Заболевания печени в младенчестве являются важной причиной инвалидности или смерти в детском возрасте. Большинство неонатальных или инфантильных заболеваний печени проявляются в виде холестаза и имеют схожие клинические и лабораторные признаки. Большинство пациентов с БАСД хорошо поддаются лечению с помощью перорального приема желчных кислот и жирорастворимых витаминов, но требуется раннее лечение, поэтому ранняя диагностика очень важна. Превращение холестерина в желчные кислоты включает 17-ступенчатую реакцию, катализируемую 16 ферментами.2 Выявлено 11 дефектов ферментов, которые могут вызывать целый спектр заболеваний от детского до взрослого возраста, таких как неонатальная печеночная недостаточность, внутрипеченочный холестаз в детском возрасте, гиперхолестеринемия, ксантоматоз сухожилий головного мозга и прогрессирующая неврологическая патология. Большинство дефектов ферментов в модификации кольцевой структуры стероидного ядра проявляется в виде прогрессирующего холестатического заболевания печени с повышением сывороточных печеночных ферментов, гиперконъюгированной билирубинемией и мальабсорбцией жирорастворимых витаминов; в то время как дефекты ферментов в модификации боковой цепи часто проявляются в виде неврологических расстройств, таких как сенсорные неврологические расстройства, слабоумие и катаракта, без клинических проявлений заболевания печени или с незначительными клиническими проявлениями, например, только с незначительным повышением печеночных трансаминаз. У других пациентов наблюдается дефект ацилирования при синтезе желчных кислот, который также может проявляться в виде холестаза, но его основным клиническим проявлением является тяжелая мальабсорбция жирорастворимых витаминов. Ниже подробно описаны некоторые ферментные дефекты, связанные с холестатическим заболеванием печени у детей. (1) Дефицит 3β-гидрокси-C27-стероидной дегидрогеназы/изомеразы (3β-гидрокси-C27-стероидной дегидрогеназы/изомеразы) Дефицит 3β-гидрокси-C27-стероидной дегидрогеназы является наиболее распространенным дефектом фермента синтеза желчных кислот при позднем хроническом холестазе, вызывая Клинический фенотип известен как дефект синтеза желчных кислот, врожденный, 1 (BASD-1), также известный как прогрессирующий семейный межпеченочный холестаз типа 4 (PFIC4). Впервые он был выявлен в Саудовской Аравии Клейтоном и др.3 в 1987 году. На сегодняшний день зарегистрировано около 40-50 случаев заболевания3-6 с разным возрастом начала заболевания — от 3 месяцев до 26 лет. Клинически заболевание проявляется прогрессирующей желтухой, повышением сывороточных трансаминаз, гиперконъюгированной билирубинемией, но нормальной сывороточной гамма-ГТ; при физикальном обследовании могут выявляться гепатомегалия или гепатоспленомегалия, мальабсорбция липидов/жирорастворимых витаминов, легкая стеаторея, в основном без зуда. Он часто выявляется по нормальным показателям общего содержания желчных кислот в сыворотке крови, которые не соответствуют тяжести холестаза. PAB-MS и GC-MS мочи пациента выявляют большое количество аномальных желчных кислот, таких как 3β,7α-дигидрокси или 3β,7α,12α-тригидроксихолановая кислота. Патология печени может показать печеночные гигантоклеточные и воспалительные изменения, холестаз, частичное нарушение желчных протоков или небольшую гиперплазию желчных протоков, а также фиброз печени. (2) Дефицит δ-4-3-оксостероид-5β-редуктазы Клинический фенотип, вызванный дефицитом δ-4-3-оксостероид-5β-редуктазы, называется врожденным дефектом синтеза желчных кислот типа 2 (дефект синтеза желчных кислот), Врожденный, 2; BASD-2) и является важной причиной тяжелого прогрессирующего холестаза новорожденных. Дефект δ-4-3-оксистерол-5β-редуктазы был впервые выявлен у монозиготных мальчиков-близнецов в 1988 году Setchell et al7. Сообщалось примерно о 10 случаях7-10 , и в большинстве случаев в неонатальном периоде развивается тяжелый холестаз и печеночная недостаточность. Клинические проявления включают выраженную желтуху, темную мочу, белый глинистый или бледно-желтый стул со стеатореей, может наблюдаться нарушение роста, гепатоспленомегалия и коагулопатия. Функциональные тесты печени показывают выраженную гипербилирубинемию с преимущественно повышенным конъюгированным билирубином без зуда, заметно повышенные сывороточные трансаминазы, но нормальный гамма-ГТ, и нормальный общий холестерин крови. Масс-спектрометрия мочи выявила большое количество 7α-гидрокси-3-оксо-4-болановой кислоты и 7α,12α-дигидрокси-3-оксо-4-болановой кислоты. Биопсия печени показывает дезорганизованные желчные протоки с гигантоклеточными изменениями в гепатоцитах и выраженным внутригепатоцеллюлярным холестазом, иногда с некрозом отдельных гепатоцитов, с экстрамедуллярным гематопоэзом или без него. Большинство этих детей умирают в неонатальном периоде из-за фульминантной печеночной недостаточности или полиорганной недостаточности. (3) Дефицит оксистерол 7α-гидроксилазы Клинический фенотип, вызванный дефицитом оксистерол 7α-гидроксилазы, известен как врожденный дефект синтеза желчных кислот, 3 (BASD-3). Сообщалось только о двух случаях врожденного нарушения синтеза желчных кислот, явно вызванного дефектом 7α-гидроксилазы оксистерола. В 1998 и 2008 годах, о которых сообщали Setchell et al11 и Ueki et al12 соответственно, у обоих пациентов наблюдался выраженный холестаз в неонатальном периоде, который прогрессивно ухудшался, с гепатоспленомегалией и отсутствием зуда. Лабораторные тесты выявили гипербилирубинемию, заметно повышенные сывороточные трансаминазы, но нормальный гамма-ГТ, нормальную концентрацию общего холестерина в сыворотке крови и пониженное содержание общих желчных кислот. ФАБ-МС мочи показала дефицит основных желчных кислот и большое количество ненасыщенных моногидроксихолановых кислот (3β-гидрокси-5 желчных кислот и 3β-гидрокси-5 желчных кислот). Биопсия печени показала холестаз, выраженные печеночные гигантоклеточные изменения, обширный фиброз, нарушение выравнивания желчных протоков и гиперплазию мелких желчных протоков. Медикаментозное лечение не дало существенных результатов, и оба ребенка умерли от печеночной недостаточности в возрасте одного года. (4) Дефицит 2-метилацил-КоА рацемазы Клинический фенотип, вызванный дефицитом 2-формил-КоА рацемазы, называется врожденным дефектом синтеза желчных кислот, 4 (BASD-4). В 2000 году Ferdinandusse и др.13 сообщили о трех случаях взрослых с прогрессирующей сенсорной невропатией, у которых в крови были повышены уровни фитановой кислоты и поли(изопреноидных) жирных кислот, а также накопление этих жирных кислот с разветвленной цепью, что соответствует биохимическим проявлениям дефицита 2-формил-КоА рацемазы, но без проявлений мальабсорбции жирорастворимых витаминов или заболевания печени. У этих трех пациентов анализ гена AMACR выявил мутации в экзонах, а культуры фибробластов подтвердили нарушение синтетического пути, вовлеченного в 2-формил-КоА рацемазу [32]. В 2003 году Setchell et al.14 сообщили о случае детского дефицита 2-формил-КоА рацемазы у ребенка с дефицитом жирорастворимых витаминов, гематохезией и легким холестатическим заболеванием печени в неонатальном периоде. Анализ крови и мочи пациента показал повышенное содержание 25R-изомера желчной алканоидной кислоты (25R-THCA). Генетическое тестирование подтвердило наличие мутации в гене AMACR. (5) Дефицит стерол 27-гидроксилазы Дефицит стерол 27-гидроксилазы был первым дефектом фермента, выявленным при нарушении синтеза желчных кислот15 , и вызывает редкое заболевание хранения липидов под названием церебротендинозный ксантоматоз (CTX). В первые годы дефицит стероид 27 гидроксилазы в основном обнаруживался в зрелом возрасте при появлении симптомов, клинические проявления включали симптомы прогрессирующих неврологических нарушений, слабоумия, атаксии, катаракты и ксантоматозных изменений мозга и сухожилий.16 Позднее дефицит стероид 27 гидроксилазы был обнаружен у некоторых педиатрических пациентов, проявляясь в виде легкого холестаза в течение первых нескольких месяцев жизни. Поэтому считается, что эти детские симптомы являются ранними клиническими проявлениями дефицита стерол 27 гидроксилазы. Основными характерными признаками пациентов с дефицитом стерол 27 гидроксилазы являются наличие аномального холестрола в крови и тканях, снижение нормального уровня желчных кислот, накопление холестрола и 5α-восстановленных производных дигидроксихолестрола, которые появляются в миелиновых оболочках мозга и периферических нервов и нарушают нормальную функцию этих структур, вызывая прогрессирующую неврологическую дисфункцию и в конечном итоге смерть. Лабораторные анализы показывают повышенное соотношение холестанол/холестерин в крови и/или повышенное выделение желчных спиртов с мочой, а масс-спектрометрия мочи в основном показывает повышенное содержание глюкуронида холестрола.19 Хроническое необратимое накопление холестрола и дигидроксихолестрола в тканях является причиной заболевания. Неврологические и сердечно-сосудистые осложнения являются основным основанием для ранней диагностики CTX, которая может быть проведена в сочетании с масс-спектрометрией, но окончательный диагноз по-прежнему зависит от анализа генетического тестирования. (6) Дефицит холестерина 25-гидроксилазы До сих пор сообщалось только об одном случае дефицита холестерина 25-гидроксилазы.20 Ребенок поступил с тяжелым внутрипеченочным холестазом в возрасте 9 недель. Лабораторные анализы выявили снижение концентрации в крови желчных кислот и дезоксихолевой кислоты и повышение концентрации глюкуронид-сопряженного холестрола, особенно 5β-холестан-3β,7α,12α,24-тетраола, 5β-холе-24-ен-3β,7α,12α,24-тетраола и 5β-холестан-3β,7α,12α,25-тетраола, и этот аномальный холестрол также присутствовал в моче. Поэтому предполагается, что это может быть связано с врожденным дефектом холестерин 25 гидроксилазы, но генетические тесты ДНК этого пациента не проводились. (7) Дефект связывания желчных кислот Последним этапом синтеза желчных кислот является связывание глицина и таурина с первичными желчными кислотами с образованием конъюгированных желчных кислот. Два фермента катализируют конъюгацию желчных кислот, вызывая ацилирование желчных кислот21: один из них — лигаза желчной кислоты-КоА, которая катализирует образование тиоэфиров КоА и является лимитирующим ферментом в конъюгации желчных кислот; другой фермент — N-ацилтрансфераза желчной кислоты-КоА: аминокислота. Другим ферментом является N-ацилтрансфераза желчной кислоты-КоА: аминокислоты, которая катализирует связывание сапогенинов и таурина с желчной кислотой-КоА в цитоплазме.22 Setchell et al. впервые сообщили о трех случаях дефектного ацилирования синтеза желчных кислот, один из которых наблюдался у 14-летнего мальчика с мальабсорбцией жирорастворимых витаминов, гиперконъюгированной билирубинемией и повышенными трансаминазами крови, но нормальным гамма-ГТ; два других — у 5-летних мальчиков, родившихся у родителей, состоящих в тесном браке. Два других случая были у 5-летнего мальчика, родившегося от кровосмесительных родителей, у которого наблюдалась тяжелая мальабсорбция жирорастворимых витаминов и рахит, но с нормальной или слабовыраженной функцией печени. Клиническая картина и биохимические особенности соответствуют дефициту ацилирования, постулированному Hofmann и др.23; кроме того, подобный фенотип наблюдается у мышей с дефицитом лигазы желчной кислоты-КоА24 , поэтому предполагается, что дефицит лигазы желчной кислоты-КоА существует и у людей. Мутации в гене BAAT, кодирующем N-ацилтрансферазу желчной кислоты-КоА:аминокислоты, также были выявлены в некоторых семьях амишей25 и вызывают семейную гиперхоланемию (FHC), характеризующуюся повышением концентрации желчных кислот в крови, зудом, мальабсорбцией липидов, нарушением роста и дефицитом витК. ФГК является атипичным заболеванием печени, при котором показатели печеночной недостаточности часто нормальные, а наиболее ярким клиническим проявлением является тяжелая мальабсорбция жирорастворимых витаминов.23 Анализ мочи показывает заметное повышение желчных кислот, в основном неконъюгированных желчных кислот, таких как желчные кислоты и дезоксихолевая кислота, и полное отсутствие глицина и глюкуронид-конъюгированных желчных кислот. Диагностика, лечение и прогноз При врожденных нарушениях синтеза желчных кислот заболевание печени возникает в результате сочетания гепатотоксичности промежуточных метаболитов синтеза желчных кислот и/или вторичного повреждения вследствие первичного дефицита желчных кислот (например, холестаза и мальабсорбции липидов/жирорастворимых витаминов). Поскольку клинические и биохимические проявления BASD схожи, дефицит фермента необходимо выявлять на основании анализа крови и мочи на желчные кислоты в сочетании с генетическим тестированием. При большинстве БАСД наблюдается значительное улучшение клинических симптомов и биохимических параметров после лечения пероральными первичными неконъюгированными желчными кислотами, такими как холевая кислота (ХК), гусиная дезоксихолевая кислота (КДХК) и урсодезоксихолевая кислота (УДХК), однако пероральную терапию желчными кислотами необходимо проводить до того, как удастся избежать тяжелой дисфункции печени и трансплантации печени. Лечение основано на 1) обеспечении необходимыми первичными желчными кислотами и 2) понижении регуляции синтеза аномальных желчных кислот посредством отрицательной обратной связи, что снижает производство аномальных токсичных промежуточных метаболитов в дефектных гепатоцитах. Терапевтическая доза в основном эмпирическая и регулируется в зависимости от количества аномальных метаболитов, анализируемых с помощью масс-спектрометрии мочи. Пероральное лечение первичными желчными кислотами неэффективно у пациентов с дефектной оксистероид 7α гидроксилазой и дефектным ацилированием. Дефицит оксистероид 7α гидроксилазы протекает особенно тяжело, и это может быть связано с важностью альтернативного пути синтеза желчных кислот в раннем детском возрасте, основным методом лечения которого в настоящее время является трансплантация печени. Пациенты с дефицитом ацилирования не имеют дефицита неконъюгированных желчных кислот, поэтому лечение СА, CDCA, UDCA и т.д. неэффективно, и лечение требует перорального приема первичных конъюгированных желчных кислот, но для подтверждения этого необходимы дальнейшие исследования. Кроме того, заболевание печени, вызванное дефицитом 2-формил-КоА рацемазы, хотя и ремитируется первичной терапией желчными кислотами, может привести к развитию неврологических поражений во взрослом возрасте с прогрессирующей агрегацией гипофиллотеновой кислоты, поэтому пациенты с явным дефицитом 2-формил-КоА рацемазы должны иметь в своем рационе ограниченное потребление жирных кислот с разветвленной цепью. Исследования на нокаутных мышах AMACR показали, что ограничение потребления жирных кислот с разветвленной цепью, таких как нуклеотиды, важно для защиты нервной системы и печени.26 У пациентов с СТХ, вызванным дефицитом стероидной 27 гидроксилазы, лечение УДХК неэффективно, поскольку оно не ингибирует 7α-гидроксилазу холестерина, и лучшие результаты могут быть достигнуты при сочетании ингибиторов HMG-CoA редуктазы, поскольку Ингибиторы HMGCoA-редуктазы подавляют синтез холестерина. Большинство заболеваний, вызванных врожденными нарушениями синтеза желчных кислот, имеют лучший прогноз, если диагноз дефекта фермента поставлен в раннем возрасте и проводится соответствующее лечение. Если к моменту постановки диагноза произошло тяжелое нарушение функции печени, часто требуется трансплантация печени, а смерть может наступить даже в результате печеночной недостаточности. Кроме того, некоторые заболевания, связанные с дефицитом пероксидазы, включая синдром Зеллвегера, неонатальную адренолейкодистрофию и инфантильную болезнь Рефсума, могут возникать вторично из-за нарушения синтеза желчных кислот. Эти нарушения не описаны здесь, поскольку они не вызваны мутациями в генах, кодирующих ферменты, связанные с биосинтезом желчных кислот.