Гипоадренокортицизм
Лечение гипоадренокортицизма Форум по эндокринным и метаболическим заболеваниям
Кора надпочечников вырабатывает андрогены, глюкокортикоиды (например, кортизол) и солевые кортикоиды (например, альдостерон). Физиология гипофизарно-надпочечниковой системы была описана в разделах 6 и 7. Ниже рассматриваются различные клинические синдромы, вызванные гипо- или гипоадренокортицизмом.
Гипоадренокортицизм
Гипоадренокортицизм может быть первичным (болезнь Аддисона) или вторичным.
Болезнь Аддисона (первичная или хроническая адренокортикальная недостаточность)
Гиперальдостеронизм имеет коварное начало и обычно является прогрессирующим заболеванием.
Этиология и заболеваемость
В США около 70% случаев болезни Аддисона — это идиопатическая адренокортикальная атрофия, предположительно вызванная аутоиммунным процессом. Остальная часть вызвана гранулемами (например, при туберкулезе, который в последнее время участился, особенно в развивающихся странах), опухолями, амилоидозом и воспалительным некрозом, которые разрушают надпочечники. Гипоадренокортицизм также может быть вызван неэндокринопатическими препаратами, блокирующими синтез стероидов, такими как кетоконазол (противогрибковый препарат). Частота встречаемости гипоадренокортицизма в общей популяции составляет приблизительно 4 на 100 000 человек. Болезнь Аддисона встречается во всех возрастных группах, примерно одинаково у обоих полов, и клинически проявляется при метаболическом стрессе или травме.
Патофизиология
Основными гормонами, вырабатываемыми корой надпочечников, являются кортизол (гидрокортизон), альдостерон и дегидроизостерон (DHEA). Взрослые вырабатывают примерно 20 мг кортизола, 2 мг кортикостерона (который оказывает аналогичное действие) и 0,2 мг альдостерона в день, хотя нормальная кора надпочечников производит значительное количество андрогенов (в основном DHEA и андростенедион), физиологическое действие которых проявляется после преобразования в тестостерон и дигидротестостерон.
При болезни Аддисона увеличивается выделение натрия и уменьшается выделение калия, в основном в моче (в виде изотонической мочи), поте, слюне, а также в желудке и кишечнике. Результатом этого является низкий уровень натрия в крови, низкий уровень хлорида в крови и высокий уровень калия в крови. Снижение концентрации мочи и дисбаланс электролитов вызывают сильное обезвоживание, гипертонию плазмы, ацидоз, уменьшение объема крови, гипотонию и недостаточность кровообращения.
Дефицит кортизола приводит к гипотонии и значительному увеличению количества углеводов, жиров, белков, нарушению обмена веществ и чувствительности к инсулину. В отсутствие кортизола синтез углеводов из белка недостаточен, что приводит к гипогликемии и снижению печеночного гликогена. Наступает слабость, частично обусловленная нервно-мышечными дефектами. Устойчивость к инфекциям, травмам и другим стрессам снижается из-за уменьшения выработки адренокортикотропных гормонов. Слабость миокарда и обезвоживание приводят к уменьшению объема сердечных сокращений, и может возникнуть недостаточность кровообращения. Снижение уровня кортизола в крови приводит к увеличению выработки гипофизом АКТГ и повышению уровня бета-липотропина в крови, который обладает возбуждающей активностью пигментных клеток и вызывает гиперпигментацию кожи и слизистых оболочек, характерную для болезни Аддисона.
Признаки и симптомы
Слабость, утомляемость и вертикальная гипотония являются ранними симптомами. Гиперпигментация обычно повышена, если только она не является вторичной по отношению к гипофизарно-адренокортикальной недостаточности. Гиперпигментация имеет диффузный характер и охватывает как открытые, так и не открытые части тела, особенно точки давления (выступы туловища), кожные складки, шрамы и растяжки. На лбу, лице, шее и плечах обычно имеются темные пятна; беловатые участки; синевато-черные слизистые оболочки ареолы и губ, рта, кишечника и влагалища. Часто наблюдаются анорексия, тошнота, рвота и диарея. При пониженном метаболизме возникает страх холода. ЭКГ показывает низкий вольтаж, удлиненные интервалы PR и QT. ЭЭГ показывает в целом медленный альфа-ритм, постепенное начало и неспецифические ранние симптомы, часто приводящие к первоначальному ошибочному диагнозу невроза. Потеря веса, обезвоживание, низкое напряжение и маленькое сердце являются поздними признаками болезни Аддисона.
Критическими признаками болезни Аддисона являются крайняя слабость, сильные боли в животе, боли в пояснице и нижних конечностях; дефицит периферического кровообращения и, наконец, гипералгезия с азотемией. Хотя тяжелая гипертермия может возникнуть в результате инфекции, температура тела может быть ниже нормы. В большинстве случаев кризис провоцируется острой инфекцией (особенно сепсисом), травмой, хирургическим вмешательством и потерей натрия при потоотделении в жаркий день.
Лабораторные исследования
Аномальные уровни электролитов в сыворотке крови включают низкий уровень натрия (<130 мэкв/л), высокий уровень калия (>5 мэкв/л), низкий уровень HCO3- (15-20 мэкв/л) и высокий уровень BUN в сочетании с характерными клиническими признаками, указывающими на болезнь Аддисона (Таблица 9-1). Активность ренина плазмы и уровень АКТГ были повышены. Когда надпочечниковая недостаточность вызвана недостаточной выработкой гипофизом АКТГ, уровень электролитов обычно нормальный.
При введении АКТГ, если не удается повысить уровень кортизола в плазме или экскрецию свободного кортизола с мочой, можно диагностировать адренокортикальную недостаточность. В отсутствие экзогенного возбуждения АКТГ экскреция свободного кортизола с мочой ненадежна как показатель функции адренокортикальной системы, поскольку базальная экскреция недостаточна, чтобы отличить нормальные и аномально низкие значения. Одно измерение кортизола плазмы или 24-часовой экскреции свободного кортизола с мочой обычно не имеет смысла и может привести к ложному диагнозу адренокортикальной недостаточности. Однако, если пациент находится в состоянии сильного стресса или шока, однократное измерение кортизола плазмы с подавленным давлением позволяет с большой вероятностью диагностировать заболевание. Высокий уровень АКТГ в плазме крови при низком уровне кортизола в плазме крови является диагностическим.
Тест на надпочечниковую недостаточность Тиклопидин (коситропин, синтетический 24-пептидный кортикостероид) 5-25 мкг внутривенно. Нормальный кортизол плазмы до инъекции колебался от 5 до 25 мкг/дл (138-690 нмоль/л) и удваивался через 30-90 минут, сопровождаясь минимальным значением 20 мкг/дл (552 нмоль/л). При болезни Аддисона этот показатель находится на низких или нормальных значениях и больше не повышается после возбуждения.
Дифференциация между первичной и вторичной адренокортикальной недостаточностью В большинстве случаев вторичная адренокортикальная недостаточность обусловлена разрушением гипофиза, поэтому КТ или МРТ птеригоидного седла помогает исключить опухоли и атрофию. Синдром пустого седла (см. раздел 7) не всегда связан с гипофизарной недостаточностью, и когда тень гипофиза изменена, необходимо провести функциональный тест. У пациентов с первичным заболеванием надпочечников уровень АКТГ в плазме крови повышен (≥50 пг/мл). Низкий уровень АКТГ у пациентов с гипофизарной недостаточностью или однократным дефицитом АКТГ. Если АКТГ измерить невозможно, следует провести мепиридоновый тест. Плазменный кортизол снижается вследствие блокады гидроксилирования предшественника кортизола 11 мепироном. У нормальных людей пониженный кортизол вызывает секрецию АКТГ, что приводит к увеличению синтеза предшественников кортизола, особенно 11-дезоксикортизола (соединение S), который выводится с мочой в виде метаболита (тетрагидро-S). Самый лучший и простой метод — это введение мепирона 30 мг/кг перорально посреди ночи, во время приема небольшого количества пищи, чтобы избежать раздражения желудка. Кортизол плазмы должен быть <10 мкг/дл (<276 нмоль/л), а 11-дезоксикортизол - от 7 до 22 мкг/дл (0,2-0,6 мкмоль/л) в 8 часов утра следующего дня. Пациенты, не ответившие на мепирон, должны пройти повторное тестирование с тиклопидином. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом имеют низкий уровень обоих соединений и не реагируют на тиклопидин. Пациенты с гипопитуитаризмом отвечают на синтетический АКТГ, а не на мепиридон. Необходимо ввести 20 ЕД АКТГ длительного действия внутримышечно дважды в день за 3 дня до исследования, чтобы предотвратить атрофию надпочечников у пациентов с гипофизарной недостаточностью. Неадекватная реакция на мепиридон, но определенная реакция, требует применения этого препарата.
Реакция на CRH помогает дифференцировать гипоталамическую и гипофизарную недостаточность. 100 мкг CRH (или 1 мкг/кг), введенных внутривенно, нормальной реакцией является увеличение АКТГ на 30-40 пг/мл, при этом у пациентов с гипофизарной недостаточностью реакция отсутствует, а у пациентов с гипоталамусом обычно есть. Натриемию необходимо дифференцировать от пациентов с кардиогенным или гепатогенным отеком (особенно принимающих диуретики), разбавленной гипонатриемией с неадекватной секрецией АДГ и редким солевыводящим нефритом. У таких пациентов вряд ли будут наблюдаться гиперпигментация, гиперкалиемия и повышение BUN, которые являются симптомами и признаками адренокортикальной недостаточности. Следует учитывать гиперпигментацию, вызванную раком бронхов, приемом тяжелых металлов, таких как железо и серебро, хроническими кожными заболеваниями и гемохроматозом. Не следует путать характерную гиперпигментацию слизистой оболочки полости рта и прямой кишки при синдроме Пеутца-Джегерса. Витилиго и гиперпигментация часто связаны друг с другом, что помогает в диагностике болезни Аддисона, хотя другие заболевания также могут быть связаны с обоими симптомами.
Уровень кортизола в плазме и моче обычно измеряется радиоиммуноанализом.
Диагноз
Предположительный диагноз основывается на признаках и симптомах, но для окончательного диагноза требуются лабораторные исследования, такие как описанные выше. Отмечено, что многие пациенты с некоторой функцией надпочечников, но ограниченным резервом, внешне здоровы до тех пор, пока острая адренокортикальная недостаточность не провоцируется стрессом.
Подозрение и болезнь Аддисона часто следует за обнаружением гиперпигментации кожи, хотя у некоторых пациентов она выражена слабо. Слабость в начале заболевания, хотя и выраженная, проходит после отдыха, в отличие от нервно-психической слабости, которая более выражена утром, чем после активности. Большинство миопатий можно дифференцировать на основании распространения, отсутствия гиперпигментации и характерных лабораторных тестов. У пациентов с гипогликемией вследствие избыточной секреции инсулина эпизоды могут возникать в любое время, обычно при гиперфагии, увеличении веса и нормальной функции надпочечников. Гипогликемия наблюдается после голодания из-за снижения глюконеогенеза и неадекватной функции адренокортикальной системы. Низкий уровень сывороточного натрия необходимо отличать от пациентов с кардиогенным или печеночным отеком (особенно принимающих диуретики), дилюционной гипонатриемией с неадекватной секрецией АДГ и редким нефритом с потерей соли. У таких пациентов вряд ли будут наблюдаться гиперпигментация, гиперкалиемия и повышение BUN, которые являются симптомами и признаками адренокортикальной недостаточности. Следует учитывать гиперпигментацию, вызванную раком бронхов, приемом тяжелых металлов, таких как железо и серебро, хроническими кожными заболеваниями и гемохроматозом. Не следует путать характерную гиперпигментацию слизистой оболочки полости рта и прямой кишки при синдроме Пеутца-Джегерса. Витилиго и гиперпигментация часто связаны, что помогает в диагностике болезни Аддисона, хотя другие заболевания могут быть связаны с обоими симптомами. Медицина. Все в. Онлайн на сайте www.med126.com
Прогноз
При постоянном альтернативном лечении прогноз благоприятный, и пациенты с болезнью Аддисона должны достичь своей продолжительности жизни.
Лечение
В дополнение к соответствующему лечению инфекционных осложнений (например, туберкулеза), необходимо управлять следующими состояниями
Острая надпочечниковая недостаточность При подозрении на недостаточность коры надпочечников лечение должно быть незамедлительным. Если пациент находится в остром состоянии, проведение теста на возбуждение АКТГ для определения диагноза следует отложить до выздоровления пациента. Гидрокортизон водный (обычно сукцинат или фосфат) 100 мг внутривенно в течение 30 секунд, затем 5% декстрозный физраствор 1000 мл с гидрокортизоном 100 мг внутривенно в течение 2 часов. Затем добавьте 0,9% NaCl до устранения дегидратации и гипонатриемии. При приеме добавок необходимо соблюдать осторожность, так как при регидратации сывороточный калий снижается. Гидрокортизон применяется непрерывно до достижения общей дозы 300 мг/24 часа. При назначении высоких доз гидрокортизона не требуется добавление солевых кортикостероидов.
Восстановление артериального давления и общее улучшение состояния можно ожидать через 1 час после приема первой дозы гидрокортизона, а повышение артериального давления может потребоваться до тех пор, пока эффект от гидрокортизона не станет очевидным. Интергидроксиламина тартрат (Аламин) 100 мл плюс 500 мл раствора NaCl вводят внутривенно со скоростью, которую следует регулировать в зависимости от артериального давления (примечание: отсроченное лечение гидрокортизоном при остром кризе болезни Аддисона может привести к смерти, особенно при наличии гипогликемии и гипотонии). Если состояние пациента значительно улучшается, на следующий день обычно назначается гидрокортизон 150 мг, а на 3-й день — 75 мг. Поддерживающая доза гидрокортизона 30 мг и флудрокортизона ацетата 0,1 мг/сут перорально, лечение проводится как при хронической адренокортикальной недостаточности (см. ниже). Выздоровление зависит от лечения способствующих факторов (например, инфекция, травма, метаболический стресс) и адекватного лечения гидрокортизоном.
Распознать болезнь Аддисона несложно, однако у значительного числа больных болезнью Аддисона с ограниченной резервной функцией и здоровым внешним видом при воздействии стресса развивается острая адренокортикальная недостаточность. Шок и лихорадка могут быть единственными признаками заболевания. Лечение должно быть начато немедленно до подтверждения диагноза; гидрокортизон назначается, как описано ранее. Потребность в натрии и воде значительно меньше, чем у полностью декомпенсированных особей.
Лечение осложнений Осложнения включают гипертермию и психические реакции. Лихорадка >40,6°C, иногда сопровождаемая регидратацией, если нет гипотонии, может быть тщательно обработана жаропонижающими средствами (аспирин 600 мг), принимаемыми перорально каждые 30 минут, пока температура не начнет снижаться. Если психиатрические симптомы развиваются в первые 12 часов лечения, гидрокортизон следует снизить до минимального количества, необходимого для поддержания артериального давления и хорошей работы сердечно-сосудистой системы.
Хроническая надпочечниковая недостаточность Нормальное содержание жидкости в организме и отсутствие постуральной гипотензии являются критериями адекватной заместительной терапии. И снова об адекватности солевых кортикостероидов можно судить по тому, возвращается ли к норме высокая активность ренина плазмы. Гидрокортизон 20 мг обычно дают перорально утром и 10 мг после обеда. Может потребоваться прием гидрокортизона 40 мг/день, но его следует избегать в вечернее время, так как он может вызвать бессонницу. Нормальное выделение гидрокортизона происходит максимум утром в течение нескольких часов и минимум вечером. Кроме того, рекомендуется флудрокортизон 0,1-0,2 мг перорально один раз в день. Этот солевой кортикостероид заменяет альдостерон, выделяемый нормальными здоровыми людьми, часто требуется снижение начальной дозы флудрокортизона до 0,05 мг каждый второй день из-за отека лодыжек, но пациенты обычно нуждаются в коррекции, а затем принимают более высокую дозу. Флудрокортизон вызывает гипертонию у некоторых пациентов. Следует снизить терапевтическую дозу или начать прием недиуретического антигипертензивного средства. Однако восстановление нормального уровня ренина является лучшим доказательством адекватности лечения флудрокортизоном. Существует тенденция использовать слишком мало флудрокортизона и слишком мало современных антигипертензивных препаратов. Периодически возникающие заболевания (например, инфекция) следует рассматривать как потенциально серьезные проблемы и давать пациенту удвоенную дозу гидрокортизона до тех пор, пока состояние здоровья не станет хорошим. Если тошнота и рвота препятствуют пероральной терапии, следует немедленно обратиться за медицинской помощью и начать парентеральное введение лекарств. Пациенты должны быть проинструктированы о том, как самостоятельно применять парентеральный гидрокортизон, если они живут в местности, где медицинская помощь недоступна, или в связи с поездкой.
При этом наиболее распространенном проявлении синдрома дефицита полиэндокринных желез доза гидрокортизона обычно не превышает 30 мг/сут, в противном случае необходимо увеличить дозу инсулина. Часто бывает трудно контролировать гипергликемию при этом синдроме. При наличии как тиреотоксикоза, так и болезни Аддисона, надпочечниковую недостаточность следует лечить как можно скорее и не ждать результатов лечения гипертиреоза. После двусторонней адреналэктомии по поводу гиперадренокортицизма, гипертонии и рака молочной железы пациентки должны поддерживать гидрокортизон 20-30 мг/сут перорально. Кроме того, следует принимать флудрокортизон, как описано выше.
Вторичная надпочечниковая недостаточность
Гипоадренализм из-за недостатка АКТГ.
Вторичная надпочечниковая недостаточность может возникать у пациентов с полным гипопитуитаризмом, дефицитом выработки одного АКТГ и у пациентов, получающих кортикостероиды, после прерывания кортикостероидной терапии. Тотальный гипопитуитаризм (см. раздел 7) чаще всего встречается у женщин с синдромом Шихана, но также может возникать при опухолях суспензорных клеток, краниофарингиомах и различных опухолях у молодых пациентов, саркоидозе и, редко, при травматической инфекции, приводящей к разрушению ткани гипофиза. У пациентов, получающих кортикостероиды более 4 недель или после нескольких месяцев перерыва в лечении, АКТГ не вырабатывается в достаточном количестве, чтобы возбудить надпочечники для выработки достаточного количества кортикостероидов во время стресса, или они не реагируют на АКТГ из-за атрофии коры надпочечников. Это явление может сохраняться до 1 года после прекращения лечения стероидами. Во время длительной стероидной терапии целостность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси можно измерить путем внутривенного введения 5-250 мкг тикагрелора, при этом уровень кортизола в плазме должен быть >20 мкг/дл (>552 нмоль/л) через 30 минут. Единичный дефицит АКТГ является идиопатическим и встречается крайне редко.
Признаки и симптомы
У пациентов с вторичной адренокортикальной недостаточностью нет гиперпигментации, как при болезни Аддисона, а уровень электролитов относительно нормальный. Гиперкалиемия и высокий уровень BUN обычно отсутствуют, так как у этих пациентов почти нормальная выработка альдостерона. Гипонатриемия может возникать на основе разбавления. При полном гипопитуитаризме подавляется функция щитовидной железы и гонад, а когда возникает симптоматическая вторичная надпочечниковая недостаточность, могут последовать гипогликемия и кома.
Диагноз
Лабораторная диагностика для дифференциации первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности обсуждалась в предыдущем разделе о болезни Аддисона. Во время длительного лечения кортикостероидами целостность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси можно определить с помощью тиклопидина, вводимого внутривенно в дозе 5-250 мкг. Через 30 минут кортизол в плазме должен быть >20 мкг/дл (>552 нмоль/л), а наличие массы гипофиза или атрофии гипофиза убедительно свидетельствует о вторичной адренокортикальной недостаточности.
Лечение
Лечение вторичной адренокортикальной функции аналогично болезни Аддисона и варьируется от случая к случаю в зависимости от типа и степени специфического дефицита адренокортикальных гормонов. Как правило, флудрокортизон не требуется, так как выработка альдостерона сохраняется. Эти пациенты могут быть более здоровыми при более низких дозах гидрокортизона, чем в случаях первичной надпочечниковой недостаточности. Пациентам, получавшим кортикостероиды по поводу неэндокринных заболеваний во время острой лихорадочной болезни или после травмы, могут потребоваться дополнительные дозы для увеличения выработки эндогенного гидрокортизона. При полной гипофизарной недостаточности необходимо соответствующее лечение других гипофизарных недостаточностей.