Острый лимфобластный лейкоз у взрослых



Обзор

Это злокачественное заболевание, обусловленное клональной пролиферацией предшественников В, Т или зрелых В-лимфоцитов у взрослых, которое проявляется в основном анемией, лихорадкой, инфекциями и кровотечениями. Причина заболевания до сих пор неизвестна, оно может быть связано с вирусными инфекциями, ионизирующим излучением, воздействием бензола и органических растворителей и т.д. Лечится оно в основном общей поддерживающей терапией, системной химиотерапией и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Определение

Острый лимфобластный лейкоз взрослых (ОЛЛ) — распространенное злокачественное гематологическое заболевание, характеризующееся аномальной пролиферацией и агрегацией незрелых лимфоцитов в костном мозге и лимфоидной ткани.

Пациенты с рецидивирующей генетической аномалией с хромосомой (9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL1 называются филадельфийской хромосомой (Ph)-позитивными ALL, в противном случае Ph-негативными ALL.

ALL можно разделить на взрослые ALL и детские ALL, и в данной статье речь идет именно о взрослых ALL.

Типы заболевания

Существует три основных критерия типирования ALL.

Цитоморфологическое типирование (FAB-типирование)

Основано главным образом на цитоморфологии, требует наличия в костном мозге более 30% примитивных лимфоцитов и разделяет ALL на три подтипа: L1, L2 и L3.

Иммунофенотипирование

ALL можно разделить на:

B-линейные ALL.

T-линейные ALL.

ALL с экспрессией миелоидных антигенов.

Типизация по ВОЗ

Согласно пересмотренной в 2016 году классификации ВОЗ, основные категории ALL представлены следующим образом:

B-лимфобластный лейкоз/лимфома

Т-лимфобластоидная лейкемия/лимфома

Предварительная классификация: ранний пре-Т-клеточный лимфобластный лейкоз.

Специальное напоминание] Классификация ВОЗ является сложной, поэтому для получения подробной информации о классификации конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Заболеваемость

Уровень заболеваемости

Уровень заболеваемости лейкозами в Китае составляет (3-5)/100 тыс. человек, причем острые лейкозы встречаются чаще, чем хронические.

На долю ALL приходится 15% всех лейкозов и около 30% острых лейкозов у взрослых.

Распространенность в популяции

Среди острых лейкозов ALL чаще встречается у детей.

У мужчин он обычно встречается несколько чаще, чем у женщин.

Среди взрослых ALL составляет от 16% до 30%.

Причины

Причинные факторы

Точная причина ALL неизвестна, но лейкоз в целом может быть связан со следующими факторами.

Инфекции

Различные ретровирусы, такие как вирус лейкоза птиц (ALV), вирус лейкоза мышей (MLV), вирус лейкоза кошек (FeLV), вирус лейкоза обезьян гиббонов (GaLV) и вирус пролиферации ретикулоэндотелиальной ткани (REV), могут вызывать лейкоз.

В эндемичной по лимфоме/лейкозу Буркитта зоне экваториальной Африки было показано, что инфицирование EBV (вирусом Эпштейна-Барра) связано с возникновением лейкоза.

Человеческий Т-клеточный вирус I типа (HTLV-I) является возбудителем Т-клеточной лимфомы/лейкоза взрослых.

Радиационные факторы

Ионизирующие излучения, такие как рентгеновское и гамма-излучение, являются лейкогенными, причем их частота выше в районах, подвергающихся воздействию больших доз радиации.

Вероятность развития вторичного лейкоза у пациентов, нуждающихся в лучевой терапии по поводу злокачественных опухолей и некоторых доброкачественных заболеваний (например, серонегативного анкилозирующего спондилита и т.д.), значительно выше, чем в общей популяции.

В прошлом заболеваемость лейкозом среди медицинского персонала, занимающегося радиологической диагностикой и лечением, была относительно высокой, но с улучшением защитных мер заболеваемость стала примерно такой же, как и среди населения в целом.

Химические факторы

Бензол: частота лейкозов у лиц, подвергшихся воздействию бензола, в 2-4,5 раза выше, чем у обычного населения.

Алкилирующие противоопухолевые препараты: риск развития лейкоза значительно выше у лиц, применяющих алкилирующие противоопухолевые препараты (азотистый иприт, фенилбутират азотистого иприта, циклофосфамид, марфан, кармустин, ломустин и т.д.) или ингибиторы топоизомеразы II.

Генетические факторы

Хотя лейкоз не является наследственным заболеванием, возникновение лейкоза у одного из монозиготных близнецов в возрасте до 6 лет дает 25%-ную вероятность развития лейкоза у другого.

Заболеваемость лейкозом у родственников первой степени родства больных лейкозом в три раза выше, чем в общей популяции.

Частота возникновения острого лейкоза у людей с синдромом Дауна в 10 раз выше, чем в общей популяции.

Другие заболевания крови

Некоторые заболевания крови, такие как миелодиспластические синдромы (МДС), лимфомы, множественная миелома и пароксизмальная гемоглобинурия сна (ПНГ), могут со временем перерасти в лейкоз.

Патогенез

Патогенез ALL неизвестен, но развитие лейкоза, вероятно, является многоступенчатым, и в настоящее время считается, что в развитии заболевания участвуют по крайней мере два типа молекулярных событий, так называемая теория «второго удара».

Симптомы

Проявления острого лейкоза различны. В острых случаях может наблюдаться внезапная высокая температура, похожая на «простуду», или сильное кровотечение.

В более медленных случаях заболевание часто обнаруживается при обращении за медицинской помощью из-за бледности, пурпуры, обильных менструаций или кровотечения, которое трудно остановить после удаления зуба.

Основные симптомы

Обычно является признаком подавления нормального гемопоэза в костном мозге.

Анемия

Анемия — один из наиболее распространенных симптомов лейкоза, который часто проявляется раньше и усугубляется по мере прогрессирования заболевания, однако у некоторых пациентов анемия может отсутствовать из-за короткого течения болезни.

Основными проявлениями являются бледность, слабость, головокружение, сердцебиение, анорексия и отеки.

Лихорадка и инфекция

Более чем у половины больных заболевание начинается с лихорадки, которая может быть низкой или высокой. Высокая температура может достигать 39～40℃ и выше, сопровождаться ознобом и потливостью.

Хотя лейкоз сам по себе может протекать с лихорадкой, высокая температура часто свидетельствует о вторичной инфекции.

Инфекции могут возникать во всех частях тела, наиболее распространенными являются стоматит, гингивит и фарингит, при этом могут возникать язвы или некрозы.

Также часто встречаются инфекции легких, перианальные инфекции и перианальные абсцессы, а в тяжелых случаях могут возникать инфекции кровотока.

Кровотечение

Кровотечения также являются частым проявлением, примерно у половины пациентов они могут быть различной степени выраженности.

Места кровотечения имеют широкое распространение, наиболее часто встречаются кожа и слизистые оболочки, проявляющиеся в виде кожных петехий, экхимозов, а также носовых кровотечений, кровотечений из десен и т.д.

Внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения и мочевые кровотечения хотя и встречаются относительно редко, но часто приводят к серьезным последствиям.

Кровотечение из глазного дна может привести к нарушению зрения, а в тяжелых случаях — к обширному кровотечению во всем организме из-за осложнений, связанных с нарушением свертываемости крови.

Внутричерепное кровоизлияние может привести к головной боли, рвоте, асимметричному размеру зрачка или даже к коме и смерти.

Другие симптомы

Как правило, ряд проявлений пролиферативной инфильтрации лейкозными клетками.

Увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов

Часто встречается умеренная или умеренная гепатоспленомегалия, редко — гигантская селезенка.

Увеличение лимфатических узлов — обычное явление, и примерно у половины пациентов на момент консультации можно обнаружить увеличенные лимфатические узлы, которые могут вовлекать поверхностные или глубокие лимфатические узлы, такие как средостение, брыжейка и забрюшинное пространство.

Боль в костях и суставах

Боль в костях обусловлена лейкемической инфильтрацией костей и надкостницы [чаще у детей, чем у взрослых, чаще при ОМЛ, чем при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ)].

Костная боль часто бывает сильной и непостоянной, преимущественно в костях конечностей, позвоночника и таза, мало блуждающей и плохо поддается лечению обычными анальгетиками.

Более чем у 1/3 пациентов отмечается боль при надавливании на грудину, которая является одним из общих признаков лейкоза (помогает в диагностике).

У некоторых пациентов может наблюдаться некроз костного мозга, что может приводить к сильным болям в костях.

Симптомы со стороны центральной нервной системы

При лейкозе наиболее часто встречается экстрамедуллярная инфильтрация, причем очаги инфильтрации располагаются в арахноидальной и твердой мозговых оболочках, затем в паренхиме мозга, хориоиде или черепных нервах.

В легких случаях проявляются головная боль и головокружение.

В тяжелых случаях наблюдаются тошнота, рвота, нечеткость зрения, ригидность мышц шеи и даже судороги и кома.

Среди других проявлений и опасностей — лицевой паралич или прогрессирующая параплегия.

Симптомы со стороны яичек

Лейкоз яичек уступает только лейкозу центральной нервной системы (ЦНСЛ) в качестве источника экстрамедуллярных рецидивов лейкоза, а также часто встречается у пациентов с ALL в стадии ремиссии.

Основные проявления: безболезненное увеличение яичка, твердое и не напряженное; чаще всего одностороннее, без увеличения с другой стороны.

В основном безболезненное увеличение яичка с одной стороны и отсутствие увеличения с другой стороны.

Лейкоз может инфильтрировать другие ткани и органы, например легкие, сердце, желудочно-кишечный тракт и мочеполовую систему.

Другие симптомы инфильтрации

Лейкозный инфильтрат может также поражать различные ткани и органы, такие как легкие, плевру, почки, желудочно-кишечный тракт, сердце, головной мозг, матку, яичники, молочные железы, околоушные железы и глаза.

Указанные инфильтраты могут проявляться нарушениями функции соответствующих органов, но могут и протекать бессимптомно.

Консультация

Рекомендации

Острый лимфобластный лейкоз диагностируется и лечится в основном в гематологических, онкологических или лейкозных центрах.

При появлении необъяснимой лихорадки, анемии, кровотечений, болей в костях, увеличении лимфатических узлов печени и селезенки, утомляемости, ночной потливости и потере веса пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу.

Подготовка к консультации

Регистрация

Прежде чем обратиться за амбулаторной помощью, необходимо зарегистрироваться в больнице или через официальные каналы (например, официальный сайт больницы, официальное приложение, платформа 114 и т.д.).

Экстренная госпитализация может быть осуществлена непосредственно при регистрации. При экстренном приеме на догоспитальном этапе, как правило, предварительная регистрация не требуется, она может быть оформлена в процессе лечения.

Подготовка документов

Приготовьте медицинскую карту, карту социального страхования (карту медицинского страхования) и другие медицинские документы.

Возьмите с собой предыдущие медицинские документы, например, копии медицинских карт и протоколов обследований.

Если вы принимаете лекарства, подготовьте их список.

Какие вопросы может задать врач

Каковы симптомы?

Как долго продолжаются симптомы?

Есть ли усталость?

Есть ли кровотечения из носа или кровоточивость десен?

Есть ли лихорадка? Какова самая высокая температура?

Боли в костях?

Подвергаетесь ли Вы регулярному воздействию органических летучих веществ, таких как формальдегид и бензол?

Проходили ли Вы тестирование? Каковы результаты?

Проходили ли Вы какое-либо лечение? Какого рода лечение? Каков эффект лечения?

Какие лекарства Вы принимали? Есть ли у Вас аллергия?

Вопросы, которые Вы можете задать своему врачу

Что это за заболевание?

Какие анализы необходимы?

Какое лечение необходимо?

Каков прогноз?

Необходимо ли соблюдать какие-либо меры предосторожности?

Диагноз

Основа диагностики

Медицинский анамнез

История гематологических заболеваний, таких как миелодиспластические синдромы (МДС), миелопролиферативные новообразования и т.д.

История специфического лечения, включая радио- и химиотерапию опухоли и т.д.

Семейный анамнез гематологических заболеваний и т.д.

Клиническая картина

При обращении в клинику у пациента могут быть следующие основные проявления:

Лихорадка: переменный тип лихорадки, которая не проходит после лечения антибиотиками и т.д.

Анемия: прогрессирующее обострение, общая слабость, бледность, одышка после нагрузки, сонливость и т.д. При осмотре обнаруживается различная степень бледности лица, ногтевых ложа и конъюнктивы век.

Кровотечения: это частый ранний симптом, проявляющийся в виде кровоточащих пятен на коже и слизистой оболочке полости рта, чаще всего наблюдаются носовые кровотечения, могут быть также желудочно-кишечные кровотечения и кровь в моче.

У пациентов с инфильтрацией могут наблюдаться увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки.

Лабораторные тесты

Картина крови

В дополнение к обычным анализам крови для ручной классификации необходимо сделать мазок крови.

В большинстве случаев количество лейкоцитов в периферической крови повышено, но может быть нормальным или пониженным, с широким диапазоном от 0,1 × 10⁹/л до 1500 × 10⁹/л, с медианой 12 × 10⁹/л.

При уровне лейкоцитов >100 × 10⁹/л на мазках крови обычно видны примитивные и наивные клетки, гемоглобин и эритроциты снижены, а тромбоциты имеют различную степень снижения.

Биохимические тесты

Обязательно определяются функции печени и почек, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) и электролиты.

У пациентов с высокой лейкоцитарной нагрузкой может быть повышен уровень мочевой кислоты и ЛДГ в крови.

Повышение уровня кальция в крови наблюдается у 0,5% пациентов и связано с выработкой паратиреоидных гормоноподобных белков лейкозными клетками и инфильтрированной лейкозом костью.

Коагуляционная функция

Включает PT, APTT, TT, FIB, DD димер, FDP.

Начало лейкоза может привести к снижению уровня протромбина и фибриногена, что приводит к увеличению протромбинового времени и кровотечениям.

Исследование спинномозговой жидкости

Важное значение для диагностики ХНЗЛ имеет исследование цереброспинальной жидкости, которое помимо рутинных и биохимических тестов должно сопровождаться методом центрифугированного сладжирования.

Диагноз ХНЗЛ ставится, если при неинвазивной люмбальной пункции количество лейкоцитов (WBC) составляет >5 х 10⁶/л и видны наивные клетки.

Цитохимическое исследование

Цитохимическое окрашивание является важной частью морфологической диагностики. Оно может быть использовано для дифференциации АМЛ от АЛЛ.

В последние годы оно постепенно заменяется иммунофенотипированием с широким развитием проточного цитометрического иммунофенотипирования.

Иммунологическое исследование

Иммунологическое исследование методом проточной цитометрии используется в основном для типирования острых лейкозов и дифференциальной диагностики AML и ALL в соответствии с критериями ВОЗ.

Цитогенетические и молекулярно-биологические исследования

Анализ хромосомного G-бэндинга или R-бэндинга

Анализ кариотипа проводится с помощью методов хромосомного бэндинга для выявления аномального числа хромосом и структурных изменений, таких как транслокации, инверсии и делеции в лейкозных клетках.

Более 90% ALL имеют клональные хромосомные аномалии. Аномалии хромосомного числа и структурные аномалии, среди которых распространены такие хромосомные структурные аномалии, как t(1;19), t(12;21), t(9;22), 11q23 и т.д.

FISH-исследование

Условное FISH-исследование должно включать перестройку MLL с использованием изолированных зондов, iAMP21.

Опционально могут быть проведены ETV6-RUNX1 (TEL-AML1), E2A-PBX1, BCR-ABL1.

ПЦР-генетическое тестирование

Должно включать как минимум ETV6-RUNX1, E2A-PBX1, MLL-AF4, BCR-ABL1, SIL/TAL1, перестановку MEF2D, перестановку ZNF384, TCF3-HLF и IKZF.

Тестирование Ph-подобных генов или мутаций.

Визуализация

Рентгенография грудной клетки и УЗИ брюшной полости: могут помочь понять работу сердца и органов брюшной полости.

КТ и МРТ: для оценки состояния головы или органов грудной клетки и брюшной полости, кровотечений или воспалительных процессов и т.д.

Дифференциальная диагностика

Существует множество подтипов ALL, и помимо дифференциации каждого подтипа друг от друга, необходимо также дифференцировать его от следующих заболеваний.

Инфекционный мононуклеоз

Сходство: оба заболевания имеют такие клинические проявления, как лихорадка, увеличение поверхностных лимфатических узлов и гепатоспленомегалия.

Отличия: у этих пациентов отсутствуют примитивные лимфоциты в костном мозге и периферической крови, положительный тест гетерофильной агглютинации в сыворотке крови и положительные антитела к EBV в сыворотке крови, что позволяет дифференцировать их от ALL.

AML M0, M1 и острый смешанноклеточный лейкоз

Сходства: клинические проявления и признаки сходны с таковыми при ALL, а морфология клеток трудно различима.

Различия: в основном основаны на антигенах клеточной поверхности.

Апластическая анемия и иммунная тромбоцитопения

Сходство: картину крови при обоих заболеваниях можно спутать с лейкозом без лейкоцитоза.

Отличия: однако при обеих лимфатические узлы печени и селезенки невелики, и дифференциация должна основываться на характеристиках морфологии костного мозга (наличие аномально увеличенных лейкозных клеток), хромосомном исследовании и т.д.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Сходства: в обоих случаях наблюдается увеличение количества лимфоцитов, могут быть увеличены печень, селезенка и лимфатические узлы.

Отличия: в большинстве случаев клиническое течение заболевания легкое, в костном мозге и периферической крови преобладают зрелые лимфоциты, которые можно дифференцировать от ALL с помощью клеточного иммунофенотипирования.

Молодой лимфоцитарный лейкоз

Сходства: оба заболевания проявляются увеличением количества лимфоцитов и увеличением печени, селезенки и лимфатических узлов.

Отличия: у большинства из них клиническое течение легкое, в костном мозге и периферической крови преобладают зрелые лимфоциты, а наивных лимфоцитов более 55%. Его можно дифференцировать от ALL с помощью клеточного иммунофенотипирования.

Лейкозоподобная реакция

Сходства: Клинические проявления лейкозоподобных реакций в значительной степени сходны с таковыми при лейкозе.

Отличия

Лейкозоподобные реакции часто осложняются тяжелыми инфекциями, злокачественными опухолями и другими основными заболеваниями и имеют клинические проявления соответствующего основного заболевания.

Тромбоциты и гемоглобин в большинстве случаев нормальные. После купирования основного заболевания лейкоциты приходят в норму.

Лечение

Принцип лечения

Врачи стратифицируют прогностический риск в соответствии с результатами типирования и клиническими характеристиками пациента, подбирают и разрабатывают полный и систематический план лечения в соответствии с пожеланиями и финансовыми возможностями пациента.

Учитывая терапевтические потребности и уменьшая боль при повторных пункциях, врач обычно рекомендует сохранить катетер глубокой вены.

Лечение ALL обычно проводится поэтапно.

Этап 1: Индукционная терапия

Цель — быстро уничтожить обнаруживаемые лейкозные клетки и уменьшить количество остаточных лейкозных клеток в организме, чтобы добиться возвращения к нормальным показателям рутинного исследования костного мозга (классификация мазка костного мозга или биопсия), т.е. полной ремиссии (ПР).

Этап 2: лечение после ремиссии

Лечение на этом этапе включает в основном консолидирующую, интенсивную, поддерживающую терапию и внекостномозговой контроль лейкоза, а также трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Целью лечения является очистка от остаточных лейкозных клеток, которые не могут быть обнаружены обычными методами обследования, для снижения частоты рецидивов и достижения долгосрочной выживаемости.

Общее лечение

Общее лечение ALL включает в себя:

Неотложное лечение гиперлейкемии

Если лейкоциты периферической крови составляют >100 × 10⁹/л, необходимо срочно провести гидратацию для предотвращения таких осложнений, как гиперурикемия, ацидоз, электролитные нарушения и нарушения коагуляции.

Перед химиотерапией можно провести кратковременную премедикацию, для чего обычно используют дексаметазон с гидроксимочевиной.

Профилактика инфекций

У больных лейкозом часто наблюдается гранулоцитопения или недостаток гранулоцитов, и они склонны к инфекциям.

Необходимо соблюдать строгую изоляцию постели больного и при необходимости профилактически проводить антибиотикотерапию.

Компонентная поддержка переливанием крови

Тяжелая анемия может вызвать сильную гипоксию, слабость и головокружение, сдавленность в груди и одышку после физической нагрузки и даже обморок.

В этом случае может быть назначено такое лечение, как кислород и переливание концентрированных эритроцитов.

Лечение переливанием препаратов крови

Пациентам с нарушением функции свертывания крови можно переливать препараты крови, такие как фибриноген, комплекс плазминогена и плазма, для восполнения необходимых факторов свертывания и улучшения симптомов кровотечения.

Профилактика гиперурикемической нефропатии

Во время химиотерапии больные лейкозом должны пить больше воды и соответствующим образом подщелачивать мочу.

При появлении у пациентов олигурии, анурии и почечной недостаточности их следует лечить как острую почечную недостаточность.

Коррекция нарушений коагуляции

У пациентов могут возникать нарушения свертываемости крови вследствие тромбоцитопении или сочетанной инфекции, в тяжелых случаях возможно осложнение диффузным внутрисосудистым свертыванием крови (ДВС). Необходимо тщательно контролировать время свертывания крови и соответствующим образом вводить факторы свертывания.

Нутритивная поддержка

Лейкоз является серьезным заболеванием, приводящим к истощению организма, особенно если химио- и радиотерапия вызывают повреждение слизистой оболочки и дисфункцию пищеварительного тракта.

Врачи обычно дают пациентам высокобелковую, высококалорийную, легкоусвояемую пищу, а при необходимости вводят питательные добавки через вену.

Лечение Ph-отрицательного ALL

Индукционная терапия

Лечение по возрастным группам

Пациенты в возрасте <40 лет: рекомендуются клинические испытания; или многоагентная комбинированная химиотерапия.

Пациенты в возрасте 40 ≤ 60 лет: возможно участие в клинических исследованиях или проведение многоагентной комбинированной химиотерапии.

Пациенты в возрасте ≥60 лет: возможно включение в клиническое исследование, или многоагентная химиотерапия, или индукция глюкокортикоидами.

Варианты лечения

Часто используемые препараты

Винкристин (VCR) или винкристин.

Антрациклины/антрахиноны: например, зоэритромицин (DNR), десметоксизоэритромицин (IDA), адриамицин, митоксантрон.

Глюкокортикоиды: например, преднизон, дексаметазон и т.д.

Схема VDP: схема, основанная на базе, состоящей из широко используемых препаратов.

Схема VDCLP: рекомендуемая схема, обычно состоящая из VDP в сочетании с CTX и ментолазой (L-Asp).

Специальное напоминание] Приведенный выше план носит справочный характер, для конкретного лечения необходим профессиональный врач, который составит индивидуальный план в соответствии с реальной ситуацией пациента.

Лечение после ремиссии

Для снижения частоты рецидивов и увеличения выживаемости необходимо как можно скорее после завершения индукционной терапии начать консолидированное и интенсивное лечение после ремиссии.

Врачи определяют необходимость алло-ГСКТ в зависимости от группы риска пациента, а тем, кто нуждается в алло-ГСКТ, следует активно искать донора.

Пациенты в возрасте <40 лет

Продолжить многоагентную комбинированную химиотерапию, особенно у пациентов с отрицательной микроскопической остаточной болезнью (MRD).

Проводить алло-ГСКТ, особенно у MRD-положительных пациентов с высоким уровнем лейкоцитов и плохим прогнозом цитогенетических аномалий в B-ALL и T-ALL.

Пациенты 40 лет ≤ возраст < 60 лет

Продолжить многоагентную комбинированную химиотерапию, особенно MRD-негативную.

Или рассмотреть возможность проведения алло-ГСКТ, особенно MRD-положительным пациентам с высоким уровнем лейкоцитов и плохим прогнозом цитогенетических аномалий B-ALL, T-ALL.

Пациенты в возрасте ≥60 лет

в том числе не подходящие для интенсивного лечения (пожилой возраст, более низкий физический статус, тяжелые органные осложнения и т.д.), могут быть рассмотрены для продолжения химиотерапии.

Поддерживающая терапия

У пациентов с ALL обычно требуется поддерживающая терапия.

Базовая схема: 6-меркаптопурин (6-МП) + метотрексат (МТХ) или тиогуанин (6-ТГ) + МТХ.

Специальное напоминание] Приведенный выше план приведен только для справки, для конкретного лечения необходим профессиональный врач, который составит индивидуальный план в соответствии с реальной ситуацией пациента.

Лечение Ph-положительного ALL

Лечение Ph-положительного ALL у лиц не пожилого возраста

Относится к популяции пациентов в возрасте <60 лет.

Индукция ремиссии

После того как Ph/BCR-ABL1-позитивный ALL подтвержден с помощью анализа гена слияния (метод ПЦР) или хромосомного кариотипирования/флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), он включается в последовательность лечения Ph-позитивного ALL.

Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), такие как иматиниб, дазатиниб и т.д., могут быть добавлены (или начаты на 8-й или 15-й день, в зависимости от ситуации) с момента постановки диагноза.

Для пациентов с алло-ГСКТ проводится HLA-сопоставление и активный поиск доноров.

Также рекомендуется как можно раньше начинать люмбальную пункцию и интратекальные инъекции для профилактики ХНЗЛ.

Постремиссионная терапия

Терапия после ремиссии Ph-положительных ALL в принципе относится к общим Ph-отрицательным ALL, однако применение менопауза-амидазы (L-Asp) может быть прекращено.

Ингибиторы тирозинкиназы (TKI)

TKI предпочтительно применять непрерывно до окончания поддерживающей терапии.

Пациенты, не имеющие права на применение TKI, следуют схеме лечения общего ALL.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Пациенты с подходящим донором могут выбрать алло-ГСКТ и после трансплантации получать поддерживающую терапию TKI.

Пациенты без подходящего донора продолжают многоагентную химиотерапию + TKI в соответствии с планом.

Пациентам без подходящего донора и транснегативным по гену слияния BCR-ABL может быть предложена аутологичная ГСКТ, и после трансплантации они будут поддерживаться TKI.

Поддерживающая терапия

Те, кто получает лечение TKI

Поддерживающая терапия на основе TKI может сочетаться с винкристином (VCR), глюкокортикоидами.

или 6-МП и МТХ.

Или в сочетании с интерфероном.

Те, кто не может придерживаться лечения TKI

Поддерживающая терапия интерфероном в сочетании с винкристином (VCR), глюкокортикоидами и/или 6-МП и МТХ.

Или обратитесь к разделу Ph-negative-ALL для проведения поддерживающей терапии.

Меры предосторожности

Во время поддерживающей терапии старайтесь проводить обследование каждые 3-6 месяцев.

Обзор включает изображение костного мозга, количественное определение гена слияния (BCR-ABL) и/или проточную цитометрию для выявления микроскопической остаточной болезни.

Лечение Ph-положительного ALL у пожилых людей (возраст ≥60 лет)

Лечение Ph-позитивных ALL у пожилых людей в принципе относится к общему лечению Ph-негативных ALL у пожилых людей в комбинации с TKI.

Предпочтительно, чтобы TKI применялись непрерывно до окончания поддерживающей терапии.

Профилактика и лечение ХНЗЛ

ХНЗЛ является одной из основных первопричин рецидивов ALL, что серьезно влияет на эффективность лечения лейкоза.

Профилактика ХНЗЛ

Ранняя профилактика ХНЗЛ должна проводиться при любом типе ALL у взрослых.

Профилактические меры могут включать: интратекальную химиотерапию; радиотерапию; высокодозную системную химиотерапию; комбинацию мер.

Лечение ХНЗЛ

Фармакологическое лечение: пациентам с подтвержденным диагнозом ХНЗЛ, особенно с более выраженными признаками и симптомами, рекомендуется сначала провести люмбальную пункцию и интратекальное введение тройной комбинации метотрексат (MTX) + цитарабин (Ara-C) + дексаметазон.

Радиотерапия: химиотерапевтические препараты можно вводить интратекально до тех пор, пока количество лейкоцитов в спинномозговой жидкости не придет в норму, а симптомы и признаки не улучшатся, затем проводится радиотерапия (краниальная + спинальная радиотерапия).

[Специальное напоминание

Медикаментозное лечение, особенно химиотерапия, является цитотоксическим лечением, при котором одновременно уничтожаются опухолевые клетки, но также повреждаются нормальные клетки организма; конкретное применение должно осуществляться под руководством врача-специалиста для выбора соответствующей программы и индивидуализации лечения.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, называемая трансплантацией стволовых клеток, представляет собой введение нормальных донорских или аутологичных гемопоэтических клеток пациентам для восстановления нормальных гемопоэтических и иммунных функций после предварительного лечения, такого как системное облучение, химиотерапия и иммуносупрессия.

В зависимости от того, берутся ли гемопоэтические клетки от здорового донора или от самого пациента, их можно разделить на алло-ГСК и аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Аутологичная ГСКТ

Донором для этого вида трансплантации стволовых клеток является сам пациент, который должен быть способен выдержать высокие дозы химиорадиации и мобилизовать достаточное количество гемопоэтических стволовых клеток, не контаминированных опухолевыми клетками.

Алло-ГСКТ

Выбор донора

В качестве донора в первую очередь выбирают HLA-совместимых братьев и сестер, затем HLA-совместимых неродственных доноров, гаплотип-совместимых родственных доноров или стволовые клетки пуповинной крови.

Если имеется более одного HLA-совместимого брата или сестры, выбирается молодой, здоровый, мужчина, отрицательный по цитомегаловирусу (CMV) и совместимый по эритроцитарной группе крови.

Сбор гемопоэтических клеток

Донор должен быть здоровым человеком, пройти обследование для исключения инфекционных, хронических системных заболеваний и других неподходящих для донорства состояний, а также подписать форму информированного согласия.

Процесс донорства гемопоэтических стволовых клеток безопасен, не снижает резистентность организма донора, не влияет на здоровье донора, пробирки для сбора и другие медицинские материалы не используются повторно, не распространяют заболевания.

Современные методы лечения

Клеточная иммунотерапия

Терапия химерными антигенными рецепторами Т (CAR-T) — это новая технология противоопухолевой иммунотерапии, обладающая специфической киллинговой эффективностью и контролируемыми побочными эффектами.

В настоящее время CAR-T-терапия является альтернативой лучевой терапии для уничтожения опухолей. В клинических испытаниях участвуют CAR-T19, CAR-T20 и CAR-T22, экспрессирующие CD19, CD20 и CD22.

Клеточная терапия CAR-T была применена к пациентам с клинически рефрактерным рецидивом и, как ожидается, войдет в первую линию лечения.

Новые препараты

В настоящее время в клинических испытаниях находятся следующие новые препараты:

Моноклональные антитела: ритуксимаб (анти-CD20), алемтузумаб (анти-CD52), эпализумаб (анти-CD22) и др.

Биспецифические антитела: блинатумомаб — биспецифическая конструкция антител, сочетающая анти-CD19 и анти-CD3 специфичность, одобрена Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США для лечения Ph-отрицательного рецидивирующего/рефрактерного острого В-лимфобластного лейкоза у взрослых.

В настоящее время изучаются и другие новые препараты: ингибиторы FLT3, ингибиторы фарнезилтрансфераз, ингибиторы протеасомы и короткие интерферирующие siRNA, которые могут стать будущими терапевтическими инструментами.

[Специальное напоминание] Терапия или препараты, связанные с пограничным лечением, могут находиться в стадии клинических испытаний, и для достижения лучшей выживаемости пациентам, соответствующим критериям, рекомендуется выбирать соответствующие клинические испытания.

Лечение китайской медициной

Некоторые методы лечения или препараты китайской медицины могут улучшить состояние в клинике, поэтому рекомендуется обратиться в обычное медицинское учреждение для лечения под руководством врача.

[Особое напоминание

Тайные рецепты, предвзятые рецепты, народные средства и другие методы лечения не имеют научного обоснования, эффективность, безопасность и другие трудности обеспечения, применять их не рекомендуется.

Прогноз

Прогноз выживаемости

При несвоевременном лечении больных ALL средняя продолжительность выживания составляет всего 3 месяца, однако при стандартном лечении большинство больных могут прожить длительное время.

[Специальное напоминание

Средняя выживаемость и другие статистические данные используются только для клинических исследований, не отражают конкретную выживаемость отдельных пациентов, для определения индивидуальной выживаемости пациента необходимо сочетание множества факторов, поэтому рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Прогностические факторы

Прогностические факторы — это факторы, оказывающие влияние на общую выживаемость и качество жизни пациента.

Основные факторы плохого прогноза

К точным факторам риска, связанным с плохим прогнозом при ALL, в основном относятся следующие:

Уровень лейкоцитов в периферической крови (WBC) ≥50 × 10⁹/л.

Инфильтративный статус: при постановке диагноза — у тех, у кого развился ХНЗЛ или лейкоз яичек.

Иммунофенотип: T-ALL.

Неблагоприятные цитогенетические и молекулярно-генетические признаки

Гиподиплоидия с числом хромосом <45 (или индексом ДНК <0,8).

t(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL1.

t(4;11)(q21;q23)/MLL-AF4 или другая перестройка гена MLL.

t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1 (TCF3-PBX1), Ph-like, iAMP21, делеция IKZF, перестройки TCF3-HLF и MEF2D.

Ремиссия костного мозга в конце индукционной ремиссионной терапии

Костный мозг не в ремиссии (≥20% примитивных и наивных лимфоцитов).

Индукция костного мозга не позволила достичь полной ремиссии при количестве примитивных и наивных лимфоцитов >5%.

Уровень микроскопической остаточной болезни (MRD)

MRD ≥10-¹ в начале индукционной ремиссионной терапии (d15-19) и ≥10-² после индукционной ремиссионной терапии (d33-d45).

или MRD ≥10-⁴ перед началом консолидирующей терапии (примерно на 12-й неделе).

Группировка прогностического риска для взрослых больных ALL

В Китайских рекомендациях по диагностике и лечению острого лимфобластного лейкоза у взрослых (издание 2016 года) основными показателями хорошего прогноза являются следующие:

WBC <30×10⁹/L при постановке диагноза.

Иммунофенотип: тимический Т.

Генетика или профиль экспрессии генов

TEL-AML1(?). .

Сверхэкспрессия HOX11 (?) .

NOTCH1(?) . .

Делеция 9p (?) Гипердиплоидия (?) .

Гипердиплоидность (?) Ответ на лечение.

Реакция на лечение

Хороший ответ на лечение преднизоном (?). .

Время достижения CR (полной ремиссии): рано.

Малая остаточная болезнь после CR Отрицательная или <10-⁴.

Возраст: <25 лет (или <35 лет).

Другие факторы: комплаентность, толерантность и множественная лекарственная устойчивость.

[Специальное напоминание].

«?» означает возможную значимость, но консенсус не достигнут.

Приведенные выше прогностические факторы носят справочный характер. Для определения конкретных прогностических условий рекомендуется консультация с лечащим врачом.

Ежедневно

Ежедневный менеджмент

Осознанность и эмоциональная адаптация

Хорошее настроение и душевный настрой невозможно заменить медикаментами.

После постановки диагноза у пациентов может развиться чувство страха, они могут бояться боли, покинутости и смерти. Члены семьи должны уделять внимание тому, чтобы прислушиваться к сердцу пациента, улучшать его умственные способности и снимать симптомы тревоги.

Поощряйте родственников пациента, оказывайте им поддержку, чтобы пациент мог положительно перенести операцию и другие виды лечения с хорошим настроем.

В период между процедурами и после лечения членам семьи рекомендуется поощрять пациента к выполнению посильной работы и домашних обязанностей, чтобы он мог вернуться к выполнению своих социальных функций.

Проживание

Жилое помещение должно содержаться в чистоте, иметь достаточную вентиляцию, достаточное количество солнечного света и подходящую температуру в теплице. Регулярно дезинфицируйте помещение, чтобы избежать заражения.

Соблюдайте гигиену и чистоту, чтобы избежать случайных телесных повреждений. Полоскать рот солевым раствором и пользоваться зубной щеткой с мягкой щетиной после еды и перед сном.

Поддерживайте позитивный и оптимистичный настрой, снижайте напряжение и тревогу, избегайте чрезмерной активности и травм для тех, кто склонен к кровотечениям.

Регулирование диеты

Сбалансированная структура рациона, разнообразные виды пищи и богатое питание.

Следует избегать маринованной, жареной и приготовленной во фритюре пищи.

Употреблять больше богатых витаминами овощей и фруктов, таких как брокколи, помидоры, сельдерей, салат-латук, киви, яблоки и бананы.

Употребляйте больше продуктов, богатых белком, таких как яйца, молоко, нежирное мясо и рыба.

Не рекомендуется употреблять продукты, стимулирующие выделение желудочной кислоты, например, слишком сладкие и острые.

Отдых и физические упражнения

Уделяйте внимание отдыху, не ложитесь поздно спать или много работать, обеспечьте достаточный сон и отдых, чтобы снизить физическую нагрузку и способствовать восстановлению.

Когда состояние улучшится, начните с низкоинтенсивных физических упражнений, например с ходьбы, и постепенно возвращайтесь к обычной деятельности.

Обзор и последующее наблюдение

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Пациентам, перенесшим ВСКТ, необходимо строго следовать указаниям врача по наблюдению за состоянием здоровья, чтобы контролировать и предотвращать осложнения.

В настоящее время в большинстве больниц Китая принята следующая программа наблюдения за пациентами после трансплантации:

Время и частота

Каждые 3 месяца

Пересмотр каждые 6 месяцев в течение 2-3 лет

2-3-й год

Каждые 6 месяцев

После 3 лет, 1 раз в год

После 3 лет

1 раз в год

ПримечанияПри возникновении каких-либо неприятных ощущений вы можете прийти в клинику в любое время.

Примечания

Если вы чувствуете недомогание, вы можете прийти в клинику в любое время

Программа обследования

Основные пункты посттрансплантационного обследования включают

Физикальное обследование.

Лабораторные исследования, такие как анализ крови, анализ костного мозга и генетический анализ.

Мониторинг функции органов и эндокринной функции и т.д.

Наблюдение за пациентами, которым не проводилась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Эти пациенты должны следовать указаниям врача, как правило, возвращаясь в больницу для обследования каждые 3-6 месяцев.