых пациентов с СКВ (> 75 лет) по сравнению с более молодыми людьми. Эти различия не были клинически значимыми.
Педиатрические пациенты.
Тегретол не оценивался в педиатрической популяции.
Пол.
У пациентов женского пола экспозиция тегретола (Cmax и AUC 52% и 37% соответственно) и его активных метаболитов (Cmax и AUC приблизительно 50%) была выше, чем у пациентов мужского пола. Эти различия не были клинически значимыми.
Почечная недостаточность.
Воздействие тегретола было приблизительно на 20% ниже, а воздействие его активных метаболитов — приблизительно на 17% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Поражение печени.
Cmax и AUC тегретола были на 12% и 23% выше, соответственно, у пациентов с легкой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми, но эффект МПА тегретола был аналогичным. Тегретол не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и нет фармакокинетической информации о тегретоле при лечении пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. У пациентов с умеренно или сильно повышенными показателями одного или нескольких тестов функции печени на исходном уровне средние концентрации тегретола в крови были такими же или немного выше, чем у пациентов без повышения на исходном уровне. Не рекомендуется корректировка дозы для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.
Этническая принадлежность.
Средняя биодоступность была на 39% выше у пациентов азиатского происхождения, чем у пациентов кавказского происхождения. Биодоступность тегретола была на 18% ниже у пациентов, которые идентифицировали себя как чернокожие, чем у пациентов кавказского происхождения. В клинических фармакологических исследованиях экспозиция (Cmax и AUC) тегретола была приблизительно на 40% выше у японцев, чем у кавказцев (приблизительно на 20% после поправки на массу тела), а экспозиция тегретола была на 40% выше у здоровых китайцев, чем у кавказцев. Воздействие на испаноязычных или латиноамериканских пациентов было аналогично воздействию на кавказцев.
Хранение】 Хранить при температуре ниже 30°C.
Упаковка
Поливинилхлорид твердый фармацевтический жесткие таблетки/ фармацевтическая алюминиевая фольга блистерная упаковка, 7 таблеток/коробка, 14 таблеток/коробка.
Срок годности】 24 месяца
Стандарт исполнения
Номер официального утверждения】
【Производитель】
Название компании: Nanjing Uco Pharmaceutical Co.
Адрес: № 28 Хэнцзин Роуд, зона экономического и технологического развития Нанкина
Почтовый индекс: 210046
Номер телефона: 025-85666012
Номер факса: 025-85666000
Веб-адрес: www.yoko-bio.com