Гепатопортальная холангиокарцинома — это слизисто-эпителиальная карцинома, возникающая в левом печеночном протоке, правом печеночном протоке, бифуркации левого и правого печеночных протоков и верхней части общего печеночного протока, также известная как опухоль клатскина. По данным Launois et al, на долю опухолей клубочковой зоны приходится примерно 58%-75% внепеченочных холангиокарцином. Из-за недостаточного понимания этого заболевания в прошлом, в сочетании с особым анатомическим расположением опухоли и ее ранней инвазией в сосудистые нервы, лимфатическую ткань и прилегающую ткань печени, ее ранняя диагностика и лечение затруднены, а прогноз плохой. В последние годы, с развитием медицинской визуализации, биохимии, патологии, хирургии и других смежных дисциплин, был достигнут большой прогресс в диагностике и лечении этого заболевания в клинической практике. Автор проводит обзор соответствующей литературы в стране и за рубежом за последние годы и рассматривает следующее. Отделение гепатобилиарной хирургии, Первая больница Харбинского медицинского университета, Ма Юн 1 Диагностика 1.1 Клинические проявления У пациентов с холангиокарциномой порта гепатис нет специфических клинических проявлений до обструкции желчных протоков опухолью, и только ранние неспецифические симптомы, такие как дискомфорт в эпигастральной области, потеря аппетита и усталость, которые нелегко диагностировать. У большинства пациентов обструктивная желтуха, сопровождающаяся генерализованным зудом, болью в левой верхней части живота и фекалиями цвета белой глины, находится уже на поздней стадии. УЗИ показывает: (1) большую печень с расширенными внутрипеченочными желчными протоками; (2) недилятированный общий желчный проток; (3) пустой желчный пузырь; (4) сильно эхогенное образование в общем желчном протоке или левом или правом печеночном протоке, но без акустической тени. Чувствительность, специфичность и точность УЗИ в диагностике холангиокарциномы илеарной области составляют 85,9%, 76,9% и 84,4% соответственно. УЗИ также может указать на инфильтрацию опухоли вдоль печеночного протока или ее распространение за пределы протока, наличие метастатических поражений в печени, а также наличие увеличенных внутрибрюшных лимфатических узлов, обструкции воротной вены и асцита. Диагностика взаимосвязи опухоли с печеночной артерией и воротной веной четко видна с точностью 86%, а диагностика взаимосвязи опухоли с печеночной артерией составляет 77,3%. Использование УЗИ и ЦДС позволяет диагностировать стадию опухоли и предоставить более ценную информацию для определения возможности хирургической резекции. Кроме того, использование эндоскопического ультразвука (ЭУС) во время операции для исследования степени опухолевой инфильтрации желчных путей позволяет избежать влияния желудочно-кишечного газа с точностью 86%. Также считается, что асимметричное утолщение стенки желчного протока, неровные наружные края просвета, ригидность стенки протока или папиллярная форма внутри протока являются опухолеспецифичными. Хотя внутрисосудистое ультразвуковое исследование воротной вены и других сосудов полезно для определения вероятности хирургической резекции и имеет точность более 95%, оно используется реже из-за многочисленных осложнений.1.2.2 Компьютерная томография Хотя ультразвуковое исследование имеет свои уникальные преимущества, оно подвержено влиянию таких факторов, как опыт оператора и газ в полости кишечника. КТ, с другой стороны, может компенсировать недостатки УЗИ B, объективно показывая расположение и размер опухоли, соотношение между опухолью и окружающими тканями, морфологические изменения долей печени, расположение и морфологию расширенных желчных протоков и соотношение между опухолью и хвостатой долей. Поэтому УЗИ следует выбирать в сочетании с КТ-исследованием. Помимо диагностики небольших поражений, спиральная КТ может использоваться в качестве альтернативы ангиографии для выявления поражения сосудов в илеарной области печени. Многофазная спиральная компьютерная томография может непосредственно показать образование в подвздошных желчных протоках, незначительное усиление в артериальной и портальной венозной фазах, отсроченные сканы с непрерывным выраженным усилением и различной степенью дилатации внутрипеченочных желчных протоков, а также наличие метастазов во внутрипеченочных, околопанкреатических и забрюшинных лимфатических узлах, связь между поражением и двусторонними вторичными ветвями желчных протоков, вовлечение воротной вены, что имеет большое значение для выбора операции и процедуры.
1.2.3 Чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХГ) ЧЧХГ позволяет получить четкие рентгенограммы дерева желчных протоков, показывающие морфологию обтурированного верхнего желчного протока и место опухолевой обструкции, и является традиционным рентгенографическим методом при хиларной холангиокарциноме. Однако при обструкции желчных протоков в области их бифуркации для визуализации желчевыводящей системы требуются отдельные двусторонние проколы. Как инвазивное исследование, оно может вызвать такие осложнения, как утечка желчи, кровотечение и инфекция желчных путей из-за высокого внутрижелчного давления, плохого механизма коагуляции и низкого иммунитета пациента с обструкцией. 1.2.4 Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография ЭРХПГ позволяет непосредственно наблюдать раковые очаги в сосочках нижних желчных протоков, что в основном подходит для обструктивной желтухи, когда внутрипеченочные желчные протоки не явно расширены, и может четко показать билиарную систему дистальнее обструкции. Однако, поскольку холангиокарцинома часто инфильтрирована в подслизистый слой, процент положительных результатов биопсии при ЭРХПГ невысок, и она часто вызывает такие осложнения, как инфекция желчных путей и панкреатит.1.2.5 Магнитно-резонансная томография Магнитно-резонансная томография может выполнять визуализацию желчных протоков в трех плоскостях, а магнитно-резонансная панкреатикобилиарная томография (МРХП) в настоящее время является неинвазивным, неконтрастным, безопасным и простым в использовании методом диагностической визуализации, который может получать визуальные трехмерные изображения панкреатикобилиарной системы. Yeh и др. пришли к выводу, что MRCP превосходит ERCP после сравнения 40 клинических случаев обструкции подвздошных желчных протоков, а Zidi и др. пришли к выводу, что MRCP превосходит ERCP в плане плановой операции. Zhou et al. сравнили точность US, CT, PFC, ERCP и MRCP и пришли к выводу, что MRCP превосходит другие исследования как по расположению, так и по характеру опухоли. 1.2.6 Цифровая субтракционная ангиография (DSA) показывает. Артериальная фаза холангиокарциномы может быть диагностирована в основном по инвазии периферических артерий, обычно левой и правой печеночных артерий или внутренних печеночных артерий с неровными стенками, стенозом или обструкцией, а в некоторых случаях вокруг инвазированных артерий можно увидеть микроскопические сосуды опухоли. 1.3.1 Антиген, связанный с холангиокарциномой (CCRA) CCRA — это новый антиген, обнаруженный в последние годы из ткани холангиокарциномы человека, с молекулярной массой 1,14 x lO5 U. Концентрация CCRA в нормальной сыворотке составляет <28,95 г/л. При холангиокарциноме концентрация CCRA в сыворотке значительно увеличивается. CCRA похож на углеводные антигены (особенно CA19-9) при холангиокарциноме, но частота положительных результатов CCRA при других опухолях желудочно-кишечного тракта очень низкая. Это имеет большое значение для диагностики и дифференциальной диагностики холангиокарциномы.1.3.2 CA19-9 При отсутствии холангита, значения CA19-9 в сыворотке крови более 37 кю/л были обнаружены у 86% пациентов с холангиокарциномой хиларной области и у 71% пациентов со значениями CA19-9 более 222 кю/л (в 6 раз выше нормы). -IL-6 - это плейотропный цитокин, состоящий из 184 аминокислот, который способствует развитию острой воспалительной реакции и не измеряется в нормальных условиях, но значительно повышается при гепатоцеллюлярной карциноме и холангиокарциноме. Положительное значение для IL-6 в качестве сывороточного маркера составило 83,3% для холангиокарциномы и 81,3% для гепатоцеллюлярной карциномы. Чувствительность повышенного уровня IL-6 при холангиокарциноме составляет 100%, а специфичность - 91,4%. Он присутствует в сыворотке крови, желчи и эпителии желчных протоков пациентов с холангиокарциномой. Уровень СЕА в желчи [50,2±5,8) нг/мл] был значительно выше у пациентов с холангиокарциномой, чем у пациентов с доброкачественными билиарными стриктурами [(1±3,9) нг/мл], что позволяет предположить, что измерение СЕА в сыворотке и желчи полезно для ранней диагностики холангиокарциномы, оценки остаточной опухоли и прогноза.1.3.5 Цитологическое исследование проводилось путем получения желчи для эксфолиативной цитологии методами ПТС или ЭРХП или путем многократного очищения стриктур желчных протоков цитощеткой. Стеноз желчного канала многократно чистится, и берется образец для цитологического исследования. Диагностическая специфичность анализов желчи высока, но чувствительность низкая, вероятно, потому, что клетки дегенерируют и лизируются в желчи или опухоль инкапсулируется пролиферирующей соединительной тканью. Для повышения чувствительности диагностики Мо Хандас и др. в 1994 году использовали дилататор для расширения стеноза желчного протока, а затем извлекли желчь, и процент положительных результатов увеличился с 27% до 63%, вероятно, потому что свободные раковые клетки, выделившиеся после расширения стеноза, могли легче попасть в желчь. 1.4 Генетическая диагностика холангиокарциномы с мутацией кодона 12 в гене K-raS в настоящее время является актуальной темой исследований в Китае и за рубежом. Hidaka и др. обнаружили 30% частоту мутаций в гене K-raS у 37 пациентов с холангиокарциномой и отметили, что частота мутаций увеличивалась сверху вниз по мере расположения холангиокарциномы. malats и др. предположили, что ген K-raS играет важную роль в развитии холангиокарциномы, а смертность пациентов с мутациями K-raS была в 7,8 раза выше, чем у пациентов без мутаций. Таким образом, наличие или отсутствие мутаций гена K-raS может быть фактором, влияющим на прогноз. Исходя из вышеизложенных результатов, тестирование на наличие гена K-raS является предиктивным для ранней диагностики холангиокарциномы, а также может быть фактором прогноза.
2 Лечение Существует множество методов лечения холангиокарциномы порто-гепатиса, и каждый из них имеет свои преимущества и недостатки, но с клинической точки зрения хирургическая резекция по-прежнему должна быть основной, дополненная различными комплексными методами лечения, чтобы улучшить качество жизни и увеличить выживаемость.2. 1 Генло}шенгэктомия С развитием диагностических методов и достижений в хирургической технике, а также с изменением отношения к лечению, частота хирургической резекции этого заболевания значительно улучшилась. В настоящее время Zhou Ningxin и др. в Китае сообщили, что частота радикальных резекций при хиларной холангиокарциноме составляет 37,6-43%, в то время как средняя частота радикальных резекций в зарубежных странах составляет 34,8%. Хирургическая резекция является единственным возможным способом достижения излечения при хиларной холангиокарциноме, поэтому необходимо позитивно относиться к этому вопросу и стремиться к лучшему результату. Радикальная резекция включает внепеченочную резекцию желчных путей, "скелетизацию" кровеносных сосудов в гепатодуоденальной связке, обширное удаление фиброзно-жировой ткани, нервов, лимфы в дуоденальной связке и, при необходимости, удаление одной доли печени и реконструкцию желчного протока тощей кишки. Поскольку холангиокарцинома подвздошной области в основном проникает вверх и вниз по стенке желчного протока и распространяется в периневральные и лимфатические пространства, тем самым делая важные структуры вокруг желчного протока, такие как печеночная артерия, воротная вена и паренхима печени, уязвимыми для инвазии, среди которых остаточные раковые клетки в соединительной ткани гепатодуоденальной связки являются важным фактором рецидива холангиокарциномы подвздошной области после резекции. Поэтому некоторые ученые предложили комбинированную частичную гепатэктомию и, при необходимости, комбинированную панкреатикодуоденэктомию, которая известна как расширенная радикальная операция. Большинство холангиокарцином подвздошной области имеют инфильтрацию хвостатой доли, и резекция хвостатой доли требуется для тех, которые инвазируют слияние или левый и правый печеночные протоки, и считается, что сочетание или отсутствие резекции хвостатой доли является одним из основных факторов, влияющих на долгосрочную выживаемость пациентов с холангиокарциномой подвздошной области. Частичная гепатэктомия в сочетании с реконструкцией после резекции воротной вены и/или печеночной артерии также была предложена для лечения распространенной хиларной холангиокарциномы. Эта процедура не только улучшает процент резекции при хиларной холангиокарциноме, но и снижает вероятность рецидива опухоли и продлевает выживаемость, однако хирургические риски относительно повышены. У большинства пациентов с хиларной холангиокарциномой имеется обструктивная желтуха и нарушенная функция печени, а чрезмерная резекция печени неизбежно увеличивает частоту послеоперационных осложнений и смертность. Поэтому предоперационная эмболизация пораженной печеночной артерии и воротной вены используется для уменьшения объема печени в зоне резекции и компенсации увеличения объема и функции остальной части печени, что повышает безопасность резекции печени и процент резекции опухоли. Hemming et al. сообщили, что предоперационная эмболизация воротной вены, примененная к пациентам с экстра-плевральной тканью печени, которая еще не компенсировала увеличение, значительно снизила частоту послеоперационных осложнений. 2.2 Паллиативная хирургия 2.2.1 Внутреннее дренирование внутрипеченочного желчного протока и дренирование кишечника является предпочтительным вариантом для пациентов с неоперабельной хиларной холангиокарциномой на момент операции, и может Это может уменьшить неудобства и боль, причиняемые пациенту большой потерей желчи и инфекцией желчевыводящих путей, вызванной длительной трубкой. Обычно используются следующие методы: 2.2.1.1 Джеюностомия левого внутрипеченочного желчного протока Классическим хирургическим методом является процедура Лонгмайна, однако эта процедура требует резекции левой наружной доли печени и является высокоинвазивной. 2.2.1.2 Джеюностомия правого внутрипеченочного желчного протока Возникновение холангиокарциномы чаще всего происходит в левом печеночном протоке. Поэтому для получения лучших результатов необходимо дренировать систему правого внутрипеченочного желчного протока. В последние годы многие ученые придерживаются метода дренирования правого печеночного протока, желчного пузыря и тощей кишки, который не требует отделения желчного пузыря и является менее травматичным и более простым. 2.2.1.3 Дренирование с помощью внутрипеченочной поддержки Этот метод является предпочтительным методом дренирования для пациентов с хиларной холангиокарциномой, которые потеряли шанс на хирургическую резекцию. В последние годы, с развитием интервенционных технологий, стенты могут быть установлены внутри желчного протока через печеночную пункцию для дренирования или эндоскопически в желчный проток для дренирования, при этом обычно используются два вида билиарных стентов: пластиковые и металлические. Металлические стенты больше подходят для лечения злокачественных опухолей желчевыводящих путей, поскольку их поверхность может быть покрыта слизистой оболочкой желчевыводящих путей, которая обладает свойствами предотвращения роста бактерий, длительной проходимости и не легко соскальзывает. Его также можно использовать для предоперационной подготовки, просто перерезав желчный проток на проксимальном конце обструкции и установив дренажную трубку для оттока желчи из организма. Этот метод прост и может уменьшить давление и желтизну до определенной степени, но он подвержен водно-электролитным нарушениям и не может продлить выживаемость и улучшить качество жизни. 2.3 Трансплантация печени in situ имеет характеристики внутрипеченочного метастазирования, медленного роста и позднего внепеченочного метастазирования, поэтому некоторые ученые предполагают, что это может быть хорошим показанием для трансплантации печени. Это достигается с помощью ортотопической трансплантации печени (OLT), реконструкции желчных протоков и анастомоза Roux-Y общего желчного протока с тощей кишкой реципиента, чтобы максимизировать резекцию проксимального желчного протока пациента и предотвратить рецидив. Показаниями к трансплантации печени при портопеченочной холангиокарциноме являются: (i) пациенты с диагнозом II стадии Международного союза против рака (UIcc) и невозможностью резекции путем иссечения; (ii) пациенты, которым предложена резекция R0, но резекция может быть выполнена только при R1 или R2 из-за центральной инфильтрации опухоли (резекция R0: отсутствие раковых клеток на краю среза; резекция R1: раковые клетки видны микроскопически на краю среза; резекция R2: раковые клетки видны невооруженным глазом на краю среза); (iii) пациенты с внутрипеченочным рецидивом после резекции. Robles et al. в 1999-2003 гг. выполнили тотальную гепатэктомию плюс ОЛТ у 36 пациентов с неоперабельной хиларной холангиокарциномой, при этом послеоперационная выживаемость составила 82%, 53% и 30% через 1, 3 и 5 лет, достигнув результатов, сходных с группой радикальной резекции. Если поражение было менее 3 см, 5-летняя выживаемость после трансплантации печени составляла более 80%. Однако применение трансплантации печени при хиларной холангиокарциноме до сих пор вызывает споры: противники утверждают, что не стоит тратить большое количество человеческих и материальных ресурсов, а также расходовать ценные ресурсы донорской печени только ради достижения лучшего качества жизни. В любом случае, ОЛТ открывает многообещающие перспективы для полноценного лечения холангиокарциномы подвздошной кишки.2.4 Комбинированная терапия Комбинированная терапия может использоваться как самостоятельный метод лечения, но в основном применяется в качестве дополнения к хирургическому лечению для эффективного снижения частоты послеоперационных рецидивов и улучшения показателей выживаемости. В последние годы были разработаны неоадъювантная радиотерапия и генная терапия. 2.4.1 Неоадъювантная радиотерапия - это метод, при котором сначала проводится химиотерапия, затем операция, а после нее - химиотерапия и радиотерапия. Теория заключается в том, что эффективная комбинированная химиотерапия назначается до операции для уничтожения чувствительных к химиотерапии опухолевых клеток, затем проводится хирургическая резекция раковой опухоли и послеоперационная радиотерапия для уничтожения оставшихся опухолевых клеток, чтобы лучше контролировать опухоль и снизить вероятность рецидива. Wiedmann и др. провели предоперационную радиотерапию семи пациентам с холангиокарциномой подвздошной области, и результаты показали, что после операции не осталось ни одной клетки холангиокарциномы; в то время как остаточная частота раковых клеток в культе желчного протока без предоперационной радиотерапии достигала 54% за тот же период, что говорит о том, что неоадъювантная радиотерапия может значительно улучшить показатели радикальной хирургической резекции и уменьшить местные рецидивы. 2. 4. 2 Генная терапия Онкологическая генная терапия является перспективным биологическим методом. Это перспективный метод биологической очистки. Это метод введения в организм человека экзогенных генов, которые в конечном итоге могут прямо или косвенно подавлять или убивать опухолевые клетки. Обычно используемые методы генной терапии включают модификацию опухоль-ассоциированных генов, иммунную генную терапию, суицидальную генную терапию и генную терапию лекарственной устойчивости. С непрерывным совершенствованием теории и технологии генной терапии, генная терапия широко используется в лечении рака печени, рака поджелудочной железы и рака толстой кишки, но лечение гепатопортальной холангиокарциномы все еще находится на стадии фундаментальных исследований и экспериментов на животных [25]. 2. 4. 3 Фотодинамическая терапия (фотодинмческая терапия, ФДТ) - это метод местного лечения опухолей, при котором Скорость удержания фоточувствительных препаратов в опухолевых тканях выше, чем в нормальных тканях, а лазерное облучение соответствующими длинами волн вызывает цитотоксичность фоточувствительных препаратов и другие эффекты, тем самым избирательно убивая опухолевые клетки. В последние годы некоторые ученые используют ФДТ для лечения гепатопортальной холангиокарциномы, которая состоит из двух основных компонентов: (i) внутривенное введение фотосенсибилизирующего препарата (производное гематопорфирина), который избирательно попадает в опухолевую ткань; (ii) затем облучение места опухоли лазером соответствующей длины волны через холедохоскоп, который активирует этот комплекс и вызывает ишемический некроз опухоли за счет прямого цитотоксического эффекта и избирательного воздействия на микрососуды опухоли для достижения эффекта уничтожения опухолевых клеток. Это достигается за счет прямого цитотоксического действия и избирательного воздействия на микрососуды опухоли, что приводит к ишемии и некрозу опухоли. ФДТ может уменьшить размер образования и восстановить дренаж желчи, тем самым улучшая качество жизни и продлевая выживаемость пациентов. Средняя толщина опухоли уменьшилась с (8,7±3,7) мм до (5,8±2,0) мм через 3 месяца, а качество выживания значительно улучшилось.