Комбинации антипсихотических препаратов еще не достигли признанного понимания, и почти все клинические руководства по лечению рекомендуют терапию одним препаратом, но для повышения эффективности лечения шизофрении и улучшения остаточных позитивных симптомов, негативных симптомов, когнитивных нарушений, депрессивных симптомов, враждебных агрессивных симптомов или других симптомов, таких как навязчивости и тревога при шизофрении, многие пациенты в клинической практике получают комбинированные препараты.
Обследование 5898 стационарных и амбулаторных пациентов с шизофренией в 41 психиатрической больнице или психиатрических отделениях больниц общего профиля в 10 провинциях и городах Китая показало, что доля комбинированного применения более двух антипсихотиков достигала 26,1%. Хотя комбинированная терапия не рекомендуется в качестве обычного лечения первой линии, результаты некоторых клинических исследований показали, что комбинированная терапия может принести пользу многим пациентам, а комбинация нескольких антипсихотиков или комбинация антипсихотиков и других препаратов привлекает внимание.
I. Комбинированная терапия двумя антипсихотиками
Shiloh и др. комбинировали 600 мг/сутки сульпирида у пациентов с шизофренией, которые были частично эффективны на одном только клозапине и имели оценку по Краткой психиатрической рейтинговой шкале (BPRS) >42 баллов. Лечение показало на 15% большее снижение общих баллов по BPRS, на 10% снижение баллов по негативным симптомам и на 12% снижение баллов по позитивным симптомам к концу 10-й недели у пациентов с комбинированным сульпиридом, чем в группе плацебо. Kreinin et al. отобрали 20 пациентов, не устойчивых к клозапину, с незначительным улучшением психиатрических симптомов и рандомизировали их на комбинацию сульпирида 400 мг/сут или плацебо. Результаты показали значительное улучшение негативных симптомов в комбинированной группе.
Josiassen и др. рандомизировали пациентов, которые болели >20 лет, не получали лечения как минимум двумя антипсихотиками, а также были неэффективны или частично эффективны с клозапином, в группу клозапина в сочетании с рисперидоном против группы клозапина в сочетании с плацебо и показали более значительное снижение общего балла по шкале BPRS и балла по фактору позитивных симптомов в группе с рисперидоном. Авторы пришли к выводу, что клозапин обладает широкой рецепторной активностью, но слабым антагонизмом D2-рецепторов, тогда как рисперидон обладает сильным антагонизмом D2-рецепторов и может усиливать терапевтический эффект клозапина.
Lerner и др. использовали комбинацию оланзапина и рисперидона у пациентов с шизофренией и шизоаффективным психозом, которые получали от двух до четырех антипсихотиков 1-го поколения или клозапин, и показали улучшение позитивных симптомов почти у всех пациентов, без значительных побочных эффектов. Этот предварительный вывод поддерживает использование оланзапина в комбинации с рисперидоном.
В последние годы сообщалось о применении комбинации арипипразола для лечения гиперпролактинемии, вызванной антипсихотиками. 88,5% пациентов, принимавших эту комбинацию, показали снижение уровня пролактина до нормального диапазона в исследовании Shim et al.
II. Комбинация антипсихотиков и других препаратов
1. противосудорожные препараты: Casey et al. рандомизировали 242 пациента с тяжелой острой фазой, получавших рисперидон или оланзапин, на комбинированную терапию плацебо или бивалирудином. Результаты показали более быстрое улучшение в первые 2 недели в группе бивалпропионовой кислоты, чем в группе плацебо. В конце 4-й недели скорость улучшения была одинаковой в двух группах. Поэтому предполагается, что раннее улучшение может быть связано с сокращением времени выписки при использовании бивалпропионовой кислоты.
2. Антидепрессанты: Kirli и Caliskan обнаружили, что сертралин эффективен при лечении постпсихотической депрессии, а Matthews и др. сообщили, что комбинация флуоксетина и оланзапина при психотической депрессии была эффективна на 66,7% при депрессивных симптомах и на 59,3% при психотических симптомах.
Многие исследования показали, что антидепрессанты эффективны при лечении негативных симптомов шизофрении. Флувоксамин эффективен при лечении шизофрении с обсессивно-компульсивными симптомами. Циталопрам в сочетании с антипсихотиками первого поколения более эффективен, чем плацебо, у пациентов с агрессивной шизофренией.
3. Бензодиазепины: обзор Wolkowitz и Pickarr: исследования, оценивающие комбинацию бензодиазепинов и антипсихотиков, показали, что 7 из 16 исследований были эффективны в отношении таких симптомов, как тревога, возбуждение, психоз или общее ухудшение состояния. 5 из 13 исследований в отношении психотических симптомов показали эффективность. Авторы пришли к выводу, что бензодиазепины могут повышать эффективность антипсихотиков. Сообщалось, что бензодиазепины также эффективны при лечении острой дистонии, вызванной антипсихотиками.
4. β-блокаторы: β-блокаторы обычно используются для лечения вызванной лекарствами неспособности сидеть спокойно. Двухпобедное перекрестное исследование 30 мужчин-пациентов с шизофренией, находящихся в отделении временного содержания, показало, что лечение индололом 5 мг 3 раза в день привело к значительному снижению баллов агрессии пациентов.
5. Когнитивные усилители: Нарушение когнитивных функций является характерной чертой шизофрении, и исследования показали, что комбинация ингибиторов холинэстеразы и антипсихотиков, используемая при лечении болезни Альцгеймера, является эффективной, а высокие дозы донепезила улучшают когнитивные функции лучше, чем плацебо.
6. глутаматергические препараты: комбинация глицина и антипсихотиков более эффективна при негативных симптомах, при этом снижение негативных симптомов составляет от 15% до 40%. Влияние на положительные симптомы не является значительным.
Литий: Соли лития сами по себе имеют ограниченный эффект в лечении шизофрении, в то время как комбинация солей лития и антипсихотиков может повысить эффективность антипсихотиков, особенно в улучшении негативных симптомов, соли лития обладают синергическим эффектом.
В настоящее время клинические данные о комбинированной терапии антипсихотиками недостаточны, но это не означает, что комбинированная терапия не обеспечит оптимальных результатов лечения пациентов с шизофренией. Комбинированную терапию следует выбирать для пациентов, которые плохо поддаются лечению или испытывают трудности при монотерапии. Клиницисты должны иметь представление о побочных эффектах комбинированной терапии и лекарственных взаимодействиях, понимать потенциальные негативные последствия комбинированной терапии с точки зрения стоимости лечения и приверженности лечению, и выбирать комбинированную терапию, когда этого требует состояние пациента.
(Мэй Ции. Комбинированная лекарственная терапия шизофрении[J]. Chinese Journal of Psychiatry, 2014, 47(3): 175-176).
Одноагентные препараты являются основным направлением медикаментозного лечения шизофрении
По ряду причин в настоящее время в клинико-фармакологическом лечении шизофрении в Китае часто отдается предпочтение использованию нескольких комбинаций препаратов, что не соответствует принципу лечения одним препаратом, рекомендованному в мировых руководствах по лечению шизофрении.
В 2004 году в «Руководстве по лечению шизофрении» Американской психиатрической ассоциации (2-е издание) четко рекомендована монотерапия как в острой, так и в стабильной фазах, а комбинированные препараты рекомендованы при определенных клинических состояниях, например, бензодиазепины при кататонии, тревоге и возбуждении, а антидепрессанты при сочетании депрессии и обсессивно-компульсивных симптомов. депрессии и обсессивно-компульсивных симптомов, а стабилизаторы настроения — при рецидивирующей, тяжелой враждебности и агрессии, но все эти комбинации требуют мониторинга побочных эффектов и лекарственных взаимодействий.
В Дополнительных рекомендациях Американской психиатрической ассоциации 2009 года говорится о том, что в некоторых последних исследованиях (например, в клинических исследованиях эффектов антипсихотических вмешательств) антипсихотики 1-го поколения показали клиническую эффективность не меньшую, чем препараты 2-го поколения, и даже предполагается, что деление антипсихотиков на 1-е и 2-е поколения менее значимо с точки зрения эффективности.
Канадские рекомендации 2005 года предполагают, что принцип лечения шизофрении должен быть индивидуальным, что простые врачебные рекомендации могут помочь улучшить соблюдение пациентом режима лечения, и четко указывают на отсутствие доказательств того, что комбинирование 2 или более антипсихотиков повышает эффективность.
В своем руководстве 2012 года Всемирная федерация биологической психиатрии провела систематический обзор последних литературных данных из medline/pubmed и библиотеки cochrane и классифицировала клинические доказательства по 6 уровням, предположив, что в острой фазе лечения шизофрении совместное применение бензодиазепинов может уменьшить бессонницу и поведенческие нарушения у пациентов. Однако длительное применение бензодиазепинов может повысить заболеваемость и смертность пациентов.
Аналогичным образом, руководство по долгосрочному лечению шизофрении, опубликованное в 2013 году, предлагает по возможности использовать один препарат. Принцип применения одного антипсихотика при шизофрении по-прежнему закреплен в «Лечении и ведении психоза и шизофрении у взрослых» Национального института усовершенствования здравоохранения и ухода 2014 года.
Поэтому, исходя из безопасности и эффективности антипсихотиков при шизофрении, один антипсихотик в настоящее время является предпочтительным методом лечения пациентов с острыми эпизодами, особенно с первым эпизодом шизофрении.
Хотя в последние годы было проведено несколько исследований по изучению комбинации антипсихотиков с различными механизмами действия для лечения различных симптомов шизофрении или относительно рефрактерной шизофрении, большее количество исследований по-прежнему сосредоточено на эффективности и побочных эффектах различных препаратов на этапах острого лечения и поддержания шизофрении. Исследования комбинированной терапии чаще всего касаются тревоги, депрессии, когнитивных функций, злоупотребления психоактивными веществами, нарушений сна и т.д. у пациентов с шизофренией; или комбинации антипсихотиков с другими методами лечения, такими как психотерапия, электросудорожная терапия и повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция; поэтому следует понимать показания к комбинированному лечению и обращать внимание на увеличение количества нежелательных явлений, которые могут возникнуть в результате комбинации антипсихотиков.
Поскольку разница в эффективности антипсихотиков первого и второго поколения в лечении позитивных симптомов шизофрении незначительна, комбинирование препаратов для лечения позитивных симптомов не улучшает результатов; удовлетворительного лечения негативных симптомов шизофрении до сих пор не существует, и в настоящее время проводятся исследования с целью определить, является ли комбинация глутаматергических препаратов с антипсихотиками эффективной для улучшения негативных симптомов у пациентов. В исследованиях по профилактике рецидивов мета-анализы показали, что антипсихотики второго поколения превосходят антипсихотики первого поколения.