В 1838 году Мюллер назвал агрессивный фиброматоз (АФ) десмоидной опухолью, также известной как фиброматоз десмоидного типа и т.д. В 2002 году ВОЗ определила АФ как клональную фибробластическую пролиферативную опухоль, возникающую в глубокой сухожильной ткани и характеризующуюся обилием коллагеновых волокон. Опухоль характеризуется производством богатых коллагеном фибробластов и вовлекает скелетные сухожилия и фасции, с постепенной инвазией в окружающие мышцы и мягкие ткани, тенденцией к местному рецидивированию и отсутствием метастатической способности. Расширенное иссечение является наиболее эффективным методом лечения. Неперитонеальные инфильтративные характеристики роста затрудняют достижение отрицательных границ, часто трудно удаляемы при вовлечении жизненно важных органов и даже опасны для жизни, а адъювантное лечение, такое как радиотерапия, снижает частоту рецидивов. Это обзор последних достижений в понимании и лечении этого заболевания в стране и за рубежом.
1. Характеристика заболевания
(1) Эпидемиология и этиология: заболеваемость АФ составляет всего 3% от опухолей мягких тканей и 0,03% от всех злокачественных опухолей, при ежегодной заболеваемости 2-4/100 000 в США. В Китае до сих пор не хватает эпидемиологических данных по АФ. Она может развиться в любом возрасте, причем наиболее распространенным возрастом является юношеский, а существенных гендерных различий нет. В основном она одиночная, примерно в 5% случаев множественная. У детей она чаще встречается на конечностях, а у взрослых — на туловище. Причина неизвестна и может быть связана с нарушениями регуляции роста эндокринной и соединительной ткани и генетическими дефектами. Эстрогенные эффекты на митоз фибробластов могут быть вовлечены в развитие АФ. Молекулярные исследования выявили активацию сигнального пути Wnt как основной механизм АФ: АФ характеризуется мутациями в гене аденоматозного полипоза (APC), который является частью сигнального пути Wnt, или мутациями в гене CTNNB1, который кодирует β-катенин, что приводит к аномально высокой экспрессии белка β-катенина. . Повышенный уровень свободного β-катенина в цитоплазме играет важную роль в заживлении ран, фибропролиферативных заболеваниях и развитии АФ. Повышенная экспрессия PDGFR,α&β и его лигандов также вовлечена в развитие АФ.
(2) Типология: МА классифицируется в зависимости от места возникновения: экстраабдоминальная (около 50-60%), брюшной стенки (около 25%) и интраабдоминальная (около 15%).
Экстраабдоминальный МА: чаще всего возникает в области шеи и плеч, грудной стенки и нижних конечностей, и может даже потребовать ампутации, если затрагивает суставы.
(3) Биологическое поведение: между фибробластомой и фибросаркомой, злокачественная тенденция отражается в агрессивном росте и рецидиве после операции. Патологические и МРТ сигнальные характеристики рецидивирующих очагов в основном те же, что и у первичных очагов, но рост более быстрый и инвазия более обширная, даже вторжение в жизненно важные органы и угроза жизни. Биологическое поведение заметно неоднородно, с различными темпами роста. Nakayama предполагает, что почти 50% АФ могут быть самоограничивающимися, стабильными с течением времени без прогрессирования или постепенно разрешающимися самостоятельно.
(4) Патология и иммуногистохимия.
Визуально: образование располагается в мышцах, связанных с сухожильной мембраной и глубокой фасцией, неправильной формы, плохо определяется, без оболочки, бледное, твердое и жесткое, с тканой текстурой на поверхности среза и без некроза внутри. Если она возникает в брыжейке или тазу, могут быть интерстициальные слизеподобные изменения.
Микроскопический вид: АФ состоит из веретенообразных фибробластов и миофибробластов на разных стадиях пролиферации, расположенных параллельными пучками, с коллагеновыми волокнами, перемежающимися между ними, с большим содержанием коллагена, чем в хорошо дифференцированной фибросаркоме; дегенеративный некроз отсутствует, ядра окрашены в точечный цвет с одной-тремя маленькими нуклеолами, без патологического деления ядер или гетерогенности. Края опухоли часто содержат инфильтрированную мышечную ткань.
Иммуногистохимия: характерная диффузная цитоплазматическая и ядерная позитивность β-катенина, виментина, SMA (гладкомышечного актина), рецептора андрогенов, катепсина D, ингибирующего рост гормона, позитивность Ki-67, 80% АФ β-положительны для рецептора эстрогенов (ER); в то время как S 100, CD34, ERα, рецептор прогестерона, Her2, десмин, цитокератины и c-kit часто были отрицательными. Другие фибробластические опухоли отрицательны для β-катенина в ядре; изолированные фиброзные опухоли положительны для CD34; а GIST положительны для CD34, c-kit.
(5) Клинические проявления: безболезненные образования с нечеткими границами, твердой текстурой и отсутствием флюктуации, на которые невозможно надавить, с нормальной кожей и без увеличения лимфатических узлов на туловище и конечностях. Размер опухоли зависит от места возникновения, длительности заболевания и скорости роста и составляет от нескольких до десятков сантиметров в диаметре. Пациент должен знать о сочетании FAP и синдрома Гарднера.
2. Диагностика и дифференциальная диагностика
(1) Диагностика: Диагноз подтверждается на основании визуализационных признаков и гистопатологии. Поскольку АФ встречается редко и отличается агрессивным ростом, трудно точно определить другие опухоли мягких тканей, несмотря на особенности визуализации, и высок процент предоперационной ошибочной диагностики. Любое мягкотканное образование должно рассматриваться как возможная АФ. Пациенты, которым был поставлен диагноз «фиброма» и у которых после операции возник рецидив, должны пересмотреть исходную патологию, чтобы избежать ошибочного диагноза АФ как простой фибромы.
МРТ предпочтительна в сочетании с DWI (диффузионно-взвешенная томография) для оценки степени инвазии, вовлечены ли периферические кровеносные сосуды, разрушение кости или инвазия в органы, для разработки плана хирургического вмешательства и в качестве точного инструмента последующего наблюдения. Опухоль плохо определяется, но имеет равномерную плотность при сканировании и неравномерно усиливается при усилении. Опухоль плохо определяется и имеет однородную плотность при обычном сканировании. Ультразвуковая или КТ-направленная аспирационная цитология (FNAC) с иммуногистохимическим окрашиванием (по крайней мере, на β-катенин, c-kit, CD-34, десмин) может подтвердить диагноз до операции.
(2) Дифференциальный диагноз: следует учитывать место расположения АФ и дифференцировать его от фибромы, фибросаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, нейрогенной опухоли, оссифицирующего миозита, нодулярного фасциита; мезенхимальной опухоли ЖКТ, опухоли матки или яичников, лимфомы, саркомы гладких мышц, забрюшинного фиброза и т.д.
3. Лечение.
(1) Хирургия: Хирургическая резекция по-прежнему является наиболее эффективным методом лечения АФ, но из-за особенностей ее роста, не связанного с брюшиной и инфильтративного характера, трудно подтвердить границу опухоли и четко разграничить рубцовую и соединительную ткань во время операции. Большинство ученых придерживаются мнения, что край разреза должен находиться на расстоянии 2-3 см от опухоли для расширения резекции, а пораженные мышцы, сухожильная мембрана, надкостница и кость должны быть удалены вместе для обеспечения отрицательного края разреза (R0). Края должны быть свободны от твердых тканей, а для подтверждения R0 следует провести интраоперационную многоточечную криопатологию краев. АС, возникающий в таких специфических областях, как брыжейка, шея и средостение, часто вызывает фатальные осложнения и должен быть агрессивно удален хирургическим путем. Степень резектабельности и состояние краев связаны с местом возникновения: например, АФ тесно связан с нервами, кровеносными сосудами, органами и надкостницей, и объем резекции часто ограничен из-за необходимости сохранения структурной функции конечности или органа, а реконструкция затруднена, что затрудняет достижение резекции R0. Даже при резекции R0 частота местных рецидивов составляет 12-27%; частота рецидивов при положительных микроскопических краях (R1) — 42-68%; частота рецидивов при положительных краях невооруженным глазом (R2) — 100%; общая частота послеоперационных рецидивов составляет около 40%. Почти все рецидивы возникают in situ или прилегают к сухожильной мембране, среднее время рецидива составляет 13-23 месяца, 95% возникают в течение 5 лет; частота рецидивов выше при повторной операции, выше при диссеминированной абдоминальной эктопической МА и выше у детей с меньшим интервалом. Первоначальные положительные поля очень восприимчивы к рецидивам в краткосрочной перспективе, помещая потенциально мутировавшие клетки в среду восстановления травмированной ткани, что играет роль в развитии рецидива. Однако АФ все-таки отличается от злокачественной опухоли, и рецидив не означает запущенного исхода. Необходимо регулярно проводить послеоперационный контроль УЗИ и МРТ, а пациентам с рецидивом следует проводить агрессивную повторную операцию после МРТ-оценки резектабельности поражения, стремясь к получению отрицательных краев разреза.
Объем хирургической резекции остается спорным, и некоторые ученые не делают акцент на агрессивном расширении резекции, предлагая сохранить функционально-щадящую резекцию плюс послеоперационную радиотерапию, когда трудно достичь резекции R0. PFS (выживаемость без прогрессирования) составила 62,5% в 5 лет при резекции R0, в то время как не было существенной разницы в PFS для R0 по сравнению с R1, а R2 имел значительно худший прогноз. Выжидательная операция рекомендуется пациентам с рецидивом, но без прогрессирования, когда дальнейшее хирургическое вмешательство может привести к осложнениям, таким как тяжелая инвалидность (особенно конечностей).
(2) Адъювантное лечение: Хотя расширенная резекция теоретически является лечебной, на практике она связана с высокой частотой послеоперационных рецидивов и требует адъювантного лечения с применением лучевой терапии, химиотерапии, НПВС, селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERMs), ингибиторов киназы (TKI) и т.д. В ретроспективном анализе 142 случаев АФ Марко Фиоре предложил неагрессивную политику первой линии, которая пытается достичь оптимального локального контроля опухоли при поэтапном подходе, обеспечивая при этом оптимальное качество жизни: только наблюдение у бессимптомных пациентов → лекарственная терапия → расширенная резекционная операция и радиотерапия. → 5-летняя PFS составила 49,9% в группе ожидания и наблюдения и 58,6% в группе только лекарственной терапии (p = 0,3196).
Радиотерапия не требовалась для пациентов с R0, в то время как она была рекомендована для пациентов с высоким риском и для пациентов с положительными краями или неоперабельной резекцией. Шин заключил, что послеоперационная радиотерапия значительно отсрочила рецидив, но, по-видимому, не улучшила долгосрочный прогноз.
Применение SERMs тамоксифена (триамцинолон, Tamoxifen) или ралоксифена (Raloxifene) эффективно на 40%. Целекоксиб (Celebrex). Ингибитор COX-2 (циклооксигеназы-2) мелоксикам эффективен в борьбе с диссеминированным экстраабдоминальным АС.
Иматиниб ингибирует киназы c-KIT, ABL, ARG и PDGFR-A&B. Поскольку АФ не имеет типичных мутаций в этих генах, общий уровень ответа на иматиниб составляет 10-23% и используется только в качестве спасительной терапии.
4. Прогноз и факторы влияния: Средняя частота рецидивов АФ составляет 24-77% независимо от проводимого лечения. 10- и 20-летняя выживаемость составляет 94% и 86%, а 8% пациентов с АФ умирают из-за инвазии в жизненно важные органы или крупные кровеносные сосуды. Многофакторный анализ показал, что место возникновения АФ, глубина поражения, размер, возраст и пол не связаны с рецидивом, а положительные края и история хирургической резекции являются независимыми факторами, влияющими на послеоперационный рецидив. Также было высказано предположение, что индивидуальное биологическое поведение АФ будет в большей степени определять прогноз. Было показано, что мутация S45F в экзоне 3 гена CTNNB1, кодирующего β-катенин, является молекулярным предиктором высокого послеоперационного рецидива при диссеминированном АФ.
5. Заключение: Поскольку инвазивный фиброматоз встречается редко, большинство исследований в настоящее время являются ретроспективными или предварительными, и не хватает накопления доказательного опыта проспективных многоцентровых объединенных исследований и рандомизированных контролируемых испытаний. Точное интраоперационное определение степени резекции и стремление достичь резекции R0 в первый раз являются важными инструментами для улучшения показателей полной ремиссии и снижения частоты рецидивов. Хирургия плюс адъювантная лучевая терапия являются эффективным методом лечения, а индивидуально подобранные схемы, такие как НПВС, антиэстрогенные препараты, химиотерапия и таргетная терапия, стали новыми вариантами адъювантного лечения.