Рецидивирующий выкидыш чаще всего определяется как три или более последовательных самопроизвольных выкидыша до 20 недель беременности, исключая внематочную беременность, гравидарную беременность и другие биохимические беременности.
Для определения целесообразности оценки повторного выкидыша Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) утверждает, что беременность должна определяться как клинически значимая беременность, подтвержденная ультразвуковым исследованием и гистопатологией, и что клиническая оценка должна быть расширена при возникновении выкидыша в раннем и среднем триместре.
Повторный выкидыш можно рассматривать в двух вариантах: первый повторный выкидыш и повторный выкидыш. Первый повторный выкидыш относится к пациентке с несколькими выкидышами, у которой никогда не было ребенка, а повторный выкидыш относится к пациентке с несколькими выкидышами, у которой был ребенок.
Клинически считается, что частота выкидышей составляет около 15-25% от всех беременностей. Если учитывать скрытые выкидыши, то этот показатель составляет приблизительно 57%. По оценкам, менее 5% женщин переживают два выкидыша подряд и только 1% — три и более. Частота выкидышей увеличивается с возрастом беременной женщины, например, вероятность самопроизвольного выкидыша в первые три месяца составляет всего 9-12% у женщин моложе 35 лет, увеличиваясь до 50% по достижении 40 лет и старше.
Факторы, влияющие на повторный выкидыш, включают генетику, возраст, синдром антифосфолипидных антител, аномалии матки, склонность к тромбообразованию, гормональные и метаболические нарушения, инфекции, аутоиммунитет, параметры анализа спермы и образ жизни. При комплексной оценке только у 50% пациенток с повторным выкидышем была выявлена причина. Данная статья посвящена основным этиологиям, связанным с повторным выкидышем, и основным стратегиям лечения.
Причины
(1) Анатомические факторы
Врожденные и приобретенные аномалии матки являются причиной 10-15% повторных выкидышей и только 7% у всех женщин детородного возраста. Обследование матки является очень важной частью оценки состояния пациентки с повторным выкидышем и включает гистеросальпингографию (ГСГ), сонографически регистрируемую инфузию солевого раствора (СИС), 3D УЗИ, диагностическую гистероскопию или магнитно-резонансную томографию (МРТ).
Врожденные аномалии матки связаны с выкидышами и другими акушерскими осложнениями во втором триместре, такими как преждевременные роды, аномалии предлежания и высокая частота кесарева сечения. Хотя роль аномалий матки при выкидыше в первом триместре беременности является спорной, оценка полости матки при оценке повторного выкидыша является общепризнанной. Аномалии развития мюллерова протока включают однорогую матку, двурогую матку, двойную матку, продольную матку и дугообразную матку. Обзор нескольких исследований показал, что врожденные аномалии матки составляют 4,3% в общей популяции женщин детородного возраста и 12,6% среди пациенток с повторным выкидышем.
Клиническая картина приобретенных аномалий матки при повторном выкидыше также обсуждается, например, спайки матки, полипы, сохранившиеся продукты беременности и фибромиомы матки. Подслизистые фиброиды могут препятствовать оплодотворению яйцеклетки из-за таких факторов, как расположение, снижение восприимчивости или дегенерация эндометрия, приводящая к увеличению продукции цитокинов. Поскольку для развития эмбриона требуется достаточное пространство и поддержка эндометрия, спайки в матке могут увеличить вероятность выкидыша.
Физиологически трудно объяснить, как полипы эндометрия могут повлиять на имплантацию. Некоторые нерандомизированные контролируемые исследования показывают, что хирургическое удаление полипов снижает частоту последующих выкидышей, однако, по общему мнению, после гистероскопической операции следует учитывать ее потенциальное влияние на последующую фертильность, выкидыш и исход беременности.
Оценка состояния матки может включать такие варианты, как гистеросальпингография, сонографически регистрируемая инфузия физраствора, трехмерное ультразвуковое исследование, диагностическая гистероскопия и магнитно-резонансная томография. Различные тесты выбираются в зависимости от возможностей больницы и индивидуального состояния пациента. Диагностическая гистероскопия является золотым стандартом гистероскопии, но она более инвазивна, чем гистеросальпингография и сонографически регистрируемая ирригация физраствором. Сонографически регистрируемое орошение солевым раствором приемлемо для большинства пациентов и доступно в большинстве больниц. Оно позволяет визуализировать поражения яичников и слизистой оболочки матки без лучевого воздействия.
Если результаты ГСГ, СИС и гистероскопии у пациентки с повторным выкидышем в норме, на этом обследование матки заканчивается.
Однако при подозрении на врожденные аномалии матки необходима дополнительная визуализация. 3D УЗИ и МРТ могут дать более полное представление об анатомических аномалиях, особенно о продольно расположенных и двурогих матках. При обследовании аномалий матки важно рассмотреть возможность оценки функциональной системы почек, поскольку аномалии почек и аномалии матки всегда ассоциировались вместе.
(2) Синдром антифосфолипидных антител (АФС)
APS ассоциируется с повторяющимися выкидышами. Наиболее распространенными являются тесты на волчаночный антикоагулянтный фактор, антикардиолипиновые антитела и антитела к бета-2 гликопротеину 1.
Лабораторные критерии.
(i) Положительная плазма на волчаночный фактор антикоагуляции;
(ii) Умеренный или более высокий уровень антикардиолипиновых антител (IgG или IgM) в сыворотке или плазме крови;
③ Положительное антитело к β2 гликопротеину 1. Вышеуказанные три теста следует повторить не менее двух раз с интервалом в 6 недель. Эти антитела наносят вред развитию трофобласта, включая ингибирование дифференцировки хорионического ворсинчатого трофобласта, вторжение в метафазный трофобласт, запуск апоптоза синцитиального трофобласта и инициирование воспалительных путей на клеточной поверхности материнского синцитиального трофобласта.
Выявление антифосфолипидных антител и последующее лечение пациенток с повторным выкидышем является спорным. Антифосфолипидные антитела разнообразны у разных пациентов, поэтому результаты могут быть различными. За исключением волчаночного антикоагулянтного фактора, антикардиолипиновых антител, антител к бета2 гликопротеину 1 и антифосфатидилсериновых антител, клинические тесты для выявления антифосфолипидных антител недостаточно стандартизированы, и рутинный скрининг не гарантирует их точность.
В Международном консенсусном заявлении содержатся рекомендации по ряду клинических событий, согласно которым антифосфолипидные антитела должны быть проверены в следующих ситуациях. К ним относятся.
(i) 1 или более подтвержденных тромбозов, включая тромбоз вен, артерий и мелких сосудов;
② Осложнения беременности, включая.
1 или более необъяснимых выкидышей после 10 недель беременности при нормальной морфологии плода на УЗИ или при непосредственном осмотре;
1 или более преждевременных родов на 34 неделе гестации с нормальной морфологией вследствие эклампсии, тяжелой преэклампсии или плацентарной недостаточности;
3 или более необъяснимых последовательных спонтанных абортов в течение 10 гестационных недель, за исключением анатомических аномалий матери и гормональных аномалий, а также за исключением хромосомных аномалий родителей.
Лечение АФС: положительный тест на беременность, раннее начало приема аспирина в низкой дозе (обычно 81 мг/день перорально) и гепарина (обычно 5000 единиц подкожно каждые 2 дня). Имеются убедительные доказательства того, что при использовании этой комбинации рождаемость составляет 74,3% по сравнению с 42,9% при использовании только аспирина. Преднизон не улучшал исходы беременности и был связан с увеличением гестационной гипертензии и гестационного диабета.
Несколько крупных рандомизированных исследований, в которых изучались пациентки с повторным выкидышем, получавшие лечение гепарином и или аспирином, не строго соответствовали критериям, и полученные результаты свидетельствуют об отсутствии разницы в клинических исходах. Поэтому применение гепарина и аспирина для лечения АФС должно быть ограничено женщинами, которые соответствуют клиническим и лабораторным критериям.
(3) Функция щитовидной железы
Дисфункция щитовидной железы связана с акушерскими осложнениями. Значительно пониженная функция щитовидной железы (повышенный TSH и пониженный T4) у беременных женщин при отсутствии лечения связана с многочисленными акушерскими осложнениями, включая выкидыш, преждевременные роды, рождение детей с низкой массой тела и гипертонию во время беременности. Субклинический гипотиреоз (повышенный уровень сывороточного ТТГ, но нормальный уровень свободного Т4) ассоциируется с преждевременными родами, увеличивая сложность родов и вероятность госпитализации в отделение интенсивной терапии.
Некоторые исследования показали, что вероятность выкидышей и повторных выкидышей выше у пациентов с аутоиммунным заболеванием, но с нормальной функцией щитовидной железы (положительные антитела к щитовидной железе и нормальные уровни TSH и T4). Неадекватное лечение гипертиреоза у беременных женщин связано с преждевременными родами, внутриутробным ограничением роста, преэклампсией, застойной сердечной недостаточностью и смертью плода, но не с повторным выкидышем в частности.
Универсальное обследование на недостаточность щитовидной железы у здоровых женщин до беременности не рекомендуется. Однако те, кто имеет высокие факторы риска недостаточности щитовидной железы, могут быть рассмотрены для скрининга, включая женщин с историей выкидыша. Тесты на повторный выкидыш включают TSH и антитела к тиреоидной пероксидазе. Проспективное рандомизированное исследование выявило более высокую частоту осложнений беременности у женщин с уровнем TSH выше 2,5 мМЕ/мл и отрицательными антителами к тиреоидной пероксидазе в первом триместре.
В практических рекомендациях Эндокринного общества 2012 года по лечению недостаточности щитовидной железы при беременности и в послеродовой период даны следующие рекомендации.
(i) Тестирование должно проводиться при наличии факторов риска недостаточности щитовидной железы, независимо от того, является ли беременность досрочной или новой;
(ii) Если при пренатальной диагностике TSH превышает 2,5 мМЕ/мл, необходимо провести повторное тестирование и подтвердить его;
(iii) Лечение с заменой Т4 для достижения уровня ТТГ до беременности менее 2,5 мМЕ/мл;
④ Если уровень TSH находится в пределах 2,0-10,0 мМЕ/мл, рекомендуемая начальная доза T4 составляет 50 мкг/сут или более;
⑤ Замена T3 не рекомендуется;
⑥ Контролируйте уровень TSH каждые 4-6 недель и корректируйте дозу при необходимости;
(vii) Если пациентка принимала левотироксин до беременности, то увеличьте заместительную дозу на 30%;
(viii) Большинство пациентов после родов возвращаются к дозе Т4, которую они принимали до беременности.
(4) Другие условия
Диабет, который труднее контролировать, связан с выкидышем. Высокий уровень гликированного гемоглобина (особенно выше 8%) повышает риск выкидыша и врожденных пороков развития. Факторы, повышающие риск у пациентов с более трудно контролируемым диабетом, включают гипергликемию, сосудистые заболевания матери и возможные иммунные факторы. Лучше контролируемый диабет не связан с повышенным риском выкидыша.
Повышенный уровень пролактина (гиперпролактинемия) связан с увеличением числа выкидышей. Пролактин может изменять гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, препятствовать формированию фолликулов и созреванию ооцитов, а также влиять на оплодотворение в лютеиновой фазе. В рандомизированном исследовании с использованием агониста дофамина (бромокриптина) для коррекции уровня пролактина до беременности у пациенток с повторным выкидышем результаты беременности улучшились: частота родов составила 85,7% в экспериментальной группе (по сравнению с 52,4% в контрольной группе).
Лютеиновый прогестерон необходим для оплодотворения и раннего гестационного развития. Недостаточное количество овариального прогестерона может повлиять на ранний успех беременности. Укороченная лютеиновая фаза связана с предыдущими выкидышами. Однако гистологические и биохимические тесты ненадежны для диагностики, и рутинная биопсия эндометрия в лютеиновой фазе не рекомендуется.
Концентрация прогестерона в сыворотке крови не отражает уровень прогестерона в ткани эндометрия и не предсказывает исход беременности. Прогестероновые добавки, относящиеся к экзогенному прогестерону, не снижают риск привычного выкидыша. Однако у пациенток с 3 и более выкидышами подряд эмпирическое назначение терапии прогестероном может быть полезным. Прогестероновые добавки выпускаются в различных формах, но в целом наиболее распространены внутримышечные инъекции и вагинальные плагины. Оральный прогестерон не эффективен для повышения уровня прогестерона в матке. Различные прогестероновые добавки рекомендуется принимать в разное время. Как правило, прогестерон начинают принимать в лютеиновой фазе после овуляции и после положительного теста на беременность.
(5) Наследственная предрасположенность к тромбозам
Тромбоз верхней плацентарной спиральной артерии может повлиять на перфузию крови и привести к позднему аборту плода, внутриутробному ограничению роста, прерыванию плаценты и преэклампсии. Генетическая предрасположенность к тромбозу включает мутации фактора V Лейден и аномальную экспрессию гена метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR), а дефицит протеина S, протеина C и антитромбина может привести к тромботической предрасположенности, влияющей на развитие и функцию плаценты и увеличивающей вероятность позднего выкидыша, не связанного с повторным выкидышем в первом триместре. Рутинное обследование на наследственный тромбоз в настоящее время не рекомендуется для пациенток с повторным выкидышем.
(6) Инфекция
В культурах вагинального и цервикального секрета часто выявляется ряд патогенов, которые ассоциируются с привычным выкидышем. К ним относятся Mycoplasma humanum, Mycoplasma solium, вирус краснухи, цитомегаловирус, вирус герпеса и другие вирусы. Не было доказано, что конкретные патогены вызывают повторный выкидыш, поэтому рутинное тестирование на инфекционные антигены у пациенток с повторным выкидышем не рекомендуется. Эмпирическое применение антибиотиков для бессимптомных пациенток с повторным выкидышем не поддерживается.
(7) Мужской фактор
Некоторые исследования показали, что некоторые морфологические аномалии спермы могут присутствовать при повторном выкидыше. Исследования показали связь между анеуплоидными сперматозоидами и разрывами ДНК и повторным выкидышем, но не убедительную сильную корреляцию. Простое рандомизированное контролируемое исследование показало, что последующие роды у пациенток с повторным выкидышем могут быть улучшены после варикоцелэктомии у партнера-мужчины. Рутинное исследование спермы не рекомендуется для пар с повторяющимися выкидышами.
(8) Гомозиготные иммунные факторы
В исследованиях изучалась связь повторного выкидыша с типами антигенов лейкоцитов человека, эмбриотоксическими факторами, полиморфизмами HLA-G, профилями экдистероидных цитокинов и естественных клеток-киллеров (NK-клеток). Иммуномодулирующая терапия, направленная на эти факторы, не показала своей эффективности.
(9) Экологические и психосоциальные факторы
Воздействие окружающей среды было связано с абортивными веществами, такими как табак, кофе, алкоголь и т.д. Поэтому парам, планирующим беременность, следует свести к минимуму частоту воздействия, особенно женщинам с историей выкидышей. Хотя курение не имеет четкой связи с повторным выкидышем, оно негативно влияет на функцию трофобласта и повышает риск развития привычного выкидыша и других акушерских осложнений.
Другие факторы воздействия включают алкоголь (3-5 раз в неделю), кокаин и кофе (3 чашки в день). Было доказано, что эти факторы повышают риск выкидыша. Ожирение связано с акушерскими осложнениями, включая выкидыш. Ожирение является важным фактором риска, поскольку оно связано не только с выкидышами с гаплонедостаточностью, но и с более высоким риском повторного выкидыша у женщин с повторными выкидышами по сравнению с женщинами с нормальным весом.
Эмоциональная стабильность особенно полезна при лечении повторных выкидышей, и важно, чтобы пациенты знали о психологических потребностях лечения. Горе и утрата после выкидыша могут повлиять на успех следующей беременности.
(10) Генетические аномалии
Пары с хромосомными перестройками, выявленными при кариотипировании, имеют повышенный риск выкидыша. Вероятность повторного выкидыша из-за сбалансированной транслокации хромосом пары составляет 3-4%. Наиболее распространенными типами эктопических транслокаций являются реципрокные транслокации и транслокации Робертсона, когда две хромосомы разрываются и затем обмениваются без фрагмента хромосомы. Робертсоновские транслокации — это особая форма реципрокной транслокации, при которой две проксимальные хромосомы сливаются в одну хромосому после разрыва на хромосоме или рядом с ней, и могут быть разделены на негомологичные и гомологичные хромосомные транслокации.
Реципрокные транслокации называются равновесными транслокациями, когда происходит только изменение положения, но нет видимого увеличения или уменьшения сегментов хромосом. Однако во время мейоза половые клетки образуют нормальные гаметы и гаметы с взаимными транслокациями вследствие специфического спаривания и разделения гомологичных хромосом, что приводит к частичной дупликации или потере хромосом, то есть к дисбалансу генетического материала, который может привести к раннему выкидышу, внутриутробному мертворождению или рождению хромосомно аномального потомства.
Лечение
(1) Лечение преждевременного аборта
В случаях преэклампсии <40 дней матка может находиться в постели, секс запрещен, используются седативные, гемостатические и стабилизирующие препараты. В случаях лютеиновой недостаточности дозировка прогестерона должна быть скорректирована в соответствии с уровнем прогестерона в крови и β-ХГЧ, начиная с 20-40 мг внутримышечно один раз в день и 1000-2000 ЕД внутримышечно один раз в два дня при ХГЧ. Во время лечения контролируйте вагинальное кровотечение, уровень прогестерона и β-ХГЧ, а также проводите УЗИ для определения состояния эмбриона. Низкомолекулярный гепарин (LMWH) отдельно или в комбинации с аспирином в настоящее время является основным методом лечения предтромботических состояний. LMWH 5000 МЕ дважды в день назначается при диагностировании беременности и прекращается, когда показатели коагуляции и фибринолитической активности приходят в норму. Аспирин 50 мг, лечение сохраняется на протяжении всей беременности. (2) Лечение гетероморфологических аномалий эндометрия Преовуляторные препараты используются до беременности, а прогестерон добавляется после овуляции. На ранних сроках беременности применяют прогестерон и ХГЧ, обычно в течение 10-12 недель, а также проводят гистероскопию для удаления продольной перегородки, полипов эндометрия, фиброза, спаек и т.д. (3) Лечение шейной недостаточности До беременности: коррекция вялости эндоцервикса, профилактический керкляж или лапароскопический керкляж. Во время беременности используется терапевтический керкляж. Если длина шейки матки составляет менее 2,5 см или менее 1,5 см на вагинальном УЗИ в 14-24 недели беременности, то чем раньше выявлено укорочение шейки матки, тем лучше исход. В случаях преждевременного разрыва мембран следует взвесить все "за" и "против" преждевременных родов и инфекции, а лечение должно быть индивидуальным. Если это произошло до 22 недель, швы следует снять незамедлительно, а между 22 и 31 неделями швы можно снять после содействия созреванию легких плода. Швы обычно снимают в 36 недель. Несмотря на спорный подход, большинство авторов согласны с тем, что перевязка петли необходима в клинических ситуациях и что эта процедура может предотвратить преждевременные роды. Если было более трех преждевременных или поздних выкидышей, внутриматочную контрацепцию лучше всего проводить в 11-13 недель беременности или в 14-24 недели, если предыдущие роды были в 16-36 недель беременности и цервикальный канал ≤2,5 см по данным вагинального УЗИ. В случаях рецидивирующего позднего самопроизвольного аборта в этот раз следует рассмотреть возможность применения транслапароскопической внутриматочной контрацепции, если в анамнезе имеется внутриматочная контрацепция при предыдущей беременности.