Фибриноген — важный белок для гемостаза и образования тромбов. Однако существуют значительные различия в рекомендациях по переливанию крови относительно того, какой уровень фибриногена должен поддерживаться у пациентов с кровотечением.
Растущее число исследований поддерживает использование заместительной терапии фибриногеном у пациентов с приобретенными нарушениями свертываемости крови, включая холодный осадок или концентрат фибриногена, который варьируется в клинической практике в зависимости от доступности и статуса разрешения различных учреждений.
Терапия концентратом фибриногена была изучена на животных моделях и в клинических испытаниях, и оба эти метода подтверждают ее важность для пациентов с нарушениями кровообращения. Немедленное тестирование является важным руководством для заместительной терапии фибриногеном в таких клинических ситуациях, как кардиохирургия, послеродовое кровотечение и травма. Терапия фибриногеном является одной из ключевых стратегий ведения пациентов с коагулопатией кровотечения.
Обзор способов применения фибриногена при нарушениях кровообращения, подготовленный профессором Леви из Стэнфордского университета, США, был опубликован онлайн в журнале Blood 26 февраля 2015 года.
Фибриноген — важный белок для формирования сгустка, обеспечивающий необходимую матрицу и ретикулярную сетку для сокращения сгустка. Поддержание стабильного уровня фибриногена является важной терапевтической мерой для пациентов с кровотечением, особенно во время операции. Предыдущие исследования показали, что добавка фибриногена может восстановить силу сокращения сгустка.
Во время беременности уровень фибриногена повышается, и исследования показали, что добавки фибриногена эффективны при лечении послеродового кровотечения. Также существует множество опубликованных или продолжающихся исследований, которые поддерживают прием добавок фибриногена при приобретенных коагулопатиях. Хотя точный уровень добавки фибриногена в качестве терапевтического средства все еще не вполне понятен.
Роль фибриногена и родственных белков в образовании тромбов
Случай: 62-летнему пациенту-мужчине весом 110 кг потребовалась замена корня аорты с сохранением аортального клапана. Предоперационное лечение включало ингибиторы и бета-блокаторы. Интраоперационно было введено в общей сложности 52 000 ЕД гепарина, который впоследствии был нейтрализован 250
мг ихтиосемина для нейтрализации. Пациенту было проведено эмпирическое переливание 4 ЕД плазмы и 2 ЕД тромбоцитов.
В отделении интенсивной терапии (ОИТ) пациент был гемодинамически стабилен, но кровотечение продолжалось со скоростью около 150 мл/ч. Коагуляционные тесты по прибытии в ОИТ были следующими: активированное время свертывания 120 с, количество тромбоцитов 115 x 109/л, международное нормализованное отношение (МНО) 1,3, частичное тромбопластиновое время 37 с и фибриноген 1,2 г/л.
Вопрос: Как следует лечить пациента с кровотечением?
Фибриноген — это синтезируемый печенью 350-килограммовый гликопротеин плазмы, который является субстратом для протромбина, фибрина и активированного FXIII и имеет период полураспада in vivo 3-5 дней. После повреждения ткани тромбин расщепляет ее на растворимые мономеры фибрина, которые образуют сетчатую структуру, способную захватывать эритроциты и таким образом формировать кровяной сгусток.
Полимер фибрина сшивается FXIIIa, что, в свою очередь, повышает прочность тромба и препятствует фибринолизу. Фибриноген также может связываться с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов, способствуя агрегации тромбоцитов, что еще больше способствует сшиванию и стабильности тромба. Таким образом, фибриноген является важным компонентом и субстратом для формирования, расширения и стабилизации сгустка.
Будучи наиболее концентрированным фактором свертывания крови в плазме, фибриноген после массивной кровопотери и кровотечения часто приводит к гипофибриногенемии вследствие гемодилюции, вызванной замещением объема, истощения фибриногена из-за образования сгустка или диффузного внутрисосудистого свертывания. Поэтому у пациентов с кровотечением добавление фибриногена для поддержания нормального уровня в плазме крови является важным компонентом обеспечения нормального образования сгустка.
Другие факторы свертывания также снижены, что приводит к сложным коагулопатиям у пациентов с большими кровотечениями, такими как хирургические операции, травмы и экстракорпоральное кровообращение. Дефицит FXIII вследствие разбавления или истощения также может привести к периоперационному кровотечению, а коагуляционная эластография показала, что FXIII может значительно влиять на прочность сгустка.
Поэтому лечение кровотечений у пациентов с коагулопатиями должно включать различные меры, не только добавление фибриногена, но и акцент на сопутствующие нарушения коагуляции, включая антифибринолитическую терапию и добавление других факторов коагуляции.
Целевые уровни добавки фибриногена
Вопрос: До какого целевого уровня следует повышать фибриноген у хирургических и послеоперационных пациентов?
Нормальный уровень фибриногена колеблется в пределах 2-4,5 г/л и повышается в особых случаях, например, при беременности. Исследования показали, что гипофибриногенемия является фактором высокого риска кровотечений в таких клинических условиях, как кардиохирургия, перинатальный период и травмы. Необходимый уровень фибриногена зависит от ряда факторов и клинических условий, и были проведены клинические исследования, чтобы изучить, как лучше определить целевой уровень фибриногена.
Поскольку у многих пациентов с врожденным дефицитом фибриногена кровотечения не наблюдается, большинство клиницистов не контролируют уровень фибриногена во время активного кровотечения или считают, что пороговым уровнем для лечения является 1 г/л. Кроме того, такие параметры коагуляции, как протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время, влияют только в том случае, если фибриноген составляет менее 1 г/л.
Предыдущие руководства рекомендовали целевой уровень фибриногена 1 г/л в травматологии и послеоперационном периоде; современные исследования и консенсус руководств рекомендуют более высокие целевые уровни в сердечно-сосудистой хирургии, травматологии и других клинических состояниях.
Непосредственное применение измерений вязкоупругости сгустка для анализа свертывания крови зависит от концентрации фибриногена. In vitro порог фибриногена для достижения оптимального образования сгустка составляет 2 г/л. Исследования показали, что у хирургических пациентов требуется более высокий уровень добавки фибриногена.
Европейские рекомендации по травматологии после 2013 года рекомендуют добавлять фибриноген при уровне фибриногена <1,5-2 г/л. В других клинических условиях, таких как беременность, необходимо учитывать различные терапевтические пороги, и для перинатальных пациентов уровень фибриногена должен составлять 5-6 г/л, при этом уровень <2 г/л предсказывает высокий риск послеродового кровотечения.
Проверка уровня фибриногена
Какие существуют способы измерения уровня фибриногена у пациентов с периоперационным кровотечением?
Различные методы измерения уровня фибриногена в плазме — это функциональные анализы, определяющие образование сгустка с помощью спектрофотометрии или вискоэластичного сгустка. Время образования сгустка регистрируется с помощью спектроскопического анализа путем добавления тромбина к цитратсодержащей плазме.
Тромбоэластография все чаще используется в качестве устройства немедленного мониторинга во время операций и травм для определения функционального уровня фибриногена с помощью ингибиторов активации тромбоцитов.
Концентрация фибриногена, измеренная с помощью анализа Клаусса, может быть ложно снижена прямыми ингибиторами тромбина и ложно повышена растворами крахмала, что делает фотометрические и турбидиметрические методы более чувствительными, чем механический анализ.
Добавление фибриногена
Какие препараты крови используются для восполнения фибриногена у пациентов с кровотечением?
В большинстве европейских стран используются лиофилизированные концентраты фибриногена; в Северной Америке, Великобритании и некоторых других европейских странах используются плазма и холодные осадки.
Плазма
В настоящее время плазма широко переливается травматологическим и хирургическим пациентам, однако последние систематические обзоры показали, что она не приносит пользы пациентам при большинстве клинических показаний, за исключением травм. В некоторых исследованиях также сообщалось, что она может повышать уровень заболеваемости, связанной с переливанием.
Существует целый ряд плазменных продуктов, включая свежезамороженную плазму одного донора (FFP), замороженную-оттаянную плазму, собранную в течение 24 часов, и замороженную-оттаянную плазму в течение 5 дней. Однако ни один из них не является идеальным источником пополнения фибриногена, поскольку концентрация фибриногена может колебаться в пределах 1-3 г/л.
Добавление фибриногена путем переливания плазмы также требует больших объемов и может быть полезно для пациентов с коагулопатией, вызванной травмой, когда кровотечение требует восполнения объема. 12,2 мл/кг повышает уровень фибриногена в плазме на 0,4 г/л, а 33,5
мл/кг может повысить уровень фибриногена на 1 г/л.
Несмотря на эти данные, клиницисты продолжают использовать плазму в качестве средства восполнения фибриногена. Недавнее исследование, сравнивающее плазму с концентратом фибриногена для пациентов, нуждающихся в добавлении фибриногена во время травм и операций, включало в общей сложности 70 наблюдательных исследований инфузий плазмы и 21 инфузию концентрата фибриногена.
В отношении эффективности или пользы переливания плазмы наблюдалась неоднородность: 28% исследований показали пользу, а 22% — негативный прогноз. Результаты показали, что переливание плазмы снижало смертность примерно в 50% исследований пациентов с серьезными кровотечениями и травмами и значительно увеличивало смертность в 20% исследований пациентов с хирургическими и несерьезными кровотечениями.
Переливание концентрата фибриногена было включено только в пять исследований, в которых концентрат фибриногена сравнивался с плацебо, и у 70% пациентов прогноз был улучшен.
В целом, два фактора риска — перегрузка кровообращения, связанная с переливанием крови, и неспособность эффективно повысить уровень фибриногена — не позволили плазме стать эффективным средством лечения, а концентрат фибриногена и холодная преципитация более эффективны в восполнении фибриногена, чем он.
Холодная преципитация
Холодная преципитация впервые была использована в лечении пациентов с гемофилией А до появления лиофилизированных концентратов факторов свертывания. Холодный осадок получали путем размораживания FFP при температуре 1-6°C, затем центрифугировали, ресуспендировали и повторно замораживали осажденные белки плазмы. Холодный осадок содержит фибриноген, сосудистый фактор гемофилии (vWF) и человеческий фактор свертывания VIII (F VIII), который является важным источником фибриногена.
Одна единица (U) холодного осадка содержит 200-250 мг фибриногена. Хотя концентрация фибриногена в каждой единице холодного осадка варьируется, 8-10 ЕД холодного осадка являются стандартной терапевтической дозой для взрослых. В дополнение к добавлению фибриногена, холодный осадок также используется в лечении пациентов с дефицитом vWF и F VIII.
Поскольку холодный осадок является продуктом крови, полученным от нескольких доноров и не прошедшим антивирусную обработку, в некоторых странах он недоступен для пациентов из-за соображений безопасности. Однако почти во всех странах альтернативы холодному преципитату нет. Холодные преципитаты должны храниться в соответствии с группой крови и требуют времени для растворения и концентрирования перед переливанием.
Поэтому, хотя холодная преципитация широко используется, исследования и руководства строго ограничивают ее применение. При наличии концентратов фибриногена руководство рекомендует не переливать плазму для борьбы с кровотечением, связанным с низким уровнем фибриногена.
Концентраты фибриногена
Коммерческие концентраты фибриногена — это стерилизованные и лиофилизированные продукты крови, полученные от нескольких доноров, очищенные, инактивированные вирусами и удаленные без необходимости перекрестного подбора.
Четыре концентрата фибриногена были одобрены, Гемокомплекттан является единственным концентратом фибриногена, доступным во всем мире, и одобрен в некоторых странах для лечения острого кровотечения, вызванного гипофибриногенемией.
Дозирование фибриногена
Какую стратегию дозирования и методы тестирования следует назначать пациентам с кровотечением?
Доза фибриногена может быть основана на степени кровотечения и исходной концентрации фибриногена. У пациентов с подозрением на низкую концентрацию и функцию фибриногена начальная доза составляет 1-2 г. Однако доза должна зависеть от состояния кровотечения, лабораторных тестов и результатов немедленного мониторинга.
Тромбоэластография/тромбоэластография (ROTEM/TEG) все чаще используется для целевого дополнения факторов свертывания крови у травматологических и хирургических пациентов. В клинических испытаниях тест FIBTEM, выполняемый с помощью прибора ROTEM, широко используется для определения уровня фибриногена и расчета дозы, необходимой для лечения.
Максимальная амплитуда, которая является эквивалентным параметром максимальной твердости сгустка (MCF), может быть измерена с помощью функционального анализа фибриногена на приборе TEG. Необходимая доза фибриногена рассчитывается как доза концентрата фибриногена (г) = (целевое значение MCF — фактическое значение MCF) x (кг массы тела/70) x 0,5.
В зависимости от нормального уровня фибриногена, нормальные значения MCF варьируются в пределах 9-25 мм, а у пациентов, подвергающихся операции на аорте, целевое значение MCF составляет 22 мм. в алгоритме Вебера, если EXTEM
A10 и ФИБТЕМ
A10 ниже 40 мм и 8 мм соответственно, рекомендуемая доза фибриногена составляет 25 мг/кг; EXTEM
A10 <40 мм и FIBTEM
Рекомендуемая доза должна быть увеличена до 50 мг/кг для EXTEM A10 <40 мм и FIBTEM A10 <6 мм.
Применение фибриногена сопряжено с риском провоцирования тромбоэмболических событий. Чрезмерное применение фибриногена, особенно с высокой продукцией тромбина, имеет повышенный риск системного микрососудистого тромбоза. Однако post hoc исследование рандомизированного клинического испытания добавки концентрата фибриногена показало, что добавка фибриногена не была значительно связана с изменениями гемостатических параметров.
В свиной модели при применении фибриногена до 600 мг/кг не было зарегистрировано гиперкоагуляционных состояний или тромбоза.
Клинические исследования, оценивающие терапевтическое действие фибриногена
Какие данные подтверждают применение добавок фибриногена у хирургических, травматологических и послеоперационных пациентов?
Травма
Низкий уровень фибриногена у пациентов с травмами при поступлении в больницу часто свидетельствует о плохом прогнозе. Введение фибриногена, особенно концентратов, все чаще становится гемостатическим методом лечения коагулопатии, вызванной травмой.
Однако пациентам с гиповолемией вначале требуется массивное переливание плазмы для восстановления объема крови. Другие методы лечения включают измерение уровня фибриногена, добавление определенного количества фибриногена, антифибринолитическую терапию и хирургическое лечение.
Концентраты фибриногена и других факторов были широко изучены и описаны для использования в хирургии и травматологии в качестве метода лечения кровотечения. В ретроспективном отчете о 131 пациенте результаты показали, что применение концентрата фибриногена и протромбинового комплекса для целенаправленного управления коагуляцией привело к лучшей выживаемости, чем оценка тяжести травмы.
Другой ретроспективный анализ показал, что 601 пациент, получавший FFP, а не концентраты, имел более высокие потребности в переливании эритроцитов и концентратов тромбоцитов, чем 60 травматологических пациентов, получавших концентрат фибриногена и протромбиновый комплекс.
В проспективном исследовании 144 пациентов с обширной тупой травмой также сообщалось о коррекции коагулопатии и уменьшении количества переливаний эритроцитов и тромбоцитов у пациентов, получавших концентраты коагулянтов, по сравнению с теми, кто получал FFP, и у меньшего количества пациентов развилась полиорганная недостаточность. Однако другой ретроспективный анализ 294 пациентов с травмой показал, что инфузия концентрата фибриногена не снижает общую смертность.
Современные европейские рекомендации по ведению пациентов с кровотечением из травмы с уровнем фибриногена 1,5-2 г/л рекомендуют первоначальное введение 3-4 г концентрата фибриногена, при этом результаты лабораторных анализов должны определять последующую дозировку. В настоящее время проводится несколько исследований, которые помогут определить режим приема концентрата фибриногена у пациентов с травмами. Кроме того, необходимо рассмотреть множество других вариантов лечения, включая использование антифибринолитических препаратов.
Сердечно-сосудистая хирургия
У пациентов, подвергающихся сердечно-сосудистой хирургии, часто наблюдается сочетание кровотечений, вызванных различными дефектами коагуляции, включая сердечно-легочное шунтирование, повреждение тканей и дилюционные изменения. На кровотечение у этой группы пациентов влияет ряд факторов, включая повторные операции, хирургические процедуры, время проведения сердечно-легочного шунтирования, почечную недостаточность и другие сопутствующие факторы.
Кроме того, у пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство, наблюдаются гемостатические изменения, соответствующие диффузной внутрисосудистой коагуляции (ДВС), такие как повышение D-димера, снижение фибриногена, удлинение PT и APTT, снижение тромбоцитов и низкий уровень антитромбина.
Исследования показали, что при пересадке коронарной артерии методом шунтирования предоперационный уровень фибриногена является независимым предиктором послеоперационного кровотечения и необходимости кровопускания. Предоперационный уровень фибриногена ниже 3 г/л ассоциировался со значительным увеличением интраоперационной кровопотери и необходимостью послеоперационного переливания крови.
Проспективное обсервационное исследование 1 956 пациентов, перенесших кардиохирургические операции, показало, что обширные кровотечения были значительно выше у пациентов с низким уровнем фибриногена. Исследование рекомендовало переливание аллогенных продуктов крови для восполнения фибриногена и, таким образом, уменьшения кровотечения.
Исследование 61 пациента с кровотечением после экстракорпорального кровообращения показало, что у половины пациентов предоперационная трансфузия концентрата фибриногена позволила избежать послеоперационного переливания крови по сравнению с плацебо. Другие проспективные и ретроспективные исследования в области кардиохирургии показали, что концентрат фибриногена снижает послеоперационное кровотечение и переливание аллогенных препаратов крови.
Акушерские кровотечения
Послеродовое кровотечение (ПРК) является важной причиной смерти женщин и является предметом исследования в клинических испытаниях. Тяжелое, стойкое ПРГ определяется как активное кровотечение объемом более 1000 мл в течение 24 часов после родов, несмотря на применение гемостатических мер, таких как схватки и массаж матки.
В ряде исследований сообщалось, что фибриноген является важным предиктором ППГ и тяжелой ППГ, и что низкий уровень фибриногена связан с прогрессированием ППГ. Низкие уровни фибриногена и значения FIBTEM означают более длительное кровотечение, необходимость инвазивных манипуляций, более длительную трансфузионную зависимость и необходимость более раннего переливания крови.
Фибриноген был единственным лабораторным параметром, связанным с тяжелым ППГ, с 2,63-кратным увеличением риска на каждый 1 г/л снижения фибриногена. Отрицательное прогностическое значение для фибриногена >4 г/л составило 79%, а положительное прогностическое значение для фибриногена ≤2 г/л — 100%.
Исследование случай-контроль, включавшее три группы пациенток с тяжелой формой РПЖ, нетяжелой формой РПЖ и бессимптомным контролем, показало, что фибриноген <2 г/л является независимым коррелятом повышенного риска тяжелой формы РПЖ. Другой отчет показал, что фибриноген <2 г/л был на 99% специфичен в прогнозировании тяжелого РПЖ.
Дальнейшие исследования выявили важную роль терапии концентратом фибриногена у пациентов с гипофибриногенемией при ПРН. Пациенты с фибриногеном <2 г/л часто имеют тяжелое кровотечение, и в этом случае их можно быстро лечить концентратом фибриногена без необходимости подбора группы крови.
В исследованиях изучалось, может ли раннее лечение концентратом фибриногена уменьшить количество переливаний крови у пациентов с ППГ. Предварительные исследования показали, что оно может уменьшить переливание аллогенных препаратов крови.
Ортопедическая хирургия
Пластическая хирургия часто связана с кровопотерей, дилюционной коагулопатией и нарушением полимеризации фибрина. Проспективное исследование 66 пациентов показало, что добавление концентрата фибриногена может поддерживать прочность сгустка. Другое исследование, проведенное среди педиатрических пациентов, перенесших операцию по восстановлению черепно-мозговых сочленений, показало, что повторное введение концентрата фибриногена позволяет достичь гемостаза без переливания крови.
В заключение
Фибриноген является важным гемостатическим белком в профилактике и лечении кровотечений, а уровень фибриногена лучше всего пополняется с помощью холодных осадков и коммерческих концентратов фибриногена. Растущее число исследований изучает использование фибриногена в качестве терапевтической мишени при приобретенных коагулопатиях.
Для лечения пациентов с кровотечениями следует использовать различные методы, включая добавление других белков свертывания, антифибринолитические препараты и переливание продуктов крови, таких как эритроциты и тромбоциты. При кровотечениях с коагулопатией концентраты фибриногена являются важной терапевтической опцией, которая может уменьшить переливание аллогенных продуктов крови. Будущие многоцентровые исследования все еще необходимы для определения оптимальной дозы и пороговых значений для терапии фибриногеном в различных клинических ситуациях.