Во-первых, прежде чем мы начнем наш официальный обзор, пожалуйста, прочитайте следующие вопросы и вернитесь в конце нашей статьи, чтобы проверить, обновились ли ваши знания по этим вопросам.
1. Какие пациенты должны получать эндокринную терапию?
2. Каков порядок эндокринной терапии?
3. Можно ли сочетать эндокринную терапию с другими лекарствами? Как их можно объединить?
Первый вопрос: какие препараты следует использовать в качестве первой линии лечения для пациентов с распространенным гормональным рецептор-положительным раком молочной железы? Когда использовать гормоны и когда использовать химиотерапию?
Для каждого пациента нам необходимо провести тщательную оценку: гормональный рецептор, статус Her2, расположение метастазов и наличие или отсутствие симптомов, какое лечение пациент получал в прошлом, как долго пациент не принимал лекарств. Как правило, первой линией лечения является эндокринная терапия при отсутствии угрожающих жизни состояний и химиотерапия при наличии угрожающих жизни состояний. Такие «угрожающие жизни» состояния определяются как тяжелая недостаточность внутренних органов, включая желтуху, кризисные результаты лабораторных исследований, быстрое развитие болезни и т.д. Важно отметить, что в течение первых нескольких месяцев эндокринной терапии опухоль может плохо реагировать на эндокринную терапию, болезнь часто бывает «стабильной», а некоторые опухолевые маркеры могут даже прогрессировать, но важно убедиться, что гормон-рецептор-положительные пациенты получают лечение в течение как минимум 3 месяцев, прежде чем оценивать ответ опухоли, что является отличительной чертой эндокринной терапии. Это является отличительной чертой эндокринной терапии. В долгосрочной перспективе ER-положительные пациентки выигрывают в плане выживаемости, несмотря на более медленное наступление ответа на эндокринную терапию.
Второй вопрос: какова последовательность препаратов, используемых в эндокринной терапии?
В области эндокринной терапии распространенного рака молочной железы концепция первой, второй и третьей линии представляется менее четкой, и то, какая эндокринная терапия будет назначена пациенту, зависит от того, какие препараты пациент использовал для послеоперационной адъювантной терапии и при каких обстоятельствах прогрессировала опухоль. Концепция «подвергать пациентов полному спектру доступных эндокринных терапий» больше соответствует концепции эндокринной терапии при распространенном раке молочной железы. Какие лекарства доступны нам сейчас? Тамоксифен, ингибиторы ароматазы (анастрозол, экземестан, летрозол) и фулвестрант, из которых можно выбрать препараты, которые пациентка не использовала ранее (или у нее возник рецидив более чем через 1 год после прекращения приема). Тем не менее, остается несколько вопросов, которые необходимо обсудить в отношении порядка дозирования.
В клиническом исследовании 2-й фазы под названием FIRST сравнивалась эффективность фулвестранта и анастрозола в первой линии лечения прогрессирующего рака молочной железы, результаты которого были представлены на конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио в 2014 году. В исследование было включено 205 пациентов без эндокринной терапии, которые были рандомизированы на фулвестрант (500 мг, внутримышечно в дни 0/14/28 дозирования) или анастрозол (1 мг, перорально). Результаты показали, что время до прогрессирования заболевания (TTP) было значительно больше у пациентов, принимавших фулвестрант, и по мере продвижения исследования исследователи изменили конечную точку на более убедительную OS, а результаты были обнаружены: общая выживаемость составила 54,1 месяца в группе фулвестранта по сравнению с 48,4 месяцами в группе анастрозола, также значительно увеличившись. Однако стоит отметить, что не все пациенты участвовали в наблюдении за OS, поэтому мы должны быть осторожны в выводах о «значительном улучшении OS». Это исследование показывает, что, возможно, применение фулвестранта, полного антагониста ЭР, в первой линии может быть предпочтительнее ингибиторов ароматазы (класс ИИ). Однако из-за различий между внутримышечными и пероральными препаратами и того факта, что это было клиническое исследование фазы 2, нельзя делать полных выводов. Клиническое исследование фазы 3 под названием FALCON позволяет избежать этой проблемы благодаря использованию как инъекционных, так и пероральных «препаратов плацебо», результаты которого будут опубликованы в 2016 году (NCT01602380).
В-третьих, как можно сочетать эндокринную терапию с другими препаратами (например, ингибиторами CDK4/6, ингибиторами mTOR, ингибиторами PI3K и т.д.)?
Среди препаратов, которые в настоящее время изучаются при распространенном раке молочной железы, — ингибитор CDK4/6 палбоциклиб, ингибиторы PI3K бупарлисиб и пиктилисиб и другие.
Если говорить об исследованиях ингибитора CDK4/6 палбоциклиба в сочетании с эндокринной терапией, то следует упомянуть серии исследований PALOMA-1, PALOMA-2 и PALOMA-3. Доклинические фундаментальные исследования показали, что сигнальный путь CDK4/6 важен в ER-положительных опухолях, что позволяет предположить, что, возможно, CDK4/6 в комбинации с эндокринной терапией может оказать синергетический эффект. Исследование PALOMA-1 — это клиническое многоцентровое исследование 2-й фазы с открытой меткой, в котором сравнивается летрозол в комбинации с ингибитором CDK4/6 или без него с препаратом Palociclib в ER+/ Her2-прогрессирующий постменопаузальный рак молочной железы у пациенток в первой линии терапии. Результаты этого исследования ясно показывают, что палбоциклиб в комбинации с летрозолом продлевает PFS в 2 раза по сравнению с одним только летрозолом, что является действительно удивительным результатом, и что побочные эффекты CDK4/6 находятся в предсказуемом и управляемом диапазоне. На основании результатов этого исследования FDA присвоит палбоциклибу статус препарата для ускоренной разработки. Дальнейшие клинические исследования фазы 3, связанные с PALOMA-1, продолжаются.
Следующее исследование, PALOMA-2, аналогично PALOMA-1, также проводится среди постменопаузальных прогрессирующих ER+/Her2-пациенток, и также сравнивает возможность улучшения выживаемости при добавлении палбоциклиба к летрозолу, за исключением того, что исследование не является открытым и добавляет плацебо к группе, принимающей только летрозол, с первичной конечной точкой PFS. Результаты исследования PALOMA-2 показали улучшение PFS с 9 месяцев до 14 месяцев с HR 0,5, что также очень хорошо.
В дополнение к исследованиям PALOMA-1 и 2, результаты исследования PALOMA-3 были не менее впечатляющими и были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine в 2015 году (Turner NC, et al. N Eng J Med. 2015; 373:209-19). Исследование представляло собой крупное клиническое исследование фазы 3, сравнивающее лечение второй линии полным антагонистом рецепторов эстрогена — флувестрантом в комбинации с палбоциклибом или без него у пациенток с распространенным HR+/Her2-распространенным раком молочной железы (исследование не ограничивалось постменопаузальными пациентками), включало пациенток, не прошедших эндокринную терапию первой линии, а армия монотерапии флувестрантом получила 500 В группе фулвестранта назначалось 500 мг (внутримышечно каждые четыре недели), а в группе фулвестранта в сочетании с палбоциклибом — 500 мг (внутримышечно каждые четыре недели) в сочетании с 125 мг палбоциклиба (перорально в течение трех недель с недельным перерывом). Результаты оказались неожиданными: фулвестрант в сочетании с палбоциклибом смог продлить PFS с 3,8 месяцев до 9,2 месяцев с HR 0,422. Поэтому исследование было прекращено досрочно. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что применение фулвестранта в комбинации с палбоциклибом значительно увеличивает выживаемость пациенток по сравнению с фулвестрантом после неудачи первой линии эндокринной терапии.
В дополнение к ингибиторам CDK4/6, каков прогресс в исследованиях ингибиторов PI3K в комбинации с эндокринной терапией? Сигнальный путь PI3K является очень распространенным аномальным сигнальным путем у пациенток с ER+ раком молочной железы, и препараты, блокирующие этот сигнальный путь, включают препараты, нацеленные на Akt, ингибиторы mTOR, ингибиторы pan-PI3K или ингибиторы PI3K α/β-субъединиц. Текущее состояние исследований этих препаратов таково, что существует множество препаратов в многочисленных исследованиях, которые «конкурируют» между собой, поэтому мы лишь кратко опишем репрезентативные препараты и исследования.
Бупарлисиб является пан-PI3K ингибитором, и в исследовании фазы 3 BELLE-2 сравнивалась возможность улучшения выживаемости пациентов при добавлении бупарлисиба к фулвестранту. Примечательно, что исследование стратифицировало пациентов в зависимости от их статуса мутации PIK3CA на момент включения в исследование. Результаты показали, что добавление бупарлизиба позволило улучшить PFS с 5 месяцев до 6,9 месяцев по сравнению с одним фулвестрантом. Результаты этого исследования были представлены на конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио в 2015 году (S6-01). Однако проблема с пан-PI3K ингибиторами заключается в том, что существует больше побочных эффектов, которые могут повлиять на качество жизни пациентов, например, гипергликемия у 25% пациентов. Напротив, те ингибиторы PI3K, которые направлены на субъединицы альфа/бета, будут лучше с точки зрения побочных эффектов.
Подводя итог, можно отметить прогресс в комбинировании эндокринной терапии с другими препаратами: в настоящее время нет четких рекомендаций относительно того, следует ли рекомендовать пациентам комбинации на основе эндокринной терапии, но некоторые очень перспективные препараты (Эрверолимус и Палбоциклиб) находятся в стадии разработки и могут изменить рекомендации; поиск наиболее подходящих показателей для определения того, нужна ли пациентам комбинация. Это направление будущих исследований.
Теперь давайте вернемся к трем вопросам, поставленным в начале статьи.
1. Какие пациенты должны получать эндокринную терапию?
Ответ: Подавляющее большинство пациенток с ER+ раком молочной железы должны сначала получить эндокринную терапию, за исключением случаев тяжелого висцерального поражения и экстренных ситуаций.
2. Каков порядок эндокринной терапии?
Ответ: Не существует четкого порядка приема эндокринных препаратов. Более важной концепцией является то, чтобы пациенты принимали все существующие препараты эндокринной терапии во время лечения.
3. Можно ли сочетать эндокринную терапию с другими препаратами? Как их можно объединить?
Ответ: Четких рекомендаций по сочетанию препаратов не существует. Для пациентов, получавших лечение несколькими препаратами, может быть рассмотрена возможность эндокринной терапии в сочетании с другими препаратами; среди доступных комбинированных препаратов более перспективными являются препараты класса ингибиторов CDK4/6, в то время как ингибиторы PI3K в настоящее время не имеют впечатляющих показателей.