Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Дулоксетина гидрохлорид энтеральные капсулы инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Предупреждения
Результаты краткосрочных клинических испытаний при депрессии (БДР) и других психических расстройствах показали, что антидепрессанты повышают риск суицидальных мыслей (суицидальных мыслей и совершения суицидальных действий) у детей, подростков и молодых взрослых (≤ 24 лет) по сравнению с плацебо. Тот, кто рассматривает возможность применения этого или других антидепрессантов у детей, подростков или молодых взрослых (≤24 лет), должен сопоставить клиническую необходимость с рисками. Краткосрочные клинические исследования не продемонстрировали повышения риска суицидальных мыслей у взрослых пациентов в возрасте >24 лет, использующих антидепрессанты, по сравнению с группой плацебо; у взрослых пациентов в возрасте 65 лет и старше, использующих антидепрессанты, риск суицидальных мыслей был снижен по сравнению с группой плацебо. Депрессия и некоторые психические расстройства по своей природе связаны с повышенным риском самоубийства, поэтому важно внимательно наблюдать и разумно контролировать ухудшение клинических симптомов, суицидальные мысли и аномальные изменения в поведении у пациентов всех возрастов после начала лечения антидепрессантами. Семьям и лицам, осуществляющим уход, следует предупредить, что пациенты должны тщательно наблюдаться и общаться со своими врачами. Данный препарат не был одобрен для применения у педиатрических пациентов в Китае (см. [Предупреждения], [Меры предосторожности] и [Применение в педиатрии]).
Название препарата].
Общее название: Дулоксетина гидрохлорид капсулы энтеральные
Английское название: Duloxetine Hydrochloride Enteric Capsules
Ханьюй пиньинь: Янсуань Дулуокситинг Чангунцзяонанг
Ингредиенты
Основной компонент: дулоксетина гидрохлорид
Химическое название: (+)-(S)-N-метил-γ-(1-нафтокси)-2-тиофенпропаноламина гидрохлорид
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C18H19NOS-HCl
Молекулярная масса: 333,88
Свойства
Содержимое этого продукта представляет собой маленькие, однородные таблетки без слипания.
20 мг*капсула: желтая капсула с надписью «OE 660» на капсуле.
Капсула 30 мг*: белая капсула с синей крышкой с надписью «OE 860».
Капсула 60 мг*: желтая капсула с синей крышкой с надписью «OE 794».
Показания к применению
Депрессия.
Генерализованное тревожное расстройство.
Хронические боли в опорно-двигательном аппарате.
Спецификация
Согласно C18H19NOS (1) 20 мг (2) 30 мг (3) 60 мг
Дозировка]
Этот продукт следует проглатывать целиком. Его нельзя разжевывать или измельчать; не следует также вскрывать оболочку капсулы и высыпать содержимое на пищу или смешивать с жидкостью. Эти действия могут оказывать влияние на энтеральное покрытие. При использовании этого продукта нет необходимости учитывать диету. Если вы забыли принять лекарство, примите его, как только вспомните. Если время приема следующей дозы близко, игнорируйте последнюю пропущенную дозу и примите обычную дозу в то же время, что и предыдущую. Не принимайте одновременно двойную дозу.
Депрессия.
Рекомендуемая доза составляет от 40 мг/день (по 20 мг два раза в день) до 60 мг/день (60 мг один раз в день или 30 мг два раза в день). Некоторым пациентам может потребоваться начальная доза в 30 мг один раз в день в течение 1 недели, которая увеличивается до 60 мг один раз в день по мере адаптации пациента к препарату. Имеющиеся данные клинических исследований не свидетельствуют о повышении эффективности при дозах выше 60 мг/сут. Необходимость поддерживающего лечения и требуемую дозу необходимо периодически пересматривать.
Генерализованное тревожное расстройство.
Взрослые — Для большинства пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 60 мг один раз в день. Некоторым пациентам может потребоваться начальная доза в 30 мг один раз в день в течение 1 недели, которая увеличивается до 60 мг один раз в день по мере адаптации пациента к препарату. Хотя эффективность дозы 120 мг один раз в день была продемонстрирована, нет доказательств того, что дозировка свыше 60 мг один раз в день обеспечивает дополнительную пользу. Однако если принято решение об увеличении дозы свыше 60 мг один раз в день, то увеличение дозы должно составлять 30 мг один раз в день. Безопасность доз, превышающих 120 мг один раз в день, не была адекватно оценена. Необходимость поддерживающей терапии и требуемую дозу необходимо периодически пересматривать.
Пожилые — Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг один раз в день, а через две недели можно рассмотреть возможность увеличения целевой дозы до 60 мг, после чего пациенту может быть полезна доза выше 60 мг один раз в день. Если принято решение об увеличении дозы свыше 60 мг один раз в день, то увеличение дозы должно составлять 30 мг один раз в день. Максимальная доза составляет 120 мг в день. Безопасность доз, превышающих 120 мг один раз в день, полностью не изучена.
Хронические боли в опорно-двигательном аппарате
Рекомендуемая доза дулоксетина составляет 60 мг один раз в день. Начальная доза составляет 30 мг, принимаемых непрерывно в течение 1 недели, и увеличивается до 60 мг один раз в день по мере адаптации пациента к приему препарата. Нет доказательств дополнительной пользы при более высоких дозах, даже у пациентов, которые не ответили на дозу 60 мг, а более высокие дозы связаны с более высокой частотой побочных эффектов.
Дозирование для особых групп населения
Печеночная недостаточность — Избегайте применения этого продукта у пациентов с хроническими заболеваниями печени или циррозом.
Тяжелая почечная недостаточность — Избегать применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость гломерулярной фильтрации <30 мл/мин).
Прекращение приема дулоксетина
Побочные реакции, связанные с прекращением приема препарата (резкое прекращение или сокращение), включают: головокружение, головную боль, тошноту, диарею, аномальные ощущения, раздражительность, рвоту, бессонницу, беспокойство, повышенную потливость и усталость. Рекомендуется по возможности сократить прием препарата, а не прекращать его резко.
Переход между препаратами с ингибиторами моноаминоксидазы (MAOIs)
Не начинайте лечение МАОИ по крайней мере через 14 дней после прекращения их приема. Лечение МАОИ следует начинать не ранее, чем через 5 дней после прекращения приема данного препарата.
Комбинация с другими МАОИ (например, линезолид и метиленовый синий)
Этот препарат не следует принимать пациентам, которые используют МАОИ, такие как линезолид или внутривенный метиленовый синий, из-за повышенного риска развития пентраксинового синдрома. Для пациентов с психическими заболеваниями, требующими срочного лечения, следует рассмотреть возможность применения других вмешательств (включая госпитализацию).
В некоторых случаях для пациентов, уже получающих этот препарат, может потребоваться экстренное лечение линезолидом или внутривенным метиленовым синим. В исключительных случаях прием препарата следует немедленно прекратить и начать прием линезолида или внутривенного метиленового синего, если лечение, отличное от линезолида или внутривенного метиленового синего, не является альтернативой и потенциальная польза от лечения линезолидом или внутривенным метиленовым синим может быть оценена как перевешивающая риск развития пентазоцинового синдрома. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет синдрома пентраксина в течение 5 дней или до 24 часов после последнего введения линезолида или внутривенного метиленового синего (выберите более короткий период). Повторно введите этот препарат через 24 часа после введения последней дозы линезолида или внутривенного метиленового синего.
Риски сочетания данного продукта с не внутривенным введением метиленового синего (например, пероральные таблетки или местные инъекции) или внутривенными дозами менее 1 мг/кг не известны. Однако клиницисты должны знать, что такой прием может привести к развитию неотложных симптомов синдрома пентраксина.
Неблагоприятные реакции]
Капсулы дулоксетина гидрохлорида энтеральные не были одобрены в Китае для применения по другим показаниям, кроме депрессии, генерализованного тревожного расстройства и хронической костно-мышечной боли. Следующие побочные реакции взяты из информации [Побочные реакции] в иностранной инструкции к данному препарату.
1 Источники данных клинических исследований
Клинические испытания проводятся в совершенно иных условиях, чем клиническая практика, поэтому частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях другого препарата, и не отражает частоту случаев в клинической практике.
Зарегистрированная частота побочных реакций представляет собой долю пациентов, у которых во время лечения произошел хотя бы один случай побочной реакции указанного типа. Побочная реакция считалась возникшей во время лечения, если она впервые возникла или усугубилась во время приема препарата после базовой оценки. Реакции, о которых сообщалось в ходе клинического исследования, не обязательно были вызваны лечением, и их частота не отражает впечатление (оценку) исследователя о причинности.
Взрослые — приведенные ниже данные отражают воздействие дулоксетина на пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях для лечения депрессии (N=3779), генерализованного тревожного расстройства (N=1018), остеоартрита (N=503), хронической боли в пояснице (N=600), диабетической периферической невралгии (N=906) и фибромиалгии (N=1294). Исследуемая популяция была в возрасте от 17 до 89 лет; 65,7%, 60,8%, 60,6%, 42,9% и 94,4% пациентов с депрессией, генерализованным тревожным расстройством, остеоартритом и хронической болью в пояснице, диабетической периферической невралгией и фибромиалгией, соответственно, были женщинами; 81,8%, 72,6%, 85,3%, 74,0% и 85,7%, соответственно, были белыми. . Большинство пациентов получали общую суточную дозу дулоксетина от 60 мг до 120 мг. Приведенные ниже данные не включают результаты исследований, проведенных для оценки эффективности дулоксетина при генерализованном тревожном расстройстве у пациентов в возрасте ≥65 лет; однако побочные эффекты, наблюдавшиеся у этой популяции пожилых пациентов, в целом были схожи с теми, которые наблюдались в общей популяции взрослых.
2 Нежелательные реакции, приведшие к прекращению лечения, о которых сообщалось в плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых
Депрессия — В плацебо-контролируемых исследованиях по лечению депрессии примерно у 8,4% (319/3779) пациентов в группе лечения дулоксетином наблюдалось прекращение лечения из-за побочных реакций по сравнению с 4,6% (117/2536) пациентов в группе лечения плацебо. Тошнота (1,1% в группе дулоксетина по сравнению с 0,4% в группе плацебо) была единственной распространенной побочной реакцией, которая привела к прекращению лечения и была расценена как связанная с приемом препарата (например, по крайней мере 1% пациентов в группе дулоксетина прекратили лечение в результате этого, и по крайней мере в два раза чаще, чем в группе плацебо).
Генерализованное тревожное расстройство — В плацебо-контролируемых исследованиях по лечению генерализованного тревожного расстройства примерно 13,7% (139/1018) пациентов в группе лечения дулоксетином прекратили лечение из-за побочных реакций, по сравнению с 5,0% (38/767) пациентов в группе лечения плацебо. Распространенные побочные реакции, о которых сообщалось как о причинах прекращения лечения и которые считались связанными с приемом препарата (как определено выше), включали тошноту (3,3% в группе дулоксетина против 0,4% в группе плацебо) и головокружение (1,3% в группе дулоксетина против 0,4% в группе плацебо).
Хроническая боль вследствие остеоартрита — В 13-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании для лечения хронической боли вследствие остеоартрита 15,7% (79/503) пациентов, получавших дулоксетин, прекратили прием препарата из-за побочных реакций, а 7,3% (37/508) пациентов в группе плацебо прекратили прием препарата из-за побочных реакций. Общие нежелательные реакции, о которых сообщалось как о причинах прекращения лечения и которые считались связанными с приемом препарата (как определено выше), включали тошноту (2,2% для дулоксетина и 1,0% для плацебо).
Хроническая боль в пояснице — В 13-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании хронической боли в пояснице 16,5% (99/600) пациентов, получавших дулоксетин, прекратили прием препарата из-за побочных реакций, а 6,3% (28/441) пациентов в группе плацебо прекратили прием препарата из-за побочных реакций. Распространенные побочные реакции, о которых сообщалось как о причинах прекращения лечения и которые считались связанными с приемом препарата (как определено выше), включали тошноту (3,0% для дулоксетина и 0,7% для плацебо) и сонливость (1,0% для дулоксетина и 0,0% для плацебо).
3 Наиболее распространенные побочные реакции у взрослых
Испытания по всем утвержденным показаниям вместе взятым — Наиболее распространенными побочными реакциями у пациентов в группе лечения дулоксетином (встречались не менее 5% и не менее чем в два раза чаще, чем у пациентов в группе плацебо) были тошнота, сухость во рту, сонливость, запор, снижение аппетита и повышенная потливость.
Хроническая боль вследствие остеоартрита — Наиболее распространенными побочными реакциями (как определено выше) у пациентов в группе лечения дулоксетином были тошнота, усталость, запор, сухость во рту, бессонница, сонливость и головокружение.
Наиболее распространенными побочными реакциями (определенными выше) у пациентов в группе лечения хронической боли в пояснице — дулоксетин были тошнота, сухость во рту, бессонница, сонливость, запор, головокружение и усталость.
4 Нежелательные реакции с частотой встречаемости 5% или более у пациентов в группе лечения дулоксетином в плацебо-контролируемом исследовании для взрослых
В таблице 1 перечислены побочные реакции, которые возникали у 5% или более пациентов в группе лечения дулоксетином в плацебо-контролируемых исследованиях по утвержденному показанию к лечению и встречались с большей частотой, чем в группе плацебо.
Таблица 1: Нежелательные реакции, возникающие при лечении: 5% или более в плацебо-контролируемых исследованиях по показаниям, одобренным для лечения в США, и с более высокой частотой, чем в группе плацебоа
Побочные реакции Процент пациентов, сообщивших о побочных реакциях Дулоксетин
(N=8100) Плацебо
(N=5655) Тошнота
238 головная боль 1412 сухость во рту 135 сонливость 103 усталостьb,c 95 бессонница95 запорc94 головокружениеc95 диарея96 снижение аппетитаec72 повышенная потливостьc61 боль в животеf54a События, включенные в таблицу, основаны на процентах до пересмотра; однако проценты в таблице были округлены до ближайшего целого числа.
b Также включает недомогание.
c События со значительной зависимостью от дозы в исследованиях с фиксированной дозой, исключая 3 исследования депрессии без периодов введения плацебо или эскалации дозы.
d Также включает трудности с засыпанием, бессонницу средней продолжительности и раннее пробуждение.
e
Также включает гиперсомнию и седативный эффект.
f
Также включает абдоминальный дискомфорт, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность живота и боль в желудочно-кишечном тракте.
5 Нежелательные реакции с частотой встречаемости 2% или более у пациентов в группе лечения дулоксетином в плацебо-контролируемом исследовании для взрослых
Объединенные испытания депрессии и генерализованного тревожного расстройства — В таблице 2 перечислены побочные реакции, которые возникали при лечении депрессии и генерализованного тревожного расстройства в плацебо-контролируемых испытаниях по утвержденным показаниям у 2% или более пациентов в группе лечения дулоксетином и возникали с большей частотой, чем в группе плацебо.
Таблица 2: Нежелательные реакции, возникающие при лечении: на 2% и более в плацебо-контролируемых исследованиях депрессии и генерализованного тревожного расстройства,b и с более высокой частотой, чем в группе плацебо
Классификация по системным органам/побочные реакции Процент пациентов, сообщивших о побочных реакциях Дулоксетин
(N=4797) Плацебо
(N=3303) Нарушения работы органов сердца Учащенное сердцебиение21 Нарушения работы органов зрения Помутнение зрения31 Нарушения работы желудочно-кишечного тракта
Тошнота
Сухость во рту
Запорc
Диарея
Боль в животе
Рвота
23
14
9
9
5
4
8
6
4
6
4
2 Системные заболевания и различные реакции в месте введения препарата
Fatiguee
9
5 Нарушения обмена веществ и питания Снижение аппетитаec62 Различные неврологические расстройства Головная боль1414 Головокружениеc
95 Сонливостьf93 Тремор31 Психические расстройства Бессонницаg95 Ажитацияh42 Тревога32 Нарушения репродуктивной функции и молочных желез Эректильная дисфункция 41 Задержка эякуляцииc
Снижение сексуального желанияі
Ненормальный оргазмj2
3
21
1
<1 Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства Зевота2<1 Расстройства кожи и подкожной клетчатки Чрезмерная потливость62a События, включенные в таблицу, основаны на процентных показателях до пересмотра; однако процентные показатели в таблице были округлены до ближайшего целого числа.
b Для генерализованного тревожного расстройства эти нежелательные явления существенно не отличались между взрослыми в возрасте 65 лет и старше и взрослыми в возрасте менее 65 лет.
c События со значительной зависимостью от дозы в исследованиях с фиксированной дозой, исключая 3 исследования депрессии без периодов введения плацебо или эскалации дозы.
d Также включает эпигастральную боль, боль в нижней части живота, давление в животе, дискомфорт в животе и боль в желудочно-кишечном тракте.
e Также включает недомогание.
f Также включает гиперсомнию и седативный эффект.
g Также включает трудности с засыпанием, бессонницу средней продолжительности и раннее пробуждение.
h Также включает беспокойство, нервозность, беспокойство, нервозность и психомоторную гиперактивность.
i Также включает потерю сексуального желания
j Также включает отсутствие сексуального удовольствия.
Диабетическая периферическая невралгия, фибромиалгия, остеоартрит и хроническая боль в пояснице — В таблице 3 перечислены нежелательные реакции, которые возникли в предмаркетинговой острой фазе плацебо-контролируемых исследований для лечения диабетической периферической невралгии, фибромиалгии, остеоартрита и хронической боли в пояснице у 2% или более пациентов в группе лечения дулоксетином (определено до округления) и которые возникали с большей частотой, чем в группе плацебо. побочные реакции, возникшие во время лечения.
Таблица 3: Нежелательные реакции, возникающие при лечении диабетической периферической невралгии, фибромиалгии, остеоартрита и хронической боли в пояснице в плацебо-контролируемых исследованиях по утвержденным в США показаниям с частотой встречаемости 2% или более и более высокой частотой, чем в группе плацебо
Классификация системных органов/побочные реакции % пациентов, сообщивших о побочных реакциях Дулоксетин
(N=3303) Плацебо
(N=2352) Желудочно-кишечные расстройства Тошнота237 Сухость во ртуЬ113 ЗапорЬ103 Диарея95 Боль в животес54 Рвота32 Диспепсия21 Системные расстройства и различные реакции в месте введения Усталость115 Инфекционные и инвазивные заболевания Назофарингит44 Инфекции верхних дыхательных путей33 Грипп22 Нарушения обмена веществ и питания Снижение аппетитаЬ81 Различные заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Опорно-двигательный аппарат Paine33 Миоспазм22 Различные неврологические расстройства Головная боль138 Сонливостьb,f113 Головокружение95 Аномальные ощущенияg22 Треморb2<1 Психические расстройства Бессонницаb,h105 Ажитацияi31 Репродуктивные и грудные расстройства Эректильная дисфункцияb4<1 Эякуляторные нарушенияj2<1 Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства Кашель22 Расстройства кожи и подкожных тканей Повышенная потливость 61 Сосудистые и лимфоваскулярные нарушения Гиперемия k31 Повышение артериального давления l21a События, включенные в таблицу, основаны на процентных показателях до пересмотра; однако процентные показатели в таблице были округлены до ближайшего целого числа.
b Значительно более высокая частота встречаемости в группе с дозой 120 мг/день по сравнению с группой с дозой 60 мг/день.
c Также включает дискомфорт в верхней части живота, боль в нижней части живота, боль в эпигастральной области, давление в животе и боль в желудочно-кишечном тракте.
d Также включает недомогание.
e Также включает миалгию и боль в шее.
f Также включает гиперсомнию и седативный эффект.
g Также включает гипералгезию, гипералгезию лица, гипералгезию гениталий и гипочувствительность рта.
h Также включает трудности с засыпанием, бессонницу средней продолжительности и раннее пробуждение.
i Также включает кататонию, нервное беспокойство, возбуждение, напряжение и психомоторную гиперактивность.
j Также включает отсутствие эякуляции.
k Также включает горячие приливы.
l Также включает повышенное диастолическое артериальное давление, повышенное систолическое артериальное давление, диастолическую гипертензию, эссенциальную гипертензию, гипертонию, гипертонический криз, нестабильную гипертензию, вертикальную гипертензию, вторичную гипертензию и систолическую гипертензию.
6 Влияние на половую функцию взрослых мужчин и женщин
Изменения либидо, сексуального поведения и сексуального удовлетворения обычно являются проявлением психического заболевания или диабета, но они также могут быть результатом лечения лекарственными препаратами. Поскольку считается, что о неблагоприятных реакциях сексуальной функции спонтанно сообщается недостаточно, в четырех плацебо-контролируемых исследованиях лечения депрессии проспективно использовалась Аризонская шкала сексуального опыта (ASEX) — валидированный инструмент измерения, разработанный для выявления побочных эффектов сексуальной функции. В этих исследованиях, как показано в таблице 4 ниже, у пациентов, получавших дулоксетин, наблюдалось значительно больше сексуальных дисфункций, чем у пациентов в группе, получавшей плацебо, что оценивалось по общему баллу ASEX. Гендерный анализ показал, что разница наблюдалась только у пациентов мужского пола. Пациенты мужского пола, получавшие дулоксетин, испытывали больше трудностей с достижением оргазма, чем пациенты мужского пола, получавшие плацебо (пункт 4 ASEX). Судя по общему баллу ASEX, пациентки, получавшие дулоксетин, испытывали сексуальную дисфункцию не чаще, чем пациентки в группе плацебо. Отрицательные цифры указывают на улучшение по сравнению с исходным уровнем сексуальной дисфункции и обычно наблюдаются у пациентов, страдающих депрессией. Врачи должны регулярно спрашивать пациентов о возможных побочных эффектах со стороны половой функции.
Таблица 4: Среднее изменение баллов по шкале ASEX у пациентов разного пола в плацебо-контролируемых исследованиях по лечению депрессии
Мужчины-пациентыа Женщины-пациентыа Дулоксетин
(N=175) Плацебо
(N=83) Дулоксетин
(N=241) Плацебо
(N=126) ASEX (пункты 1-5) 0.56b — 1.07 — 1.15 — 1.07 пункт 1 — сексуальное влечение — 0.07 — 0.12 — 0.32 — 0.24 пункт 2 — сексуальное возбуждение 0.01 — 0.26 — 0.21 — 0.18 пункт 3 -Способность к эрекции (мужчина); производство любовной жидкости (женщина) 0,03-0,25-0,17-0,18 пункт 4 -Легкость достижения оргазма 0,40c-0,24-0,09-0,13 пункт 5 -Оргазмическое удовлетворение 0,09-0,13-0,11- 0,17a n = количество пациентов, не имеющих дефицита в суммарных баллах изменений ASEX.
b По сравнению с группой плацебо, p = 0,013.
c По сравнению с группой плацебо, p < 0,001.
7 Изменение жизненных показателей у взрослых
В клинических исследованиях по различным показаниям лечение дулоксетином вызывало повышение артериального давления от исходного уровня до конечной точки со средним повышением систолического артериального давления на 0,23 мм рт. ст. и средним повышением диастолического артериального давления на 0,73 мм рт. ст. по сравнению с плацебо; в группе плацебо среднее снижение систолического артериального давления составило 1,09 мм рт. ст. и среднее снижение диастолического артериального давления на 0,55 мм рт. ст. Частота устойчивых повышений артериального давления (3 визита подряд) была незначительной. разница.
В плацебо-контролируемых исследованиях по различным показаниям лечение дулоксетином в течение 26 недель вызывало незначительное увеличение частоты сердечных сокращений по сравнению с лечением плацебо, с увеличением на 1,37 ударов в минуту в конечной точке по сравнению с исходным уровнем (1,20 ударов в минуту для пациентов в группе дулоксетина и 0,17 ударов в минуту для пациентов в группе плацебо).
8 Изменения в лабораторных параметрах взрослых
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях по каждому показанию лечение дулоксетином приводило в среднем к незначительному повышению уровней АЛТ, АСТ, КФК и щелочной фосфатазы от исходного уровня до конечной точки; редкие, умеренные, преходящие, аномальные значения этих параметров тестов были обнаружены у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Гиперкапния и нарушения уровня холестерина и ионов калия (высокий или низкий) наблюдались чаще у пациентов в группе дулоксетина, чем в группе плацебо.
9 Изменения в электрокардиограмме взрослых
Эффекты 160 мг и 200 мг дулоксетина, принимаемых дважды в день, оценивались в рандомизированном двойном слепом двойном перекрестном исследовании на 117 здоровых женщинах. Удлинение интервала QT не было обнаружено. У дулоксетина наблюдалась зависимая от концентрации корреляция, но клинически значимого укорочения QT не произошло.
10 Другие побочные реакции, выявленные в ходе пред- и постмаркетинговых клинических исследований дулоксетина (взрослые)
Ниже приведен список побочных реакций, о которых сообщали пациенты, получавшие дулоксетин в клинических исследованиях. В клинических исследованиях по всем показаниям дулоксетин принимали 34 756 пациентов. Из этих пациентов 26,9% (9337) принимали дулоксетин не менее 6 месяцев и 12,4% (4317) принимали дулоксетин не менее 1 года. Следующий список не включает реакции, которые (1) были перечислены в предыдущих инструкциях к таблеткам или в других местах инструкции, (2) имели минимальные лекарственные причины, (3) были слишком общими, чтобы быть информативными, (4) не считались клинически значимыми, или (5) возникали с частотой, равной или меньшей, чем в группе плацебо.
Реакции были классифицированы по системам организма в соответствии со следующими определениями: распространенные побочные реакции — те, которые встречаются как минимум у 1 из 100 пациентов; эпизодические побочные реакции — те, которые встречаются у 1 из 100 — 1 из 1000 пациентов; редкие побочные реакции — те, которые встречаются менее чем у 1 из 1000 пациентов.
Заболевание органов сердца
— Частые: сердцебиение; нечастые: инфаркт миокарда, тахикардия и кардиомиопатия Такоцубо (стрессовая кардиомиопатия).
Нарушения со стороны уха и вагуса — часто: головокружение; изредка: боль в ушах и шум в ушах.
Нарушения эндокринной системы — Изредка: гипотиреоз.
Заболевания органов зрения — общие: затуманенное зрение; изредка: диплопия, сухость глаз и нарушения зрения.
Заболевания желудочно-кишечного тракта — общие: метеоризм; изредка: дисфагия, икота, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, галитоз и стоматит; редкие: язва желудка.
Системные заболевания и реакции в месте введения — общие: озноб; периодические: падения, аномальные ощущения, ощущения тепла и/или холода, дискомфорт и жажда; редкие: нарушения походки.
Инфекции и инфекционные заболевания — Изредка: гастроэнтерит и ларингит.
Различные анализы — общие: увеличение веса, потеря веса; изредка: повышенный уровень холестерина в крови.
Нарушения обмена веществ и питания — Иногда: обезвоживание и гиперлипидемия; Редко: аномальная липидемия.
Различные заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани — общие: боли в опорно-двигательном аппарате; изредка: мышечное напряжение и мышечный тремор.
Все виды неврологических расстройств
— Общие: нарушения вкуса, сонливость, аномальные ощущения/гипестезия; нечастые: нарушения внимания, двигательные расстройства, миоклонус и плохое качество сна; редкие: дизартрия.
Психические расстройства — общие: аномальные сновидения и нарушения сна; изредка: аффективная апатия, ночные молярные расстройства, дезориентация/дезориентация, раздражительность, перепады настроения и попытки самоубийства; редкие: попытки самоубийства.
Нарушения работы почек и мочевыделительной системы —
Частота мочеиспускания; изредка: дизурия, ургентность, ноктурия, полиурия и ненормальный запах мочи.
Нарушения репродуктивной системы и молочных желез — распространенные: отсутствие сексуального удовольствия/нормальный оргазм; эпизодические: климактерические симптомы, сексуальная дисфункция и боль в яичках; редкие: нарушения менструального цикла.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения — общие: зевота, боль в ротоглотке; изредка: першение в горле.
Заболевания кожи и подкожных тканей — Общие: зуд; Изредка: холодный пот, контактный дерматит, эритема, повышенная склонность к образованию синяков, ночная потливость и реакции фоточувствительности; Редко: петехии.
Нарушения со стороны сосудов и лимфатических сосудов — часто: приливы жара; иногда: приливы жара, вертикальная гипотензия и озноб конечностей.
11 Постмаркетинговые спонтанные отчеты
В ходе постмаркетингового применения данного препарата были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих побочных реакциях спонтанно сообщила популяция неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить частоту побочных реакций или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.
Побочные реакции, о которых сообщалось с момента начала продаж, которые потенциально, но неопределенно связаны с дулоксетином и не упоминаются в других инструкциях, включают: острый панкреатит, тахифилаксию, агрессию и гнев (особенно в начале лечения или после прекращения лечения), ангионевротический отек, закрытоугольную глаукому, колит (микроскопический или неопределенный), кожный васкулит (иногда с системным поражением), экстрапирамидные заболевания, переполнение молочных желез. , гинекологическое кровотечение, галлюцинации, гипергликемия, гиперпролактинемия, реакции гиперчувствительности, гипертонический криз, миоклонус, сыпь, синдром беспокойных ног, судороги после прекращения лечения, наджелудочковые аритмии, шум в ушах (после прекращения лечения), сжимание зубов и крапивница.
[Противопоказано].
Аллергия
Капсулы с энтеральным покрытием дулоксетина противопоказаны пациентам с известной гиперчувствительностью к дулоксетину или к любому из неактивных ингредиентов препарата.
Ингибиторы моноаминоксидазы
МАОИ противопоказаны в течение 5 дней после приема данного препарата для лечения психических расстройств или прекращения его приема из-за повышенного риска развития пентраксинового синдрома. МАОИ также противопоказаны в течение 14 дней после прекращения приема препарата.
Он также должен быть противопоказан пациентам, принимающим МАОИ, такие как линезолид или внутривенный метиленовый синий, из-за повышенного риска развития синдрома пентраксина.
Нелеченая узкоугольная глаукома
Клинические исследования показали, что дулоксетин повышает риск расширения зрачков, поэтому дулоксетина следует избегать у пациентов с нелеченной узкоугольной глаукомой.
[Внимание].
Суицидальные мысли и суицидальное поведение у детей, подростков и молодых взрослых
У взрослых и детей с депрессией, с лечением антидепрессантами или без него, может наблюдаться ухудшение симптомов депрессии и/или
или развиваются суицидальные мысли с суицидальным поведением (самоубийством) или аномальными поведенческими изменениями, и этот риск будет сохраняться до тех пор, пока состояние не достигнет значительной ремиссии. Суицид — это известный риск, связанный с депрессией и другими психическими расстройствами, которые сами по себе являются наиболее очевидными предвестниками самоубийства. Долгое время считалось, что на ранних стадиях лечения определенных групп населения антидепрессанты могут вызывать ухудшение депрессивных симптомов или приводить к самоубийству.
Комплексный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (SSRIs и других антидепрессантов) показал, что антидепрессанты повышают риск суицидальных мыслей и суицидального поведения (самоубийства) у детей, подростков и молодых взрослых (в возрасте 18-24 лет) с депрессивным расстройством (MDD) и другими психическими расстройствами. Краткосрочное исследование также показало, что антидепрессанты не повышают риск самоубийства у взрослых в возрасте >24 лет по сравнению с плацебо, и что лечение антидепрессантами снижает риск самоубийства у взрослых в возрасте 65 лет и старше по сравнению с плацебо.
Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований девяти антидепрессантов (SSRIs и других антидепрессантов) для лечения депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства или других психических расстройств у детей и подростков (всего 24 исследования, включавших 4400 пациентов) и объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований 11 антидепрессантов (всего 295 краткосрочных исследований с медианным периодом лечения 2 месяца, включавших более 77 000 пациентов) показал, что различные препараты вызывали повышенный риск самоубийств. Результаты этого анализа показали значительные различия в риске самоубийства в связи с лечением различными препаратами, хотя почти для всех изученных препаратов наблюдалась тенденция к повышению риска самоубийства у более молодых пациентов. Абсолютный риск самоубийства варьировался в зависимости от показаний, при этом самым высоким он был при депрессии. Различия в риске самоубийств (разница в количестве самоубийств на 1000 пациентов для препаратов для лечения по сравнению с плацебо) показаны в следующей таблице.
Возрастной диапазон Разница в количестве самоубийств на 1000 пациентов при лечении препаратами по сравнению с плацебо Количество случаев увеличилось по сравнению с плацебо <18 лет 14 случаев увеличилось 18-24 года 5 случаев уменьшилось по сравнению с плацебо 25-64 года 1 случай уменьшился ≥65 лет 6 случаев уменьшилось Хотя в испытаниях, проведенных на детях, самоубийств не было, а в испытаниях, проведенных на взрослых, самоубийства были, но Количество случаев недостаточно, чтобы делать выводы о влиянии какого-либо препарата на самоубийство. Неясно, сохраняется ли риск самоубийства у педиатрических пациентов в течение длительного периода лечения, т.е. после нескольких месяцев. Плацебо-контролируемые испытания поддерживающего лечения, проведенные среди взрослых с депрессией, дают достаточные доказательства того, что прием антидепрессантов задерживает рецидив депрессии.
Все пациенты, получающие антидепрессанты по любым показаниям, должны находиться под соответствующим наблюдением и внимательно следить за ухудшением клинических симптомов, суицидальностью или изменениями аномального поведения, особенно в течение первых нескольких месяцев лечения препаратом или при изменении дозы, например, увеличении или уменьшении дозы.
У взрослых и педиатрических пациентов, получавших антидепрессанты для лечения депрессии и других показаний, психотических или непсихотических расстройств, отмечались следующие симптомы: тревога, эйфория, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессия, импульсивность, неспособность усидеть на месте (психомоторное возбуждение), легкая мания и мания. Хотя причинно-следственная связь между наличием вышеперечисленных симптомов и усугублением депрессии и/или приведением к самоубийству не установлена, эти симптомы могут быть предвестниками возникновения суицида.
При стойком ухудшении депрессивных симптомов или развитии суицидальности, а также при наличии симптомов-предвестников ухудшения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы очень тяжелые, возникают внезапно или появляются новые симптомы, необходимо рассмотреть возможность изменения схемы лечения, включая возможное прекращение лечения. Если принято решение о прекращении лечения, прием препарата следует прекратить как можно скорее, однако следует учитывать, что при прекращении приема препарата могут появиться некоторые симптомы (описание рисков прекращения приема дулоксетина см. в разделах [Дозировка] и [Меры предосторожности]).
Пациентам, использующим антидепрессанты для лечения депрессии или по другим показаниям, включая психотические и непсихотические расстройства, следует напомнить семье пациента и лицам, осуществляющим уход, о необходимости наблюдать за пациентом на предмет появления возбуждения, раздражительности, аномальных изменений поведения, других симптомов, упомянутых выше, и развития суицидального поведения и сообщать об этих симптомах медицинским работникам сразу после их появления; такой мониторинг должен также включать ежедневное наблюдение со стороны семьи и лиц, осуществляющих уход. Капсулы дулоксетина в энтеральной оболочке следует назначать в капсулах наименьшего размера, при котором достигается хороший терапевтический эффект, чтобы снизить риск передозировки.
Скрининг пациентов с биполярным расстройством: Депрессивные эпизоды могут быть ранним проявлением биполярного расстройства. Общепризнано (хотя и не доказано в контролируемых исследованиях), что лечение депрессивных эпизодов только антидепрессантами может усиливать смешанные/маниакальные эпизоды у пациентов с биполярным расстройством. Хотя невозможно предсказать, какие из вышеперечисленных симптомов появятся, пациенты с депрессией должны быть соответствующим образом обследованы на риск биполярного расстройства до начала лечения антидепрессантами. Скрининг включает подробную историю психиатрических заболеваний, любое суицидальное поведение, биполярное расстройство и семейную историю депрессии. Следует отметить, что дулоксетин не одобрен для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве.
Гепатотоксичность
У пациентов, получавших дулоксетин, отмечались случаи печеночной недостаточности, иногда со смертельным исходом. В этих случаях наблюдается гепатит с болями в животе, гепатомегалией и повышением уровня аминотрансфераз с желтухой или без нее выше верхней границы нормы в 20 раз. Пациенты, у которых развивается желтуха или другие клинически значимые нарушения функции печени, должны прекратить прием дулоксетина, и лечение не следует продолжать, если нет других причин.
Также сообщалось о случаях желтухи с билиарной недостаточностью и легким повышением уровня аминотрансфераз. Согласно постмаркетинговым отчетам, повышение уровня аминотрансфераз, билирубина и щелочной фосфатазы также наблюдается у пациентов с хроническими заболеваниями печени или циррозом.
В исследованиях по разработке дулоксетин был связан с повышенным риском повышения уровня аминотрансфераз в сыворотке крови. Повышение уровня этого фермента привело к прекращению лечения у 0,3% (92/34756) пациентов, принимавших дулоксетин. Медиана времени до повышения аминотрансфераз у этих пациентов составила 2 месяца. В плацебо-контролируемых исследованиях по всем показаниям у 1,25% (144/11496) пациентов в группе дулоксетина наблюдалось повышение АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы по сравнению с 0,45% (39/8716) в группе плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании с фиксированной дозой были получены доказательства количественной зависимости между повышением АЛТ в 3 раза выше верхней границы нормы и АСТ в 5 раз выше верхней границы нормы и дозой препарата.
Поскольку взаимодействие дулоксетина и алкоголя может вызвать повреждение печени или поскольку дулоксетин способен ухудшить существующее заболевание печени, дулоксетин обычно не используется для лечения пациентов с большим потреблением алкоголя и хроническим заболеванием печени.
Ортостатическая гипотензия, падения и обмороки
При лечении терапевтическими дозами дулоксетина сообщалось о гипотонии, падениях и обмороках. Обычно они возникают в течение первой недели лечения, но могут возникнуть и в любой момент лечения, особенно после повышения дозы. Возникновение падений было связано со степенью снижения артериального давления в вертикальном положении, а также с другими факторами, которые могут увеличить потенциальный риск падений.
При анализе всех пациентов, включенных в плацебо-контролируемое исследование, частота падений была выше в группе дулоксетина, чем в группе плацебо. Риск падений был связан с появлением пониженного артериального давления в вертикальном положении. Пациенты подвергались повышенному риску развития падения при одновременном приеме других препаратов, вызывающих вертикальную гипотензию (например, препаратов, снижающих артериальное давление), или сильных ингибиторов фермента CYP1A2, а также при приеме дулоксетина в дозах более 60 мг/сут. Пациентам следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения приема дулоксетина, если на фоне терапии дулоксетином возникают вертикальная гипотензия, падения и обмороки.
Риск падений пропорционален потенциальному риску падений, связанному с пациентом, и увеличивается с возрастом. Влияние увеличения возраста как такового на падение неизвестно, поскольку такие факторы риска, как сопутствующее лечение, сопутствующие заболевания и нарушения походки, более распространены у пожилых людей, что приводит к более высокому потенциальному риску падений. Серьезные последствия падений, о которых сообщалось, включают переломы и госпитализацию.
Пентазоциновый синдром
Монотерапия SNRIs (включая дулоксетин) и SSRIs, особенно в комбинации с другими пентраксинергическими препаратами (включая тританы, трициклические антидепрессанты, фентанил, соли лития, трамадол, триптофан, буспирон, бупропион и зверобой) и препаратами, нарушающими метаболизм пентраксина (особенно MAOIs, предложенные для лечения психических расстройств и других состояний, такие как линезолид или внутривенное введение метиленового синего), сообщалось о возникновении пентраксинового синдрома, который может быть опасен для жизни.
Синдром пентазоцина включает изменение психического статуса (например, возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, нестабильное кровяное давление, головокружение, потливость, гиперемия и гипертермия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, тонус, миоклонус, гиперрефлексия, атаксия), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Необходимо наблюдение за пациентами на предмет синдрома пентраксина.
Комбинация дулоксетина с МАОИ для лечения психических расстройств запрещена. Пациентам, принимающим МАОИ (например, линезолид или внутривенный метиленовый синий), не следует начинать прием данного препарата. Все сообщения о способах применения метиленового синего касались внутривенного введения в дозах от 1 мг/кг до 8 мг/кг. О других способах применения (например, пероральные таблетки или местные инъекции в ткани) или более низких дозах метиленового синего не сообщалось. При необходимости у пациентов, принимающих данный препарат, может потребоваться лечение МАОИ (например, линезолидом или внутривенным метиленовым синим). Перед началом лечения МАОИ следует прекратить прием данного препарата.
Если клинически показано сочетание дулоксетина с другими пентраксетаминами (включая третиноин, трициклические антидепрессанты, фентанил, соли лития, трамадол, триптофан, буспирон, бупропион и зверобой), пациенты должны быть осведомлены о потенциальном повышенном риске развития пентраксетаминового синдрома, особенно при начале лечения и увеличении доз.
При возникновении любого из этих явлений необходимо немедленно прекратить прием дулоксетина и любых комбинированных препаратов пентоксифиллина и начать поддерживающее симптоматическое лечение.
Аномальное кровотечение
SSRIs и SNRIs, включая дулоксетин, повышают риск кровотечений. Совместное применение аспирина, НПВС, варфарина и других антикоагулянтов повышает этот риск. Сообщения о случаях и эпидемиологические исследования (случай-контроль и когортные исследования) демонстрируют связь между использованием лекарств, препятствующих повторному захвату пентраксина, и желудочно-кишечными кровотечениями. Кровотечения, связанные с применением SSRIs и SNRIs, варьируются от экхимозов, гематом, эпистаксиса и петехий до угрожающих жизни кровотечений.
Пациенты должны быть обеспокоены риском кровотечения при сочетании дулоксетина с НПВС, аспирином или другими препаратами, влияющими на свертываемость крови.
Серьезные кожные реакции
Серьезные кожные реакции, которые могут возникнуть при приеме дулоксетина, включают мультиформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона (ССД). Зарегистрированная частота возникновения СДЯК, связанных с приемом дулоксетина, превышает общую популяционную фоновую частоту возникновения тяжелых кожных реакций (1-2 случая на 1 миллион человек). Этот показатель отчетности, как правило, считается заниженным из-за неполной отчетности.
Прием дулоксетина следует прекратить при наличии волдырей, десквамативной сыпи, язв на слизистых оболочках или аллергических симптомов без какой-либо другой установленной этиологии.
Прекращение приема дулоксетина
Симптомы прекращения приема дулоксетина изучались систематически. В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых частота симптомов, наблюдавшихся у пациентов, принимавших дулоксетин, была больше или равна 1% при резком или медленном прекращении приема препарата, и была значительно выше у пациентов, принимавших дулоксетин, чем у пациентов, прекративших прием плацебо, включая: головокружение, головную боль, тошноту, диарею, аномальные ощущения, раздражительность, рвоту, бессонницу, беспокойство, повышенную потливость и усталость.
После появления других SSRIs и SNRIs (ингибиторов обратного захвата пентаксина и норадреналина) появились спонтанные сообщения о побочных лекарственных реакциях, связанных с прекращением приема этих препаратов, особенно после резкого прекращения приема, включая: дисфорию, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (аномалии ощущений и электрические удары), беспокойство, спутанность сознания, головную боль, эмоциональную уязвимость, усталость, бессонницу, легкую слабость. мания, шум в ушах, эпилепсия и т.д. Хотя эти побочные реакции проходят самостоятельно, некоторые из них являются серьезными.
Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет появления этих симптомов после прекращения приема дулоксетина. Рекомендуется постепенно сокращать дозу препарата, а не прекращать его прием резко. Если уменьшение дозы препарата или прекращение его приема вызывает непереносимые симптомы, можно рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата в прежней дозе. Затем врач может снижать дозу лекарства более медленными темпами.
Провоцирование мании/гипомании
В плацебо-контролируемых исследованиях для лечения депрессии 0,1% (4/3779) пациентов в группе дулоксетина перешли в манию/гипоманию по сравнению с 0,04% (1/2536) в группе плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях по лечению генерализованного тревожного расстройства или хронической мышечно-скелетной боли не сообщалось о маниакальном/маниакальном поведении. О переходе в манию/гипоманию сообщалось у небольшой части пациентов, лечившихся от депрессии другими антидепрессантами, представленными на рынке. Как и другие антидепрессанты, дулоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с предшествующей историей мании.
Закрытоугольная глаукома
У пациентов с анатомически узкими углами, не перенесших иридотомию, расширение зрачка, вызванное применением антидепрессантов, включая дулоксетин, может привести к развитию закрытоугольной глаукомы.
Эпилепсия
Эффективность дулоксетина у пациентов с эпилепсией не подвергалась систематической оценке, и эти пациенты были исключены из клинических исследований. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях судороги возникали у 0,02% (3/12722) пациентов в группе дулоксетина по сравнению с 0,01% (1/9513) в группе плацебо. С осторожностью применяйте дулоксетин у пациентов с предшествующей историей судорог.
Влияние на кровяное давление
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у взрослых по различным показаниям лечение дулоксетином вызывало повышение артериального давления со средним повышением на 0,5 мм рт. ст. систолического и 0,8 мм рт. ст. диастолического, по сравнению со средним повышением на 0,6 мм рт. ст. систолического и 0,3 мм рт. ст. диастолического в группе плацебо. Частота устойчивых повышений (3 последовательных визита для наблюдения) существенно не отличалась. Исследование клинической фармакологии, в котором оценивалось влияние нескольких эффектов дулоксетина, включая влияние превышения терапевтических доз (ускоренное титрование дозы) на артериальное давление, показало повышение амбулаторного артериального давления при увеличении дозы до 200 мг два раза в день. При максимальной дозе (200 мг дважды в день), принимаемой в течение 12 часов, средняя частота пульса увеличилась на 5,0-6,8 ударов, среднее систолическое артериальное давление увеличилось на 4,7-6,8 мм рт.ст. и среднее диастолическое артериальное давление увеличилось на 4,5-7,0 мм рт.ст.
Артериальное давление следует измерить до начала лечения и регулярно контролировать в течение всего периода лечения.
Клинически важные лекарственные взаимодействия
Дулоксетин в основном метаболизируется CYP1A2 и CYP2D6.
Потенциальное влияние других препаратов на дулоксетин.
Ингибиторы CYP1A2 — следует избегать применения дулоксетина в сочетании с сильными ингибиторами CYP1A2.
Ингибиторы CYP2D6 — повышенные уровни в крови (в среднем 60%) возникают при приеме дулоксетина в сочетании с сильными ингибиторами CYP2D6.
Потенциальное влияние дулоксетина на другие препараты.
Препараты с метаболизмом CYP2D6 — следует соблюдать осторожность при сочетании дулоксетина с препаратами, которые в основном метаболизируются CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс, включая трициклические антидепрессанты (ТЦА) (в том числе нортриптилин, амитриптилин и прометазин), фенотиазины и антиаритмики класса 1C (например, пропафенон, флекаинид). При совместном применении ТЦА и дулоксетина необходимо контролировать уровень ТЦА в крови и снизить дозу ТЦА. Из-за риска тяжелых желудочковых аритмий и внезапной смерти, связанных с повышением концентрации метиодаразина в крови, дулоксетин не следует применять с метиодаразином.
Другие важные лекарственные взаимодействия.
Алкоголь — Обильное употребление алкоголя во время приема дулоксетина может привести к серьезному повреждению печени, поэтому дулоксетин обычно не следует назначать пациентам, употребляющим большое количество алкоголя.
Препараты, действующие на центральную нервную систему (ЦНС) — Дулоксетин действует преимущественно на ЦНС, поэтому его следует с осторожностью применять с другими центрально действующими препаратами, в том числе с препаратами со сходным механизмом действия.
Гипонатриемия
Гипонатриемия может возникнуть при лечении SSRIs и SNRIs, включая дулоксетин. Во многих случаях эта гипонатриемия оказывается результатом синдрома дисрегулированной секреции антидиуретического гормона (SIADH). Сообщалось о случаях с концентрацией натрия в крови ниже 110 ммоль/л, что может быть обратимо после прекращения приема дулоксетина. У пожилых пациентов повышен риск гипонатриемии при приеме SSRIs и SNRIs. Кроме того, пациенты, принимающие диуретики или имеющие другие факторы истощения жидкости, также могут подвергаться повышенному риску гипонатриемии. Пациентам, у которых развивается гипонатриемия, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата и проведении соответствующего лечения.
Симптомы гипонатриемии включают головную боль, трудности с концентрацией внимания, ухудшение памяти, спутанность сознания, слабость и неустойчивость, что может привести к падениям. Более серьезными и/или аварийными состояниями являются галлюцинации, обморок, судороги, кома, остановка дыхания и смерть.
Медикаментозное лечение пациентов с сопутствующими заболеваниями
Опыт применения дулоксетина у пациентов с сопутствующими системными заболеваниями ограничен. Нет информации о влиянии измененной желудочной динамики на стабильность энтерального покрытия дулоксетина. В условиях экстремального воздействия желудочной кислоты дулоксетин может гидролизоваться с образованием нафтола, если он не защищен энтеральной оболочкой. Необходимо соблюдать осторожность при применении дулоксетина у пациентов с замедленным опорожнением желудка (например, у некоторых больных сахарным диабетом).
Применение дулоксетина у пациентов с недавней историей инфаркта миокарда или нестабильной ишемической болезнью сердца систематически не изучалось, поскольку такие пациенты обычно исключаются из предпродажных исследований.
Печеночная недостаточность — Дулоксетин обычно не следует применять у пациентов с хроническими заболеваниями печени или циррозом.
Тяжелые нарушения функции почекДулоксетин обычно не следует применять у пациентов с болезнью почек в конечной стадии или с тяжелыми нарушениями функции почек (скорость гломерулярной фильтрации <30 мл/мин). У пациентов с болезнью почек в конечной стадии (требующей диализа) уровень дулоксетина в крови, особенно его метаболитов, повышается.
Задержка и удержание мочи
Дулоксетин относится к классу препаратов, которые могут влиять на резистентность мочевыводящих путей. Если нерешительность при мочеиспускании возникает во время лечения дулоксетином, ее следует рассматривать как возможно связанную с приемом препарата.
В постмаркетинговом опыте наблюдались случаи задержки мочи. Если во время лечения дулоксетином происходит задержка мочи, в некоторых случаях может потребоваться госпитализация и/или катетеризация.
Лабораторные исследования
Никаких специальных лабораторных исследований не требуется.
Информация для пациентов
Врачи и другие медицинские работники должны информировать пациентов, семьи и лиц, осуществляющих уход, о преимуществах и рисках лечения дулоксетином и консультировать их о надлежащем применении препарата. Лекарственное руководство для пациентов, которые могут использовать дулоксетин. Пациенты, члены их семей и медицинские работники должны быть проинструктированы о необходимости прочтения руководства по приему лекарств для пациентов перед началом приема дулоксетина и перед каждым обновлением рецепта, и им следует помочь понять содержание руководства. Пациентам должна быть предоставлена возможность обсудить содержание руководства по приему лекарств и дать ответы на возникшие у них вопросы.
Пациентов следует предупредить о следующих проблемах и попросить сообщить о них врачу, если они возникнут во время приема дулоксетина
Суицидальные мысли и поведение — Пациенты, их семьи и лица, осуществляющие уход, должны быть внимательны к следующим проблемам: тревога, возбуждение, приступы паники, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, неспособность усидеть на месте (психомоторное возбуждение), гипомания, мания, аномальные изменения в поведении, обострение депрессии, светлые мысли, особенно в начале лечения антидепрессантами и при изменении дозировки в большую или меньшую сторону. Когда доза корректируется в сторону увеличения или уменьшения. Поскольку эти изменения часто возникают внезапно, семья пациента и ухаживающие за ним лица должны быть предупреждены о необходимости ежедневного наблюдения за пациентом для выявления этих симптомов. О них следует сообщить врачу или медицинскому работнику пациента, особенно если они чрезвычайно тяжелые, возникают внезапно или не являются обычными симптомами пациента. Эти симптомы, которые могут привести к повышенному риску суицидальных мыслей и поведения, необходимо тщательно отслеживать и даже может потребоваться смена лекарств.
Капсулы с энтеральным покрытием дулоксетина следует глотать целиком, не разжевывать и не дробить, а также не вскрывать оболочку капсулы, чтобы высыпать содержимое на пищу или смешать с жидкостью, так как это может повлиять на энтеральное покрытие.
Продолжение лечения по назначению врача — пациенты могут заметить улучшение симптомов при лечении дулоксетином в течение 1-4 недель, но им следует посоветовать продолжать лечение по назначению врача.
Гепатотоксичность — Пациенты должны быть проинформированы о том, что у пациентов, получавших дулоксетин, были зарегистрированы серьезные проблемы с печенью, иногда со смертельным исходом. Пациенты должны сообщить своему лечащему врачу, если у них появились признаки возможных проблем с печенью во время приема этого продукта: зуд, боль в правой верхней части живота, потемнение мочи или пожелтение кожи/глаз. Обильное употребление алкоголя во время приема этого продукта может привести к серьезному повреждению печени.
Алкоголь — Хотя дулоксетин не усугубляет нарушения умственных способностей и навыков вождения, вызванные алкоголем, употребление большого количества алкоголя с дулоксетином было связано с тяжелым поражением печени. Поэтому дулоксетин, как правило, не следует принимать пациентам, употребившим большое количество алкоголя.
Гипотензия в вертикальном положении, падения и обмороки — Пациенты должны быть проинформированы о риске гипотензии в вертикальном положении, падений и обмороков, особенно в начале лечения и при увеличении дозы, а также о сопутствующем применении других препаратов, способствующих гипотензии в вертикальном положении.
Пентазоциновый синдром — Пациенты должны знать о риске развития пентазоцинового синдрома при сочетании дулоксетина с другими пентазоциновыми препаратами (включая третиноин, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, буспирон, триптофан, амфетамин и зверобой).
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах, связанных с пентоталовым синдромом, включая измененный психический статус (например, возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, нестабильное кровяное давление, головокружение, потливость, гиперемия и гипертермия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, тонус, миоклонус, гиперрефлексия, атаксия), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота). диарея). При появлении этих симптомов пациенту следует немедленно оказать медикаментозную помощь.
Аномальные кровотечения — сочетание дулоксетина с аспирином, НПВС, варфарином и другими антикоагулянтами может повысить риск кровотечений.
Тяжелые кожные реакции — Пациенты должны знать, что дулоксетин может вызывать тяжелые кожные реакции. Тяжелые кожные реакции могут потребовать госпитализации и могут представлять угрозу для жизни. Пациенты, у которых появляются кожные волдыри, шелушащаяся сыпь, язвы во рту, крапивница или другие аллергические реакции, должны немедленно связаться со своим врачом или обратиться за неотложной помощью.
Прекращение приема препарата — При прекращении приема препарата у пациентов могут наблюдаться головокружение, головная боль, тошнота, диарея, аномальные ощущения, раздражительность, рвота, бессонница, беспокойство, повышенное потоотделение и усталость, поэтому им следует рекомендовать не менять режим дозирования и не прекращать прием препарата без консультации с врачом.
Маниакальное или гипоманиакальное поведение — Пациенты с депрессивными симптомами должны быть адекватно обследованы на риск биполярного расстройства (например, семейная история самоубийств, биполярное расстройство и депрессия) до начала лечения данным препаратом. Пациентам рекомендуется сообщать о любых признаках или симптомах маниакальной реакции, таких как чрезвычайная энергия, серьезные проблемы со сном, бешеные мысли, безрассудное поведение, усиленная или ускоренная речь, необычные мысли, чрезмерное удовольствие или возбуждение.
Закрытоугольная глаукома — Пациенты должны быть проинформированы о том, что дулоксетин может вызывать легкое расширение зрачков, что может привести к приступам закрытоугольной глаукомы у предрасположенных лиц. Люди с историей глаукомы почти всегда имеют открытоугольную глаукому, поскольку закрытоугольная глаукома при диагностике лечится иридотомией. Открытоугольная глаукома не является фактором риска развития закрытоугольной глаукомы. Пациенты могут попросить провести тесты, чтобы определить, предрасположены ли они к закрытоугольной глаукоме и, если да, требуется ли профилактическая операция (например, иридотомия)
Эпилепсия — Пациенты должны сообщить своему врачу, если у них в анамнезе есть эпилепсия.
Влияние на кровяное давление — предупредите пациентов, что данный препарат может вызвать повышение кровяного давления.
Сочетание лекарств — В связи с лекарственным взаимодействием, пациентам необходимо сообщить своему врачу, если они принимают или планируют принимать другие рецептурные или безрецептурные препараты.
Гипонатриемия — проинформируйте пациентов о том, что при лечении SNRI и SSRI (включая дулоксетин) отмечалась гипонатриемия. Информируйте пациентов о признаках и симптомах гипонатриемии.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями должны информировать своего врача обо всех своих медицинских состояниях.
Затруднение и задержка мочи — данный препарат может повлиять на мочеиспускание. Пациенты должны проконсультироваться с врачом, если у них возникают проблемы с мочеиспусканием.
Беременность и грудное вскармливание — Пациентам необходимо проконсультироваться с врачом, если
Беременность во время лечения
во время лечения планируется беременность
Грудное вскармливание
Вмешательство в умственную деятельность — Любой препарат, влияющий на психику, может нарушить суждения, мышление или двигательные навыки. Хотя в контролируемых исследованиях не было установлено, что дулоксетин ухудшает психическое поведение, когнитивные функции или память, следует соблюдать осторожность при управлении опасными механизмами, включая автотранспорт, из-за возможного седативного эффекта и головокружения дулоксетина. Если только пациент не может быть уверен, что дулоксетин не влияет на его способности в этой области.
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Тератогенное действие, классифицируется FDA по классификации безопасности беременности как категория C.
Резюме о риске — адекватных, хорошо контролируемых исследований применения дулоксетина у беременных женщин нет. Применение дулоксетина во время беременности следует рассматривать только в том случае, если доказано, что потенциальная польза для плода перевешивает потенциальный риск.
Клинические соображения
Неблагоприятные эффекты для плода/новорожденных — Осложнения, приводящие к длительному пребыванию в больнице, необходимости респираторной поддержки и кормления через трубку, возникали у новорожденных, подвергшихся воздействию ингибиторов обратного захвата пентазоцин-норэпинефрина (SNRIs) или селективных ингибиторов обратного захвата пентазоцина (SSRIs) во время беременности, и эти осложнения могут возникнуть сразу после рождения. Клинические проявления, о которых сообщалось, включают нарушение дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с кормлением, рвоту, гипогликемию, снижение мышечного тонуса, повышение мышечного тонуса, гиперрефлексию, тремор, повышенную чувствительность, раздражительность и плаксивость. Эти состояния могут быть результатом прямого токсического воздействия SNRIs или SSRIs или могут быть синдромом прекращения приема. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина соответствует синдрому пентраксина.
Кормящие женщины
Краткое описание рисков
Этот препарат может выделяться в грудное молоко. В одном опубликованном исследовании его давали кормящим женщинам, чьи младенцы находились на отлучении от груди. В стабильном состоянии концентрация дулоксетина в грудном молоке составляла приблизительно 25% от концентрации в материнской плазме. Предполагаемая суточная доза, косвенно получаемая младенцем, составляет приблизительно 0,14% от дозы, вводимой матери. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, клиническую необходимость данного продукта для матери, а также возможные неблагоприятные последствия данного продукта или основного заболевания матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Этот продукт следует с осторожностью применять кормящим женщинам.
Данные
Распределение дулоксетина было изучено у 6 кормящих женщин, которые находились в послеродовом периоде не менее 12 недель и решили отлучить своих младенцев от груди. Дулоксетин применялся в дозе 40 мг дважды в день в течение 3,5 дней, при этом среднее время достижения пиковой концентрации в грудном молоке составляло 3 часа после приема. При такой дозе количество дулоксетина в грудном молоке составляло приблизительно 7 мкг/сут; расчетная суточная доза для младенца составляла приблизительно 2 мкг/кг/сут. Выделение метаболитов дулоксетина в грудное молоко не обнаружено.
Педиатрическая дозировка]
Эффективность и безопасность данного препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет в Китае не установлена.
Гериатрическое использование]
В предмаркетинговом клиническом исследовании дулоксетина для лечения депрессии (БДР) 5,9% (143) из 2418 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. В предмаркетинговом исследовании по лечению хронической боли в пояснице (ХБП) из 1041 пациента 21,2% (221) были в возрасте 65 лет и старше. Из 487 пациентов, участвовавших в предмаркетинговом исследовании по лечению остеоартрита (ОА), 40,5% (197) были в возрасте 65 лет и старше. Из 1074 пациентов в предмаркетинговом исследовании диабетической периферической невралгии (ДПНП) 33% (357) были в возрасте 65 лет и старше. Из 1761 пациента, участвовавшего в предмаркетинговом исследовании по фибромиалгии (ФМ), 7,9% (140) были в возрасте 65 лет и старше. В исследованиях, посвященных лечению БДР, ГАД, ДПНП, ФМ, ОА и ХЛБП, в целом не было отмечено существенных различий в безопасности и эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами, а другие клинические аспекты не выявили существенных различий между пожилыми и молодыми популяциями, хотя нельзя исключить повышенную чувствительность у некоторых пожилых пациентов. SSRIs и SNRIs, включая дулоксетин, были связаны с клинически значимой гипонатриемией у пожилых пациентов. При анализе всех пациентов, включенных в плацебо-контролируемое исследование, у пациентов в группе дулоксетина частота падений была выше, чем в группе плацебо. Повышенный риск падений был пропорционален потенциальному риску падений, который был у пациентов, и увеличивался с возрастом. Поскольку факторы риска падений, такие как сопутствующие препараты, сопутствующие заболевания и нарушения походки, более распространены среди пожилых людей, влияние увеличения возраста как такового на количество падений во время лечения дулоксетином неизвестно. Серьезные последствия падений, о которых сообщалось, включают переломы и госпитализацию.
При сравнении фармакокинетики после однократного приема внутрь 40 мг дулоксетина у здоровых пожилых женщин (65-77 лет) и здоровых женщин среднего возраста (32-50 лет) не было выявлено различий в максимальной концентрации в плазме (Cmax), но площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) была несколько выше у пожилых женщин (примерно на 25%), а период полувыведения был увеличен на 4 часа. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что клиренс препарата снижался примерно на 1% при увеличении возраста на 1 год от 25 до 75 лет. Однако возраст как предиктор объясняет лишь небольшую часть индивидуальных различий между пациентами. Корректировка дозы в зависимости от возраста не требуется.
Лекарственное взаимодействие]
Дулоксетин в основном метаболизируется CYP1A2 и CYP2D6.
ингибиторы CYP1A2
Комбинация дулоксетина 60 мг с флувоксамином 100 мг (сильным ингибитором CYP1A2) у мужчин (n=14) увеличивала AUC дулоксетина приблизительно в 6 раз, Cmax приблизительно в 2,5 раза и T1/2 приблизительно в 3 раза. Другие препараты, оказывающие ингибирующее действие на метаболизм CYP1A2, включают циметидин, хинолоновые антибиотики, такие как ципрофлоксацин и эноксацин.
ингибиторы CYP2D6
Совместное применение дулоксетина (40 мг один раз в день) и пароксетина (20 мг один раз в день) увеличивает AUC дулоксетина примерно на 60%, при этом более высокие дозы пароксетина усиливают ингибирующий эффект. Другие сильные ингибиторы CYP2D6 (например, флуоксетин, хинидин) будут иметь аналогичные эффекты.
Двойное ингибирование CYP1A2 и CYP2D6
AUC и Cmax дулоксетина были увеличены в 6 раз у людей с плохим метаболизмом CYP2D6 (n=14) при одновременном приеме дулоксетина 40 мг дважды в день и флувоксамина 100 мг.
Препараты, нарушающие свертываемость крови (например, НПВС, аспирин и варфарин)
Пентоксифиллин, высвобождаемый тромбоцитами, играет важную роль в процессе коагуляции. Эпидемиологические исследования (случай-контроль и когортные) продемонстрировали связь между применением психотропных препаратов, нарушающих обратный захват пентраксина, и кровотечением в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, а также показали, что одновременное применение НПВС или аспирина повышает риск кровотечения. Изменения в свертываемости крови, включая кровотечения, были зарегистрированы при применении SSRI и SNRI в сочетании с варфарином. В стабильном состоянии изменения международного нормализованного отношения (МНО) существенно не отличались от исходного уровня у здоровых людей (n=15), принимавших варфарин (2-9 мг один раз в день) в сочетании с дулоксетином 60 мг или 120 мг один раз в день в течение 14 дней (среднее изменение МНО варьировалось от 0,05 до +0,07). Дулоксетин не изменял фармакокинетику общего R-варфарина и общего S-варфарина (белково-связанного и свободного препарата) (AUCτ,ss, Cmax,ss или Tmax,ss), поэтому пациенты, получающие терапию варфарином, должны находиться под тщательным наблюдением при начале или прекращении лечения дулоксетином.
Лоразепам
Фармакокинетика дулоксетина (60 мг каждые 12 ч) в комбинации с лоразепамом (2 мг каждые 12 ч) в стабильном состоянии не зависит от комбинированной терапии.
Темазепам
Когда дулоксетин (20 мг один раз в день во время сна) сочетается с темазепамом (30 мг один раз в день во время сна), фармакокинетика дулоксетина не зависит от комбинированной терапии.
Препараты, влияющие на желудочную кислоту
Дулоксетин имеет энтеральное покрытие и высвобождается в желудочно-кишечном тракте только при уровне pH выше 5,5. В экстремальной среде желудочной кислоты он может гидролизоваться с образованием нафтола, если не защищен энтеральным покрытием. Необходимо соблюдать осторожность при применении дулоксетина у пациентов с замедленным опорожнением желудка (например, у некоторых диабетиков). Препараты, повышающие рН желудочно-кишечного тракта, могут вызвать преждевременное высвобождение дулоксетина. Однако скорость и степень всасывания дулоксетина существенно не изменялись, когда дулоксетин 40 мг принимался перорально с одновременным приемом алюминий- и магнийсодержащего регулятора кислотности (51 мэкв) или фамотидина. Неизвестно, влияет ли одновременный прием ингибиторов протонной помпы на всасывание дулоксетина.
Препараты, метаболизируемые CYP1A2
Исследования лекарственного взаимодействия in vitro показали, что дулоксетин не индуцирует активность CYP1A2. Поэтому, хотя клинические исследования индукции не проводились, не ожидается увеличения метаболизма субстратов CYP1A2 (например, теофиллина, кофеина). Исследования in vitro показали, что дулоксетин является ингибитором изофермента CYP1A2 и что AUC теофиллина увеличилась на 7% (90% доверительный интервал, 1-15%) и 20% (90% доверительный интервал, 13-27%) при одновременном приеме дулоксетина 60 мг два раза в день в двух исследованиях.
Препараты, метаболизируемые CYP2D6
Дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6. Когда дулоксетин 60 мг дважды в день назначался вместе с однократной дозой 50 мг дезипрамина (субстрат CYP2D6), AUC дезипрамина увеличивалась в 3 раза.
Препараты, метаболизируемые CYP2C9
In vitro дулоксетин не ингибирует активность CYP2C9. Хотя клинические испытания не проводились, ингибирование метаболизма субстрата CYP2C9 не предвидится.
Препараты, метаболизируемые CYP3A
Исследования in vitro показали, что дулоксетин не ингибирует активность CYP3A. Хотя клинические исследования не проводились, не предвидится увеличения или уменьшения метаболизма субстратов CYP3A.
Препараты, метаболизируемые CYP2C19
Исследования in vitro показали, что дулоксетин не ингибирует активность CYP2C19 в терапевтических концентрациях. Хотя клинические испытания не проводились, ингибирование метаболизма субстрата CYP2C19 не предвидится.
Ингибиторы моноаминоксидазы
См. раздел [Дозировка] и [Противопоказания].
Препараты пентоксифиллина
Исходя из механизма действия SNRIs и SSRIs, включая дулоксетин, необходимо соблюдать осторожность при сочетании препаратов, влияющих на пентраксиновую нейротрансмиттерную систему, включая тростан, линезолид (антибактериальный препарат, являющийся обратимым неселективным MAOIs), соли лития, трамадол, амфетамины или зверобой. Не рекомендуется одновременное применение дулоксетина и других SSRIs, SNRIs или триптофана.
Алкоголь
Дулоксетин не усугубляет нарушение умственных или двигательных навыков, вызванных алкоголем, когда дулоксетин и алкоголь принимаются раздельно, что приводит к перекрытию пиковых концентраций обоих веществ.
Препараты для центральной нервной системы
См. раздел [Меры предосторожности].
Препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы
Поскольку дулоксетин сильно связан с белками плазмы, у пациентов, получающих лечение другими высокосвязанными с белками плазмы препаратами, при приеме дулоксетина может наблюдаться повышение свободных концентраций других препаратов, что может привести к побочным реакциям. Однако дулоксетин (60 или 120 мг) существенно не изменяет INR или фармакокинетику общего S-варфарина или общего R-варфарина (связанного с белками препарата и свободного препарата) при одновременном приеме с варфарином (2-9 мг), препаратом, который сильно связан с белками плазмы.
[Передозировка наркотиков].
Признаки и симптомы
Сообщалось о постмаркетинговых случаях смерти от острой передозировки лекарств, в основном от передозировки смешанных препаратов, а также от передозировки дулоксетина 1000 мг, принятого отдельно. Признаки и симптомы передозировки (дулоксетина отдельно или в сочетании с другими препаратами) включают сонливость, кому, пентраксиновый синдром, судороги, обморок, тахикардию, гипотонию, гипертонию и рвоту.
Лечение передозировки
Специфического антидота для дулоксетина не существует, поэтому при возникновении пентраксинового синдрома необходимо рассмотреть вопрос о специфической терапии (например, циклогексимид и/или контроль температуры). В случае острой передозировки лечение должно включать методы, обычно используемые для лечения острой передозировки любого из этих препаратов.
Поддерживайте проходимость дыхательных путей, кислород и вентиляцию, контролируйте частоту сердечных сокращений и жизненно важные показатели, не рекомендуется вызывать рвоту и при необходимости промывать желудок с помощью желудочного зонда с большим отверстием под соответствующей защитой дыхательных путей тем, кто недавно принял препарат или все еще испытывает симптомы.
Активированный уголь может использоваться для уменьшения абсорбции дулоксетина в желудочно-кишечном тракте и, как было показано, снижает AUC и Cmax примерно на 1/3, но эффект активированного угля ограничен у некоторых пациентов. Форсированный диурез, диализ, переливание крови и обменные переливания не эффективны из-за большого объема распределения данного препарата.
При лечении передозировки лекарственных средств следует учитывать возможное включение нескольких препаратов, уделяя особое внимание приему избыточного количества ТЦА у пациентов, принимающих или недавно принимавших дулоксетин, у которых накопление трицикликов и их активных метаболитов может усугубить клинические симптомы и потребовать длительного тщательного наблюдения. При лечении любой передозировки лекарств врачам следует обращаться в центры контроля отравлений для получения дополнительной информации.
[Клинические исследования].
Депрессия
Для определения эффективности дулоксетина в лечении депрессии было проведено четыре рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования с фиксированной дозой препарата среди взрослых амбулаторных пациентов (в возрасте от 18 до 83 лет), отвечающих диагностическим критериям депрессии согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, четвертое издание (DSM-IV). В двух исследованиях пациенты были рандомизированы на 9 недель приема дулоксетина 60 мг один раз в день (N=123 и N=128, соответственно) или плацебо (N=122 и N=139, соответственно); в третьем исследовании пациенты были рандомизированы на 8 недель приема дулоксетина 20 или 40 мг два раза в день (N=86 и N=91, соответственно) или плацебо (N=89); в В четвертом исследовании пациенты были рандомизированы на получение в течение 8 недель дулоксетина 40 или 60 мг дважды в день (N=95 и N=93 соответственно) или плацебо (N=93). Не было доказательств того, что дозы, превышающие 60 мг/день, принесли бы больше пользы.
Во всех четырех исследованиях дулоксетин превосходил плацебо по улучшению общего балла по 17 пунктам шкалы депрессии Гамильтона (HAMD-17).
Во всех этих клинических испытаниях анализ зависимости эффекта лечения от возраста, пола и этнической принадлежности пациентов не выявил различий в эффективности.
В отдельном исследовании 533 пациента с депрессией, отвечающие диагностическим критериям DSM-IV, получали дулоксетин 60 мг один раз в день в течение начальной 12-недельной открытой фазы лечения. 278 пациентов были эффективны в открытой фазе лечения (определялись как отвечающие следующим критериям на 10-й и 12-й неделях: общий балл HAMD-17 ≤9; клинический балл глобального впечатления-страдательности (CGI-S) ≤2). и не соответствовали диагностическим критериям депрессии по DSM-IV) были рандомизированы для получения одинаковой дозы дулоксетина (N=136) или плацебо (N=142) в течение 6 месяцев продолжения лечения. Время до рецидива депрессии было больше у пациентов, принимавших дулоксетин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, причем разница была статистически значимой. Рецидив определялся как увеличение на ≥2 балла по шкале CGI-S по сравнению с 12-й неделей и соответствие диагностическим критериям депрессии по DSM-IV на 2 последовательных визитах с разницей не менее 2 недель, но на 2-м визите должен был выполняться только 2-недельный критерий продолжительности депрессии в диагностических критериях DSM-IV. Действие дулоксетина не изучалось у стационарных пациентов с депрессией.
Генерализованное тревожное расстройство
Эффективность дулоксетина в лечении генерализованного тревожного расстройства была установлена в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с фиксированной дозой и двух нефиксированных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований среди взрослых амбулаторных пациентов с генерализованным тревожным расстройством в возрасте от 18 до 83 лет, соответствующих диагностическим критериям DSM-IV.
В исследовании с фиксированной дозой и одном исследовании без фиксированной дозы начальная доза составляла 60 мг/сутки, и допускалась корректировка начальной дозы до 30 мг/сутки в сторону уменьшения по причинам переносимости. 15% пациентов скорректировали дозу в сторону уменьшения. В другом исследовании с нефиксированной дозой начальная доза составляла 30 мг/день, которая затем корректировалась в сторону увеличения до 60 мг/день после одной недели лечения.
В обоих 10-недельных нефиксированных исследованиях доза дулоксетина составляла от 60 до 120 мг/сут (N=168 и N=162) и сравнивалась с плацебо (N=159 и N=161). В исследовании с нефиксированной дозой средняя доза для участников, завершивших исследование в конечной точке, составила 104,75 мг/день. В 9-недельном испытании с фиксированной дозой дулоксетин 60 мг/день (N=168) и 120 мг/день (N=170) оценивался и сравнивался с плацебо (N=175). Хотя доза 120 мг/сутки была эффективной, не было доказательств большей пользы, чем 60 мг/сутки.
Во всех трех испытаниях дулоксетин превосходил плацебо по улучшению общего количества баллов по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A) и по общему показателю функциональных нарушений по шкале инвалидности Шихана (SDS), широко используемой и хорошо валидизированной шкале, которая измеряет степень влияния эмоциональных симптомов на функциональные нарушения пациентов в трех аспектах жизни: работа/учеба, социальная жизнь/досуг. /учеба, общественная жизнь/досуг и семейная жизнь/семейные обязанности.
В отдельном исследовании 887 пациентов с генерализованным тревожным расстройством, соответствующих критериям DSM-IV-TR, получали дулоксетин по 60-120 мг один раз в день в течение 26-недельной открытой фазы лечения. 429 пациентов были эффективны в открытой фазе лечения (определялись как соответствующие следующим критериям на 24-й и 26-й неделях: не менее 50% снижения общего балла по шкале HAMA по сравнению с исходным уровнем, балл не более 11 и улучшение клинического глобального впечатления-улучшения [CGI-improvement] на 1 или 2 балла) были рандомизированы для продолжения лечения той же дозой дулоксетина (N=216) или плацебо (N=213) и наблюдались на предмет рецидива. У рандомизированных пациентов 73% могли сохранять эффективность в течение как минимум 10 недель. Рецидив определялся как повышение балла тяжести по CGI на ≥4 и диагноз генерализованного тревожного расстройства согласно Краткому международному нейропсихиатрическому опроснику (MINI) (исключая критерии продолжительности), или прекращение исследования из-за недостаточной эффективности. Время до рецидива генерализованного тревожного расстройства было больше у пациентов, принимавших дулоксетин, чем у тех, кто принимал плацебо, причем разница была статистически значимой.
Анализ подгрупп не выявил различий в результатах лечения в зависимости от возраста и пола.
Хронические боли в опорно-двигательном аппарате
Дулоксетин показан для лечения хронической мышечно-скелетной боли. Это было подтверждено в исследованиях, проведенных у пациентов, страдающих хронической болью в пояснице и хронической болью вследствие остеоартрита.
Исследования, проведенные при хронической боли в пояснице
Эффективность дулоксетина в лечении хронической боли в пояснице (ХБП) оценивалась в двух двойных слепых, плацебо-контролируемых, рандомизированных клинических исследованиях продолжительностью 13 недель (исследование CLBP-1 и исследование CLBP-2) и в исследовании продолжительностью 12 недель (CLBP-3). У всех пациентов, участвовавших в исследованиях, отсутствовали признаки радикулопатии и спинального стеноза.
Исследование CLBP-1: в исследовании приняли участие 236 взрослых пациентов (группа дулоксетина, N=115, группа плацебо, N=121), из которых 182 (77%) завершили 13-недельный период лечения. После 7 недель лечения пациенты из группы дулоксетина (т.е. те, у кого среднесуточное снижение боли составляло менее 30%, и те, кто мог переносить дулоксетин 60 мг один раз в день) принимали назначенную им дозу дулоксетина, увеличивая дозу до 120 мг один раз в день двойным слепым методом до конца исследования. По числовой шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (самая сильная боль) средняя исходная оценка боли у пациентов составила 6. После 13 недель лечения пациенты, принимавшие дулоксетин по 60-120 мг один раз в день, получили значительно большее облегчение боли по сравнению с группой плацебо. Пациенты были случайным образом стратифицированы в зависимости от исходного уровня использования НПВС. В зависимости от приема НПВС анализ подгрупп не выявил различий между регрессиями лечения.
Исследование CLBP-2: 404 пациента были рандомизированы для получения фиксированной дозы дулоксетина один раз в день или соответствующего плацебо (группа дулоксетина 20 мг, N=59; группа дулоксетина 60 мг, N=116; группа дулоксетина 120 мг, N=112; группа плацебо, N=117), из них 267 (66%) завершили 13-недельное исследование. После 13 недель лечения ни одна из трех групп доз дулоксетина не показала статистически значимых различий в уменьшении боли по сравнению с группой плацебо.
Исследование CLBP-3: 401 пациент был рандомизирован для получения фиксированной дозы дулоксетина 60 мг один раз в день или плацебо (группа дулоксетина, N=198; группа плацебо, N=203), из которых 303 (76%) завершили исследование. По числовой шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (самая сильная боль), средняя исходная оценка боли у пациентов составила 6. После 12 недель лечения пациенты, принимавшие дулоксетин 60 мг один раз в день, получили значительно большее облегчение боли по сравнению с группой плацебо.
На рисунках 1 и 2 показана доля пациентов, достигших улучшения по показателям CLBP-1 и CLBP-3, при различной степени улучшения боли от исходного уровня до конечной точки исследования. Данные являются кумулятивными, поэтому пациенты с изменением по сравнению с исходным уровнем (например, 50%) также включаются в каждый уровень улучшения ниже 50%. Данные по улучшению состояния пациентов, не завершивших исследование, были обозначены как 0%.
Рисунок 1: Процент пациентов, достигших различных уровней облегчения боли, измеренных по средней 24-часовой выраженности боли — CLBP-1
Рисунок 2: Процент пациентов, достигших различных уровней облегчения боли, измеренных по средней 24-часовой выраженности боли — CLBP-3
Исследования, проведенные при хронической боли, вызванной остеоартритом
Эффективность дулоксетина при хронической боли, вызванной остеоартритом, оценивалась в двух двойных слепых, плацебо-контролируемых, рандомизированных клинических исследованиях продолжительностью 13 недель (исследование ОА-1 и исследование ОА-2). Все пациенты в обоих исследованиях соответствовали клиническим и визуализационным критериям ACR для классификации первичного остеоартрита коленного сустава. Пациенты были случайным образом стратифицированы в зависимости от исходного уровня использования НПВС. В обоих исследованиях пациенты, отнесенные к группе дулоксетина, начинали лечение с дозы 30 мг один раз в день в течение 1 недели. После первой недели доза дулоксетина была увеличена до 60 мг один раз в день. После 7 недель лечения дулоксетином 60 мг один раз в день, пациентам, у которых был неоптимальный ответ на лечение (<30% облегчения боли) в OA-1 и которые переносили дулоксетин 60 мг один раз в день, была увеличена доза до 120 мг. Однако в OA-2 все пациенты, независимо от их ответа на лечение после 7 недель, будут рандомизированы повторно до конца исследования. Продолжить прием дулоксетина 60 мг один раз в день или увеличить дозу до 120 мг один раз в день. Пациенты в группе лечения плацебо в обоих исследованиях получают соответствующее плацебо в течение всего срока исследования. В обоих исследованиях анализ эффективности проводился с использованием данных за 13 недель, полученных от комбинированных групп лечения дулоксетином 60 мг и 120 мг один раз в день по сравнению с группой плацебо.
Исследование OA-1: в исследование были включены 256 пациентов (группа дулоксетина, N=128; группа плацебо, N=128), из которых 204 (80%) завершили исследование. По числовой шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (самая сильная боль) средняя исходная оценка боли у пациентов составляла 6. Через 13 недель лечения пациенты, принимавшие дулоксетин, испытывали значительно большее облегчение боли. В зависимости от приема НПВС анализ подгрупп не показал разницы между регрессиями лечения.
Исследование OA-2: в исследование был включен 231 пациент (группа дулоксетина, N=111; группа плацебо, N=120), из которых 173 (75%) завершили исследование. По числовой шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (самая сильная возможная боль) средняя исходная оценка боли у пациентов составила 6. После 13 недель лечения у пациентов, принимавших дулоксетин, не наблюдалось более значительного облегчения боли.
В исследовании OA-1, при различной степени улучшения боли от исходного уровня до конечной точки исследования, на рисунке 3 показана доля пациентов, достигших улучшения. Данные являются кумулятивными, поэтому пациенты с изменением по сравнению с исходным уровнем (например, 50%) также включаются в каждый уровень улучшения ниже 50%. Данные по улучшению состояния пациентов, не завершивших исследование, были обозначены как 0%.
Рисунок 3: Процент пациентов, достигших различных уровней облегчения боли, измеренных по средней 24-часовой выраженности боли — ОА-1
[Фармакология и токсикология].
Фармакологические эффекты
Точный механизм антидепрессивного, центрального анальгетического и анксиолитического действия дулоксетина неизвестен, но считается, что он связан с усилением 5-гидрокситриптамина и норадренергической функции центральной нервной системы.
Доклинические исследования показали, что дулоксетин является сильным ингибитором нейронального 5-гидрокситриптамина и норадреналина и относительно слабым ингибитором дофамина. В тестах in vitro дулоксетин не показал значительного сродства к дофаминовым рецепторам, адренергическим рецепторам, холинергическим рецепторам, гистаминовым рецепторам, опиоидным рецепторам, глутаматным рецепторам и рецепторам g-аминомасляной кислоты (ГАМК). Дулоксетин не ингибирует моноаминоксидазу (МАО).
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Результаты теста Эймса для дулоксетина, теста на мутацию передней линии клеток лимфомы мыши, теста на синтез ДНК вне программы (UDS) в гепатоцитах крысы, теста на сестринский обмен хроматидами в клетках костного мозга китайского хомячка и теста на микроядерный рост костного мозга мыши были отрицательными.
Репродуктивная токсичность
У самок и самцов крыс, получавших дулоксетин в дозах до 45 мг/кг/день [в 4 раза превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) 120 мг/день, экстраполированную из мг/м2] перорально до и во время спаривания, не наблюдалось никакого влияния на спаривание или фертильность.
Пероральное применение дулоксетина в дозе до 45 мг/кг/день (в 4 и 7 раз превышающей MRHD в мг/м2) у крыс и кроликов в период органогенеза не было тератогенным, но наблюдалось снижение веса плода; доза, не вызывающая эффекта, составляет 10 мг/кг/день (в 1 и 2 раза превышающая MRHD в мг/м2, соответственно).
У беременных крыс, получавших дулоксетин перорально во время беременности и лактации, выживаемость детенышей на 1 день после рождения и масса тела во время лактации снижались при дозе 30 мг/кг/день; при этой дозе наблюдались поведенческие проявления, соответствующие повышенной реактивности, такие как усиление реакции вздрагивания на шум и снижение добровольной активности; отрицательного влияния на рост и репродуктивное поведение потомства после делактации не наблюдалось; доза отсутствия эффекта составила 10 мг/кг.
Канцерогенность
Тест на канцерогенность был проведен на крысах и мышах, получавших дулоксетин путем фальсификации в течение 2 лет.
Повышенная частота возникновения гепатоцеллюлярных аденом и гепатоцеллюлярных карцином наблюдалась у самок мышей при дозе дулоксетина 140 мг/кг/день (в 6 раз превышает МРЗС в мг/м2) и неэффективной дозе 50 мг/кг/день (в 2 раза превышает МРЗС в мг/м2). При дозах дулоксетина до 100 мг/кг/день (экстраполировано из мг/м2, что эквивалентно 4-кратному превышению MRHD) у мышей-самцов не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей.
При дозах до 27 мг/кг/день и 36 мг/кг/день (в 2 и 3 раза выше MRHD, соответственно, экстраполированных из мг/м2) у самок и самцов крыс не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей.
Фармакокинетика]
Период полувыведения дулоксетина из капсул с энтеральным покрытием составляет приблизительно 12 часов (диапазон изменения 8-17 часов), а фармакокинетические параметры пропорциональны дозе в пределах терапевтического диапазона. Стабильный уровень в крови обычно достигается через 3 дня после приема. Дулоксетин в основном метаболизируется в печени с участием двух ферментов P450: CYP2D6 и CYP1A2.
Всасывание и распределение — Пероральные капсулы с энтеральным покрытием дулоксетина гидрохлорида полностью всасываются. Препарат всасывается со средней задержкой в 2 часа (Tlag), и дулоксетин достигает Cmax через 6 часов после приема внутрь. Прием пищи не влияет на Cmax, но задерживает время достижения пика на 6-10 часов, слегка снижая степень абсорбции примерно на 10%. Всасывание дулоксетина задерживалось на 3 часа, а видимый клиренс увеличивался на 1/3 при приеме одной вечерней дозы по сравнению с одной утренней дозой.
Средний видимый объем распределения составил 1640 литров. Дулоксетин обладает высоким сродством (>90%) к белкам плазмы крови человека и связывается в основном с альбумином и альфа1-кислыми гликопротеинами. Лекарственное взаимодействие между дулоксетином и другими высокобелковыми препаратами не оценивалось, а печеночная или почечная недостаточность не влияет на связывание дулоксетина с белками плазмы.
Метаболизм и выведение — 14C-меченый дулоксетин вводился перорально для определения его биотрансформации и деградации у человека. На долю дулоксетина в плазме приходится только 3% от общего количества радиометок, что свидетельствует о широком метаболизме дулоксетина и многочисленных метаболитов. Основные пути биотрансформации дулоксетина включают циклоокисление нафталенила после связывания и дальнейшее окисление. Оба CYP2D6 и CYP1A2 катализируют циклоокисление нафталина в анализах in vitro, а метаболиты в плазме включают глюкуронид-конъюгированный 4-гидрокси-дулоксетин и сульфат-конъюгированный 5-гидрокси-6-метокси-дулоксетин. В моче выделяется множество других метаболитов, некоторые из которых появляются только в небольших элиминационных метаболических обходах. Только небольшое количество неметаболизированного дулоксетина гидрохлорида в его исходной форме (приблизительно 1% от пероральной дозы) выводится с мочой, а большая часть (приблизительно 70% от пероральной дозы) выводится с мочой в виде метаболитов дулоксетина гидрохлорида и приблизительно 20% — с фекалиями. Дулоксетин широко метаболизируется, но основные циркулирующие метаболиты не связаны с потенцией дулоксетина.
Особые группы населения
Пол — Дулоксетин имеет одинаковый период полувыведения у мужчин и женщин, поэтому коррекции дозы для разных полов не требуется.
Курение — биодоступность (AUC) дулоксетина гидрохлорида снижается примерно на 1/3 у курильщиков, поэтому корректировка дозы для курильщиков не рекомендуется.
Раса — Не проводилось специальных фармакокинетических исследований для изучения фармакокинетического профиля у представителей различных рас.
Печеночная недостаточность — метаболизм и клиренс дулоксетина снижается у пациентов с клинически выраженной печеночной недостаточностью. После однократного приема внутрь 20 мг дулоксетина у шести пациентов с умеренной печеночной недостаточностью при циррозе (класс B по Чайлд-Пью) средний плазменный клиренс составил 15% от последнего, а средняя экспозиция (AUC) увеличилась в 5 раз по сравнению со здоровой популяцией сопоставимого возраста и пола. Хотя Cmax у пациентов с циррозом печени приблизительно соответствовала таковой у пациентов с нормальной функцией печени, у первых период полувыведения был в 3 раза длиннее.
Тяжелая почечная недостаточность — Данные о действии дулоксетина у пациентов с болезнью почек в конечной стадии (ESRD) очень ограничены. После однократного приема внутрь 60 мг дулоксетина у пациентов с болезнью почек в конечной стадии, находящихся на длительном периодическом гемодиализе, наблюдалось приблизительно 100% увеличение значений Cmax и AUC по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, однако оба препарата имели сходный период полувыведения. Основными циркулирующими метаболитами, большая часть которых выводится с мочой, являются глюкуронид-конъюгированный 4-гидрокси-дулоксетин и сульфат-конъюгированный 5-гидрокси-6-метокси-дулоксетин, которые имеют приблизительно в 7-9 раз более высокую AUC, причем более выраженное увеличение ожидается после многократного приема препарата внутрь. Фармакокинетический анализ популяции не выявил существенного влияния на видимый клиренс дулоксетина у лиц с легкой и умеренной почечной дисфункцией (клиренс креатинина [КККЛ] 30-80 мл/мин).
Хранение]
Хранить в герметичном виде при температуре 15-30°C.
Упаковка
Упакованы во флаконы из полиэтилена высокой плотности для перорального приема твердых доз, 30 капсул/бутылка.
Срок годности
36 месяцев
【 Стандарт исполнения
Номер официального утверждения】
[Владелец лицензии на маркетинг лекарственных средств
Название: Shiyapharm Group Ouyi Pharmaceutical Co.
Юридический адрес: № 88 улица Янцзы, зона экономического и технологического развития Шицзячжуан
Почтовый индекс: 052165
Номер телефона: 0311-87886158, 0311-67163660
Номер факса: 0311-87171665
Производитель
Название компании: Shiyapharm Group Ouyi Pharmaceutical Co.
Адрес: No. 88 Yangzi Road, Shijiazhuang Economic and Technological Development Zone
Почтовый индекс: 052165
Номер телефона: 0311-87886158, 0311-67163660
Номер факса: 0311-87171665