Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Трамадол гидрохлорид таблетки инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Предупреждения
Предупреждения: зависимость, злоупотребление и неправильное использование; угрожающая жизни дыхательная недостаточность; случайное проглатывание; сверхбыстрый метаболизм трамадола у детей и другие факторы риска угрожающей жизни дыхательной недостаточности у детей; неонатальный синдром отмены опиоидов; взаимодействие с препаратами, влияющими на изоферменты цитохрома P450; риски, связанные с комбинацией с бензодиазепинами или другими ингибиторами ЦНС.
Зависимость, злоупотребление и неправильное использование
Пациенты и другие пользователи таблеток трамадола гидрохлорида подвержены риску опиоидной зависимости, злоупотребления и неправильного использования, что может привести к передозировке и смерти. Врачи должны оценить риск каждого пациента перед назначением таблеток трамадола гидрохлорида и регулярно контролировать возникновение таких форм поведения и состояний (см. раздел «Неблагоприятные реакции»).
Опасное для жизни угнетение дыхания
При использовании таблеток трамадола гидрохлорида может возникнуть тяжелая, угрожающая жизни или смертельная дыхательная недостаточность. Необходимо контролировать угнетение дыхания на начальном этапе или после увеличения дозы таблеток трамадола гидрохлорида (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Случайное проглатывание
Случайное проглатывание таблеток трамадола гидрохлорида, особенно у детей, может привести к смерти.
Сверхбыстрый метаболизм трамадола у детей и другие факторы риска развития угрожающей жизни дыхательной недостаточности у детей
Опасное для жизни угнетение дыхания и смерть случались у детей, принимавших трамадол. Некоторые зарегистрированные случаи произошли после тонзиллэктомии и/или аденоидэктомии; разнообразие CYP2D6, по крайней мере в одном случае, привело к тому, что дети стали гипербыстрыми метаболизаторами гидрохлорида трамадола. трамадол противопоказан детям до 12 лет и детям до 18 лет, перенесшим тонзиллэктомию и/или аденоидэктомию (см. «Противопоказания»). Избегайте применения таблеток трамадола гидрохлорида у подростков в возрасте 12-18 лет при наличии других факторов риска, которые могут повысить восприимчивость к эффектам респираторных депрессантов трамадола (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Неонатальный синдром отмены опиоидов
Длительное применение таблеток трамадола гидрохлорида во время беременности может вызвать неонатальный синдром отмены опиоидов, который может быть опасен для жизни, если его не распознать и не лечить, и требует лечения в соответствии с протоколом неонатолога. Если беременной женщине требуется длительное применение опиоидов, следует проинформировать пациентку о риске неонатального синдрома отмены опиоидов и обеспечить наличие соответствующего лечения (см. раздел «Неблагоприятные эффекты»).
Взаимодействие с препаратами, влияющими на изоферменты цитохрома P450
Последствия сочетания или прекращения приема трамадола с индукторами цитохрома P450 3A4, ингибиторами 3A4 или ингибиторами 2D6 являются сложными. Применение индукторов цитохрома P450 3A4, ингибиторов 3A4 или ингибиторов 2D6 с таблетками трамадола гидрохлорида требует тщательного рассмотрения эффектов основного препарата трамадола и его активного метаболита M1 (лекарственное взаимодействие).
Риски, связанные с комбинацией с бензодиазепинами или другими ингибиторами ЦНС
Комбинация опиоидов с бензодиазепинами или другими депрессантами центральной нервной системы (ЦНС), включая алкоголь, может привести к глубокой седации, угнетению дыхания, коме и смерти (см. раздел «Неблагоприятные реакции»).
Сочетание таблеток трамадола гидрохлорида с бензодиазепином или другим депрессантом ЦНС может быть рассмотрено для пациентов, для которых альтернативные варианты лечения являются неадекватными.
Лечение должно быть ограничено самой низкой эффективной дозой и продолжительностью.
Наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов угнетения дыхания и седации.
Название препарата].
Общее название: таблетки трамадола гидрохлорида
Торговое название: Химат
Английское название: Tramadol Hydrochloride Tablets
Ханьюй пиньинь：Яньсуань Кумадуо Пянь
Ингредиенты
Основным ингредиентом этого препарата является: трамадол гидрохлорид.
Химическое название: (±)-(1RS,2RS)-2-[(N,N-диметиламино)метилен]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола гидрохлорид.
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C16H25NO2-HCl
Молекулярная масса: 299,84
Свойства]: Белые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «101» на одной стороне и «OUYI» на другой стороне.
Показания】Для лечения боли у взрослых, чья боль достаточно сильна, чтобы требовать применения опиоидных анальгетиков, и для которых альтернативные методы лечения являются неадекватными.
Спецификация】50мг
Дозировка】Принимается перорально.
Взрослые (возраст 17 лет и старше)
Важные замечания по дозировке и способу применения
Используйте самую низкую дозу в течение самого короткого периода времени, в зависимости от целей лечения пациента (см. раздел «Меры предосторожности»).
Режимы дозирования должны быть индивидуальными, с учетом тяжести боли, реакции пациента, истории предыдущего лечения анальгетиками и факторов риска привыкания, злоупотребления и неправильного использования (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ).
Внимательно наблюдайте за пациентами на предмет угнетения дыхания, особенно в первые 24-72 часа после начала лечения и после увеличения дозы трамадола гидрохлорида, и соответствующим образом корректируйте дозу (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ).
Начните лечение таблетками трамадола гидрохлорида
Для пациентов с умеренной или умеренно тяжелой хронической болью, не требующих быстрого начала обезболивания, лечение можно начать со следующего режима титрования для улучшения переносимости таблеток трамадола гидрохлорида: прием таблеток трамадола гидрохлорида начинают с дозы 25 мг в день утром и титруют по 25 мг каждые 3 дня в разделенных дозах до достижения 100 мг/день (по 25 мг четыре раза в день). После этого общая суточная доза увеличивается на 50 мг каждые 3 дня до 200 мг/день (по 50 мг каждый раз, четыре раза в день). После титрования можно давать от 50 до 100 мг таблеток трамадола гидрохлорида каждые 4-6 часов по мере необходимости для облегчения боли, но не более 400 мг в день.
Для пациентов, которым требуется быстрое начало обезболивания и у которых оцениваемая польза от дозирования перевешивает риск прекращения приема из-за неблагоприятных эффектов, связанных с более высокими начальными дозами, таблетки трамадола гидрохлорида 50 мг-100 мг можно применять каждые 4-6 часов по мере необходимости для облегчения боли, но не более 400 мг в день.
Переход от таблеток трамадола гидрохлорида к трамадолу расширенного высвобождения
Относительная биодоступность таблеток трамадола гидрохлорида по сравнению с трамадолом с пролонгированным высвобождением неизвестна, поэтому при переходе на препараты с пролонгированным высвобождением следует внимательно следить за признаками чрезмерной седации и угнетения дыхания.
Корректировка дозы у пациентов с печеночной недостаточностью
Рекомендуемая доза для взрослых пациентов с циррозом составляет 50 мг каждые 12 часов.
Корректировка дозы для пациентов с почечной недостаточностью
Для всех пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин рекомендуемый интервал дозирования таблеток трамадола гидрохлорида увеличен до 12 часов, а максимальная суточная доза составляет 200 мг. Поскольку только 7% дозы может быть удалено при гемодиализе, пациенты на диализе могут применять свою обычную дозу в дни диализа.
Корректировка дозы для пожилых пациентов
В целом, подбор дозы у пожилых пациентов старше 65 лет должен быть осторожным, обычно начинают с наименьшей дозы, в связи с их сниженной печеночной, почечной или сердечной функцией и сопутствующими заболеваниями и более высокой дозировкой. У пожилых пациентов старше 75 лет общая доза не должна превышать 300 мг/сутки.
Титрование дозы и терапевтическое поддержание
Индивидуальная титрация таблеток трамадола гидрохлорида до дозы, обеспечивающей адекватное обезболивание и минимальные побочные эффекты. Постоянно обследуйте пациентов, принимающих таблетки трамадола гидрохлорида, для оценки поддержания контроля боли и относительной частоты побочных эффектов, а также для мониторинга возникновения зависимости, злоупотребления или неправильного использования (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ). Частое общение между назначающим врачом, другими членами медицинской команды, пациентом и ухаживающим лицом/семьей важно при изменении потребности в анальгетиках, в том числе при титровании начальной дозы.
Если уровень боли повышается после приема стабильной дозы препарата, прежде чем рассматривать вопрос об увеличении дозы таблеток трамадола гидрохлорида, следует попытаться определить источник повышения боли. Если наблюдаются неприемлемые побочные эффекты, связанные с опиоидами, рассмотрите возможность снижения дозы. Отрегулируйте дозу для достижения необходимого баланса между обезболиванием и побочными реакциями, связанными с опиоидами.
Прекращение приема таблеток трамадола гидрохлорида
Когда таблетки трамадола гидрохлорида больше не требуются для лечения пациентов, регулярно принимающих трамадола гидрохлорид, и которые могут быть соматически зависимыми, дозу можно постепенно снижать на 25%-50% каждые 2-4 дня, внимательно наблюдая за признаками и симптомами отмены. Если у пациента появляются эти признаки или симптомы, дозу повышают до предыдущего уровня и медленно снижают, увеличивая интервал времени между снижениями дозы, уменьшая количество изменений дозы или сочетая оба способа. Пациентам с соматической зависимостью противопоказано резкое прекращение приема таблеток трамадола гидрохлорида (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ).
побочные реакции]
Зависимость, злоупотребление и неправильное использование
Таблетки трамадола гидрохлорида содержат трамадол и являются контролируемым веществом. Будучи опиоидом, таблетки трамадола гидрохлорида несут риск привыкания, злоупотребления и неправильного использования.
Хотя риск возникновения зависимости у любого человека неизвестен, это может произойти у пациентов, которым требуются таблетки трамадола гидрохлорида. При неправильном использовании или злоупотреблении рекомендованной дозой может возникнуть зависимость.
Перед назначением таблеток трамадола гидрохлорида следует оценить риск развития у каждого пациента опиоидной зависимости, злоупотребления и нецелевого использования, а также наблюдать за пациентами на предмет развития таких форм поведения и состояний. Пациенты с личной или семейной историей злоупотребления психоактивными веществами (включая наркоманию или алкоголизм или зависимость) или психиатрическими расстройствами (например, глубокой депрессией) подвержены повышенному риску развития зависимости. Однако это не должно влиять на правильное обезболивание любого пациента. Опиоиды, такие как таблетки трамадола гидрохлорида, также могут быть назначены пациентам с высоким риском, при условии, что инструкции о рисках и правильном использовании таблеток трамадола гидрохлорида будут усилены, а признаки зависимости, злоупотребления и неправильного использования будут тщательно отслеживаться.
При назначении таблеток Трамадола гидрохлорида учитывайте риск уголовных дел для лиц, злоупотребляющих наркотиками и наркоманов, ищущих опиоиды, и уменьшайте этот риск, назначая минимально необходимую дозу препарата и информируя пациентов о правильной утилизации неиспользованных препаратов (см. Меры предосторожности). Также обратитесь в местный орган по контролю за наркотиками за информацией о том, как предотвратить или контролировать утечку таких продуктов для злоупотребления.
Опасное для жизни угнетение дыхания
Сообщалось о тяжелой, угрожающей жизни или смертельной депрессии дыхания при применении опиоидов, даже в рекомендованных дозах. Если не распознать и не принять срочные меры, дыхательная недостаточность может привести к остановке дыхания и смерти. Лечение угнетения дыхания включает тщательное наблюдение, поддерживающие меры и назначение антагонистов опиоидных рецепторов, в зависимости от клинического состояния пациента (см. раздел «Передозировка»). Задержка углекислого газа (CO2) вследствие вызванной опиоидами депрессии дыхания может усугубить седативное действие опиоидов.
Тяжелое, угрожающее жизни или смертельное угнетение дыхания может произойти в любое время во время приема таблеток трамадола гидрохлорида, с более высоким риском в начале лечения или при последующем увеличении дозы. Пациентов следует внимательно наблюдать на предмет угнетения дыхания, особенно в первые 24-72 часа после начала лечения и после повышения дозы таблеток трамадола гидрохлорида.
Для снижения риска угнетения дыхания особенно важно соблюдать дозировку таблеток трамадола гидрохлорида (см. раздел «Дозировка»). При переходе на таблетки трамадола гидрохлорида у пациентов, употребляющих другой опиоид, завышение дозы таблеток трамадола гидрохлорида может привести к смерти из-за передозировки первой дозы.
Даже случайное проглатывание 1 дозы таблеток трамадола гидрохлорида, особенно у детей, может привести к угнетению дыхания и даже смерти от передозировки трамадола.
Сверхбыстрый метаболизм трамадола у детей и другие факторы риска развития угрожающей жизни дыхательной недостаточности у детей
Опасное для жизни угнетение дыхания и смерть случались у детей, принимавших трамадол. В связи с генотипом CYP2D6 (описанным ниже), переменный метаболизм трамадола и кодеина может привести к повышенному воздействию определенного активного метаболита. Судя по постмаркетинговым отчетам о применении трамадола или кодеина, дети в возрасте до 12 лет могут быть более чувствительны к угнетающему дыхание действию трамадола. Кроме того, дети с синдромом обструктивного апноэ сна, получающие опиоиды для лечения боли после тонзиллэктомии и/или после аденоидэктомии, особенно чувствительны к угнетающему дыхание действию этих препаратов. Из-за риска угрожающего жизни угнетения дыхания и смерти.
Таблетки трамадола гидрохлорида противопоказаны всем детям до 12 лет (см. раздел «Противопоказания»).
Таблетки трамадола гидрохлорида противопоказаны для послеоперационного лечения детей младше 18 лет после тонзиллэктомии и/или аденоидэктомии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Избегайте применения таблеток трамадола гидрохлорида у подростков в возрасте 12-18 лет с другими факторами риска, которые могут повысить восприимчивость к эффектам респираторных депрессантов трамадола, если только польза не перевешивает риск. Факторы риска включают состояния, связанные с неадекватной вентиляцией, такие как послеоперационный статус, обструктивное апноэ сна, ожирение, тяжелые заболевания легких, нервно-мышечные заболевания и одновременное применение других препаратов, вызывающих угнетение дыхания.
Как и в случае со взрослыми, при назначении опиоидов подросткам врачи должны выбирать наименьшую эффективную дозу, а также наименьшую продолжительность терапии и информировать пациентов и опекунов об этих рисках и признаках передозировки опиоидов (см. раздел «Меры предосторожности, применение в педиатрии, передозировка»).
Неонатальный синдром отмены опиоидов
Длительное применение таблеток трамадола гидрохлорида во время беременности может привести к развитию синдрома отмены у новорожденных. В отличие от синдрома отмены опиоидов у взрослых, если его не распознать и не лечить, неонатальный синдром отмены опиоидов может привести к летальному исходу и требует лечения в соответствии с протоколом, разработанным неонатологом. Наблюдайте за признаками неонатального синдрома отмены опиоидов и проводите соответствующее лечение. Информируйте беременных женщин, длительное время употреблявших опиоиды, о риске развития неонатального синдрома отмены опиоидов и обеспечьте доступность соответствующего лечения (см. меры предосторожности).
Взаимодействие с бензодиазепинами или другими ингибиторами ЦНС
Совместное применение таблеток трамадола гидрохлорида и бензодиазепинов или других депрессантов ЦНС (например, небензодиазепиновых седативных/анастетиков, анксиолитиков, транквилизаторов, миорелаксантов, общих анестетиков, антипсихотиков, других опиоидов и алкоголя) может привести к глубокой седации, угнетению дыхания, коме и смерти. Исходя из этих рисков, данные препараты следует применять консервативно у пациентов, для которых альтернативные методы лечения не являются альтернативой.
Наблюдательные исследования показали, что совместное применение опиоидных анальгетиков и бензодиазепинов повышает риск смерти, связанной с наркотиками, по сравнению с применением только опиоидных анальгетиков. Из-за схожих фармакологических свойств можно обоснованно ожидать аналогичных рисков при сочетании других препаратов, подавляющих ЦНС, и опиоидных анальгетиков (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ, Лекарственное взаимодействие).
Если принято решение о назначении бензодиазепина или другого ингибитора ЦНС в сочетании с опиоидным анальгетиком, необходимо назначить самую низкую эффективную дозу и самую короткую продолжительность совместного применения. Пациентам, уже принимающим опиоидные анальгетики, следует назначать более низкие дозы бензодиазепинов или других ингибиторов ЦНС по сравнению с пациентами, не принимающими опиоиды, с корректировкой дозы в зависимости от клинической реакции. Начинать опиоидную анальгезию у пациентов, уже принимающих бензодиазепины или другие ингибиторы ЦНС, и назначать более низкую дозу опиоидной анальгезии с корректировкой дозы в зависимости от клинического ответа. Внимательно следите за пациентами на предмет признаков и симптомов угнетения дыхания и седации.
Пациенты и опекуны должны знать о рисках, связанных с угнетением дыхания и седацией, когда таблетки Трамадола гидрохлорида сочетаются с бензодиазепинами или другими депрессантами ЦНС, включая алкоголь и запрещенные препараты. Пациентам рекомендуется не водить машину и не работать с тяжелыми механизмами, пока не пройдет эффект от одновременного применения бензодиазепинов или других депрессантов ЦНС. Проведите скрининг пациентов на предмет риска злоупотребления психоактивными веществами, включая злоупотребление и неправильное использование опиоидов, передозировки и риска смерти, связанного с совместным применением депрессантов ЦНС, включая алкоголь и запрещенные препараты (см. раздел «Меры предосторожности, лекарственные взаимодействия»).
синдром 5-гидрокситриптамина
Потенциально опасное для жизни расстройство, 5-гидрокситриптаминовый синдром, было зарегистрировано при применении трамадола, особенно при совместном применении 5-гидрокситриптаминергических препаратов. 5-гидрокситриптаминергические препараты включают селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина (SSRIs), ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина и норадреналина (SNRIs), трициклические антидепрессанты (TCAs), тританы, 5-… антагонисты рецепторов HT3, препараты, влияющие на 5-гидрокситриптаминергическую нейротрансмиттерную систему (например, миртазапин, тразодон, трамадол) и препараты, нарушающие метаболизм 5-гидрокситриптамина (включая ингибиторы МАО, в том числе для лечения психических расстройств и других состояний, такие как линезолид и внутривенный метиленовый синий) (см. раздел «Меры предосторожности, лекарственные взаимодействия»). Это может произойти в рекомендуемом диапазоне доз.
Симптомы синдрома 5-гидрокситриптамина могут включать изменение психического статуса (например, возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, нестабильное кровяное давление, гипотермия), нервно-мышечные нарушения (например, гиперрефлексия, атаксия, ригидность) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Симптомы обычно возникают в течение от нескольких часов до нескольких дней после совместного приема препарата, но могут появиться и в более поздние сроки. При подозрении на 5-гидрокситриптаминовый синдром прекратите прием таблеток трамадола гидрохлорида.
Припадки
Сообщалось о симптомах судорог у пациентов, принимающих таблетки трамадола гидрохлорида в пределах рекомендованного диапазона доз. Согласно постмаркетинговым отчетам, риск возникновения судорог повышается при приеме более высоких доз трамадола гидрохлорида в дозах, превышающих рекомендуемые. Следующие комбинации лекарственных препаратов, содержащих таблетки трамадола гидрохлорида, повышают риск возникновения судорог у пациентов.
селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина (антидепрессанты SSRI или препараты для подавления аппетита).
трициклические антидепрессанты (ТЦА), и/или другие трициклические соединения (например, циклобензаприн, прометазин и др.)
Другие опиоиды
ингибиторы МАО
Антипсихотики
Другие препараты, снижающие порог судорог.
Риск возникновения судорог также повышен у пациентов с эпилепсией, у пациентов с судорогами в анамнезе или у пациентов с риском возникновения судорог (например, при травме головы, нарушениях обмена веществ, алкогольной и наркотической абстиненции, инфекции ЦНС). Применение налоксона может повысить риск возникновения судорог при передозировке таблеток трамадола гидрохлорида.
Самоубийство
Запрещено назначать таблетки трамадола гидрохлорида пациентам с суицидальными или аддиктивными наклонностями. Рассмотрите возможность использования ненаркотических анальгетиков у пациентов с суицидальными или депрессивными расстройствами. (См. меры предосторожности).
С осторожностью назначайте таблетки трамадола гидрохлорида пациентам, злоупотребляющим и/или принимающим в настоящее время препараты центрального действия (включая седативные средства или антидепрессанты), употребляющим чрезмерное количество алкоголя и страдающим расстройствами настроения или депрессией (см. раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ», «Лекарственное взаимодействие»).
Посоветуйте пациентам не превышать рекомендуемую дозу и ограничить прием алкоголя (см. ПОРЯДОК ВЫПУСКА И ПРИМЕНЕНИЯ).
Адреналиновая недостаточность
Случаи надпочечниковой недостаточности часто регистрируются при употреблении опиоидов в течение более 1 месяца. Проявление надпочечниковой недостаточности может относиться к неспецифическим признакам и симптомам, включая тошноту, рвоту, анорексию, слабость, недомогание, головокружение и гипотензию. При подозрении на надпочечниковую недостаточность диагноз должен быть подтвержден как можно скорее. Если диагностирована надпочечниковая недостаточность, проводите лечение физиологическими заместительными дозами кортикостероидов. Пациенты прекращают прием опиоидов для восстановления функции надпочечников и продолжают терапию кортикостероидами до восстановления функции надпочечников. В некоторых случаях сообщается, что у пациентов без рецидивирующей надпочечниковой недостаточности были испробованы различные опиоиды. Имеющаяся информация не позволяет установить связь между каким-либо конкретным опиоидом и надпочечниковой недостаточностью.
Тяжелая гипотензия
У амбулаторных пациентов таблетки трамадола гидрохлорида могут вызвать тяжелую гипотензию, включая постуральную гипотензию и обморок. У таких пациентов повышен риск нарушения поддержания артериального давления при уменьшении объема крови или при одновременном применении специфических ингибиторов ЦНС (например, фенотиазинов или общих анестетиков) для воздействия на избыточное давление (см. раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ», «Лекарственное взаимодействие»). При начале приема или корректировке дозы таблеток трамадола гидрохлорида наблюдайте за этими пациентами на предмет признаков гипотонии. Таблетки трамадола гидрохлорида могут вызывать вазодилатацию и дальнейшее снижение сердечного выброса и артериального давления у пациентов, испытывающих циркуляторный шок. Избегайте применения таблеток трамадола гидрохлорида у пациентов, испытывающих циркуляторный шок.
Неблагоприятные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Таблетки трамадола гидрохлорида противопоказаны пациентам с известной или предполагаемой желудочно-кишечной непроходимостью, включая паралитическую кишечную непроходимость (см. раздел «Противопоказания»).
Трамадол, содержащийся в таблетках трамадола гидрохлорида, может вызвать спазм сфинктера Одди. Опиоиды могут вызывать повышение уровня амилазы в сыворотке крови. Наблюдайте за пациентами с заболеваниями желчевыводящих путей, включая обострение симптомов острого панкреатита.
Гиперчувствительность и другие реакции гиперчувствительности
Сообщалось о серьезных и редких смертельных аллергоподобных реакциях у пациентов, получавших таблетки трамадола гидрохлорида. Эти события всегда происходили после приема первой дозы. Другие зарегистрированные реакции гиперчувствительности включают зуд, крапивницу, бронхоспазм, ангионевротический отек, токсический буллезный эпидермолиз и синдром Стивенса-Джонсона. Пациенты с историей аллергических реакций на трамадол и другие опиоидные аналоги могут подвергаться повышенному риску и поэтому не должны принимать таблетки трамадола гидрохлорида (см. раздел «Противопоказания»). При возникновении аллергической реакции или другой гиперчувствительности немедленно прекратите прием таблеток трамадола гидрохлорида, навсегда прекратите прием таблеток трамадола гидрохлорида и не применяйте в дальнейшем лекарственные формы трамадола. Если у пациента возникли симптомы реакции гиперчувствительности, посоветуйте ему немедленно обратиться за медицинской помощью. (См. раздел «Противопоказания, меры предосторожности»)
Отказ от наркотиков
Избегайте применения смешанных агонистов/антагонистов (например, пентазоцина, налбуфина и бупренорфина) или частичных агонистов (например, бупренорфина) при применении пациентами полного спектра опиоидных агонистических анальгетиков, включая таблетки трамадола гидрохлорида. Смешанные агонисты/антагонисты или частичные агонисты могут снизить обезболивающий эффект у таких пациентов и/или вызвать у них симптомы отмены.
При прекращении приема таблеток трамадола гидрохлорида у физически зависимых пациентов дозу следует снижать постепенно (см. раздел «Дозировка и применение»). Немедленное прекращение приема таблеток трамадола гидрохлорида также запрещено (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ).
Опыт проведения клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, не может быть напрямую сравнена с частотой побочных реакций в клинических испытаниях другого препарата и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых на практике.
В американском исследовании хронических незлокачественных поражений таблетки трамадола гидрохлорида применялись у 550 пациентов в двойном слепом или открытом пролонгированном периоде. Из этих пациентов 375 были в возрасте 65 лет и старше. В таблице 2 представлена кумулятивная частота побочных реакций, наиболее часто встречающихся (5% или выше в 7 дней) по состоянию на 7, 30 и 90 день. Наиболее часто сообщалось о событиях, связанных с центральной нервной системой и желудочно-кишечным трактом. Хотя перечисленные в таблице реакции, скорее всего, связаны с приемом таблеток трамадола гидрохлорида, зарегистрированная частота случаев также включает события, частично обусловленные основным заболеванием или сопутствующими препаратами. Общая частота нежелательных явлений в этих клинических исследованиях была сходной между таблетками трамадола гидрохлорида и активными контрольными препаратами TYLENOL and Codeine #3 (ацетаминофен 300 мг и кодеина фосфат 30 мг) и аспирином 325 мг и кодеина фосфат 30 мг, но частота отмены препарата из-за нежелательных явлений оказалась выше в группе таблеток трамадола гидрохлорида.
Таблица 2: Кумулятивная частота побочных реакций на таблетки трамадола гидрохлорида в долгосрочных клинических исследованиях для лечения боли при незлокачественных поражениях (N=427)
Максимум 7 дней Максимум 30 дней Максимум 90 дней Головокружение/вертиго26%31%33% Тошнота24%34%40% Запор24%38%46% Головная боль18%26%32% Сонливость16%23%25% Рвота9%13%17% Прурит8%10%11% «Раздражение ЦНС «17%11%14% Слабость6%11%12% Потливость6%7%9% Несварение желудка5%9%13%Сухость во рту5%9%10%Диаррея5%6%10%1. «Стимуляция ЦНС» — это сочетание напряжения, тревоги, возбуждения, тремора, судорог, волнения, эмоциональной нестабильности и галлюцинаций.
Заболеваемость составляет 1%-<5% и может иметь причинно-следственную связь.
Ниже приведен список побочных реакций с частотой встречаемости 1%-<5% в клинических исследованиях, которые потенциально имеют причинное отношение к таблеткам трамадола гидрохлорида
Тело в целом: дискомфорт.
Сердечно-сосудистые: вазодилатация.
Центральная нервная система: беспокойство, спутанность сознания, нарушения координации, эйфория, сужение зрачков, нервозность и нарушения сна.
Желудочно-кишечный тракт: боль в животе, анорексия и вздутие живота.
Опорно-двигательный аппарат: гипертония.
Кожа: сыпь.
Особые органы чувств: нарушения зрения.
Мочеполовая система: климактерические симптомы, частота мочеиспускания и задержка мочи.
Заболеваемость менее 1%, с возможной причинно-следственной связью.
Ниже приведен список побочных реакций с частотой возникновения менее 1%, о которых сообщалось в клинических исследованиях трамадола и/или в постмаркетинговом опыте применения трамадолсодержащих препаратов.
Организм в целом: случайные травмы, аллергические реакции, анафилактические реакции, смерть, суицидальные мысли, потеря веса, синдром 5-гидрокситриптамина (измененный психический статус, гиперрефлексия, лихорадка, озноб, тремор, эйфория, потливость, судороги и кома).
Сердечно-сосудистые: постуральная гипотензия, синкопе и тахикардия.
Центральная нервная система: аномалии походки, амнезия, когнитивные нарушения, делирий, депрессия, трудности с концентрацией внимания, галлюцинации, дискинезия, сенсорные аномалии, судороги, нарушения речи, тремор.
Нарушения обмена веществ и питания: Очень редкие случаи гипогликемии были зарегистрированы у пациентов, принимающих трамадол. Большинство сообщений относится к пациентам с продромальными факторами риска, включая диабет или почечную недостаточность, или к пожилым людям.
Дыхание: диспноэ.
Кожа: синдром Стивенса-Джонсона/нейтрофильный эпидермальный некролиз relaxans, крапивница, микроцистицеркоз.
Особые органы чувств: нарушения вкуса, расширенные зрачки.
Мочеполовая система: затрудненное мочеиспускание, нарушения менструального цикла.
Другие побочные эффекты, причинно-следственная связь неизвестна.
Во время клинических испытаний и/или в постмаркетинговом опыте у пациентов, принимавших таблетки трамадола гидрохлорида, часто отмечались многочисленные другие нежелательные явления. Причинно-следственная связь между приемом таблеток трамадола гидрохлорида и этими событиями не установлена. Тем не менее, наиболее значимые события перечислены ниже в качестве предупреждающей информации для врачей.
Сердечно-сосудистые: нарушение ЭКГ, гипертония, гипотония, ишемия миокарда, сердцебиение, отек легких, тромбоэмболия легочной артерии.
Центральная нервная система: мигрень.
Желудочно-кишечный тракт: желудочно-кишечные кровотечения, гепатит, стоматит и печеночная недостаточность.
Лабораторные отклонения: повышение креатинина, повышение печеночных ферментов, снижение гемоглобина и протеинурия.
Сенсорные: катаракта, глухота и шум в ушах.
Постмаркетинговый опыт
5-гидрокситриптаминовый синдром: о потенциально опасном для жизни расстройстве, 5-гидрокситриптаминовом синдроме, сообщалось в случаях одновременного применения трамадола и 5-гидрокситриптаминергических препаратов.
Надпочечниковая недостаточность: Часто сообщалось о случаях надпочечниковой недостаточности при употреблении опиоидов в течение более 1 месяца.
Дефицит андрогенов: Случаи дефицита андрогенов возникают при длительном применении опиоидов (см. Клиническая фармакология).
Пролонгация QT/желудочковая тахикардия: При применении трамадола сообщалось о случаях пролонгации QT и/или желудочковой тахикардии типа «tip-twisting». Многие из этих случаев были зарегистрированы во время приема другого препарата для удлинения QT, у пациентов с факторами риска удлинения QT (например, гипокалиемия) или в контексте передозировки.
Противопоказания]
Таблетки трамадола гидрохлорида противопоказаны при.
1. дети до 12 лет.
2. послеоперационное обезболивание после тонзиллэктомии и/или аденоидэктомии у детей до 18 лет.
Таблетки трамадола гидрохлорида также противопоказаны пациентам с.
1. значительное угнетение дыхания.
2. острая или тяжелая бронхиальная астма, когда мониторинг недоступен или отсутствует реанимационное оборудование.
3. известная или подозреваемая желудочно-кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость.
4, повышенная чувствительность к трамадолу, любому компоненту данного препарата или опиоидам.
5. применение ингибитора моноаминоксидазы (MAOI) или одновременное применение с MAOI в течение последних 14 дней.
6. Пациенты с суицидальными и/или аддиктивными тенденциями
Меры предосторожности]
Ограничения по применению
Даже в рекомендуемых дозах применение опиоидов сопряжено с риском привыкания, злоупотребления и неправильного использования (см. раздел «Нежелательные реакции»), поэтому таблетки трамадола гидрохлорида следует использовать консервативно в лечении пациентов, для которых альтернативные методы лечения (например, неопиоидные анальгетики) является
Не переносит или, как ожидается, не сможет переносить
не обеспечивают адекватного обезболивания или не ожидается, что они обеспечат адекватное обезболивание
Заболевания почек и печени
Нарушение функции почек приводит к снижению скорости и степени выведения трамадола и его активного метаболита М1. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин рекомендуется более низкая доза (см. ПОРЯДОК ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА). Метаболизм трамадола и М1 снижен у пациентов с запущенным циррозом печени. Для пациентов с циррозом печени рекомендуется более низкая доза (см. раздел «Дозировка и применение»).
При наличии этих заболеваний период полураспада препарата увеличивается, а время достижения устойчивого состояния затягивается, поэтому для повышения уровня препарата в крови может потребоваться несколько дней.
Меры предосторожности для пациентов
Пациентам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию к препарату.
Зависимость, злоупотребление и неправильное использование
Сообщите пациентам, что таблетки трамадола гидрохлорида могут вызвать привыкание, злоупотребление и неправильное использование, а также привести к передозировке и смерти, даже при приеме в рекомендованных дозах (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ). Проинструктируйте пациентов не передавать таблетки трамадола гидрохлорида другим людям и принять меры по защите таблеток трамадола гидрохлорида от кражи или неправильного использования.
Опасное для жизни угнетение дыхания
Информируйте пациентов о риске угрожающего жизни угнетения дыхания, который наиболее высок при начальном применении таблеток трамадола гидрохлорида или при повышении дозы, а также о том, что эти состояния могут возникать и при применении рекомендуемых доз (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ). Проинструктируйте пациентов о том, как распознать дыхательную недостаточность и о важности немедленного обращения за медицинской помощью в случае респираторного дистресса.
Случайное проглатывание
Сообщите пациентам, что случайное проглатывание, особенно у детей, может привести к угнетению дыхания или смерти (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ). Проинструктируйте пациентов о мерах по безопасному хранению и обращению (см. Обращение с неиспользованными таблетками трамадола гидрохлорида) Таблетки трамадола гидрохлорида.
Сверхбыстрый метаболизм трамадола у детей и другие факторы риска развития угрожающей жизни дыхательной недостаточности у детей
Опекуны должны знать, что таблетки трамадола гидрохлорида противопоказаны детям до 12 лет и детям до 18 лет, перенесшим тонзиллэктомию и/или аденоидэктомию. При назначении таблеток трамадола гидрохлорида детям 12-18 лет следует следить за признаками угнетения дыхания (см. раздел «Побочные реакции»).
Взаимодействие с бензодиазепинами и другими ингибиторами ЦНС
Пациенты и опекуны должны знать, что при использовании таблеток трамадола гидрохлорида в комбинации с бензодиазепинами, депрессантами ЦНС, включая алкоголь, или наркотиками, вызывающими правонарушения, могут возникнуть потенциально смертельные наложенные эффекты, и что совместный прием противопоказан, кроме как под наблюдением врача (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ЛЕКАРСТВАМИ).
синдром 5-гидрокситриптамина
Информируйте пациентов о том, что сочетание опиоидов и 5-гидрокситриптаминергических препаратов может вызвать редкое, но потенциально опасное для жизни расстройство. Предупредите пациентов о симптомах синдрома 5-гидрокситриптамина и при появлении симптомов немедленно обратитесь за медицинской помощью. Проинструктируйте пациентов, чтобы они сообщили своему лечащему врачу, если они принимают или планируют принимать 5-гидрокситриптаминергические препараты и т.д. (см. раздел «Неблагоприятные реакции»).
Взаимодействие с МАОИ
Сообщите пациентам, что таблетки трамадола гидрохлорида противопоказаны при применении любых лекарственных средств, ингибирующих моноаминоксидазу. Во время приема таблеток трамадола гидрохлорида пациентам не следует начинать прием МАОИ (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
Припадки
Сообщите пациентам, что судороги могут быть спровоцированы приемом таблеток трамадола гидрохлорида в сочетании с 5-гидрокситриптаминергическими препаратами (включая SSRIs, SNRIs и аналоги трамадола) или препаратами, которые значительно снижают метаболический клиренс трамадола (см. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ).
Надпочечниковая недостаточность
Сообщите пациентам, что опиоиды могут вызвать надпочечниковую недостаточность, которая является потенциально опасным для жизни состоянием. Надпочечниковая недостаточность может проявляться в виде неспецифических признаков и симптомов, таких как тошнота, рвота, анорексия, слабость, утомляемость, головокружение и гипотензия. Посоветуйте пациентам обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Важные указания по дозировке
Проинструктируйте пациентов о правильном применении таблеток трамадола гидрохлорида.
Сообщите пациентам, что корректировка дозировки таблеток трамадола гидрохлорида без консультации с врачом запрещена.
Если пациент принимал таблетки трамадола гидрохлорида более нескольких недель и существует возможность прекращения лечения, проинформируйте пациента о важности безопасного снижения дозы, так как резкое прекращение лечения может вызвать симптомы отмены. Обеспечьте режим дозирования для постепенного прекращения приема препарата (см. раздел «Дозировка и применение»).
Гипотония
Информируйте пациентов о том, что таблетки трамадола гидрохлорида могут вызвать постуральную гипотензию и обморок. Проинструктируйте пациентов о том, как распознать симптомы гипотонии и как снизить риск серьезных последствий (например, сидеть или лежать, осторожно подниматься из сидячего или лежачего положения) (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Аллергические реакции
Проинформируйте пациента о том, что сообщалось об аллергических реакциях на ингредиенты, содержащиеся в таблетках трамадола гидрохлорида. Проконсультируйте пациента, как распознать такие реакции и когда следует обратиться за медицинской помощью (см. раздел «Противопоказания, побочные реакции»).
Неонатальный синдром отмены опиоидов
Информируйте пациенток детородного возраста о том, что длительное применение таблеток трамадола гидрохлорида во время беременности может привести к неонатальному синдрому отмены опиоидов, который может быть смертельным, если его не распознать и не лечить, и сообщите лечащему врачу пациентки, если она принимает опиоиды во время беременности, особенно в период родов. (См. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ, МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).
Эмбрио-фетальная токсичность
Проинформируйте пациенток, находящихся в детородном возрасте, о том, что таблетки трамадола гидрохлорида могут вызвать повреждение плода, и что пациентки должны сообщить своему врачу об известной или предполагаемой беременности.
Кормящие матери
Ультрабыстрые метаболизаторы субстрата CYP2D6 могут подвергаться воздействию опасных для жизни уровней активного метаболита O-десметилтрамадола (M1), когда трамадол подвергается полиморфному метаболизму таким же образом, как и кодеин. По крайней мере, в одном случае сообщалось о смерти младенца, потреблявшего грудное молоко с высоким содержанием морфина, поскольку мать была сверхбыстрым метаболизатором кодеина. Кормящие младенцы матерей с ультрабыстрым метаболизмом, принимающие таблетки трамадола гидрохлорида, подвержены риску воздействия высоких уровней М1 и угрожающей жизни дыхательной недостаточности. Поэтому грудное вскармливание во время лечения таблетками трамадола гидрохлорида не рекомендуется.
Вариабельность гена CYP2D6: сверхбыстрые метаболизаторы
Некоторые люди могут стать сверхбыстрыми метаболизаторами из-за специфического генотипа CYP2D6 (например, дупликатор гена *1/*1xN или *1/*2xN). Частота встречаемости этого генотипа CYP2D6 широко варьируется, по разным оценкам, от 1-10% у европеоидов (Европа, Северная Америка), 3-4% у негров (афроамериканцев), 1-2% у жителей Восточной Азии (китайцев, японцев и корейцев) и, возможно, выше 10% в определенных этнических/расовых группах (например, жители Океании, Северной Африки, Ближнего Востока, евреи-ашкенази, пуэрториканцы). Эти люди могут быстрее и полнее других превращать трамадол в его активный метаболит, O-десметилтрамадол (M1). Такое быстрое преобразование приводит к более высоким, чем ожидалось, уровням M1 в сыворотке крови. Даже при номинальных дозах у людей со сверхбыстрым метаболизмом может возникнуть опасное для жизни или смертельное угнетение дыхания или признаки передозировки (например, сильная сонливость, кома или поверхностное дыхание) (см. раздел «Передозировка»). Поэтому таблетки трамадола гидрохлорида не следует применять у лиц с ультрабыстрым метаболизмом.
Риски при совмещении или прекращении приема ингибиторов цитохрома P450 2D6
Совместное применение таблеток трамадола гидрохлорида и всех ингибиторов цитохрома P450 2D6 (например, амиодарона, хинидина) может привести к повышению уровня трамадола в крови и снижению концентрации активного метаболита M1. У пациентов, которые становятся физически зависимыми от трамадола, снижение воздействия M1 может привести к появлению признаков и симптомов опиоидной абстиненции, а также к снижению эффективности препарата. Повышенные концентрации трамадола могут увеличить риск серьезных нежелательных явлений, включая судороги и синдром 5-гидрокситриптамина.
Прекращение одновременного применения ингибиторов цитохрома P450 2D6 может привести к снижению концентрации трамадола в крови и повышению концентрации активного метаболита M1, что может усилить или продлить неблагоприятные эффекты, связанные с опиоидной токсичностью, и может вызвать потенциально смертельное угнетение дыхания.
При использовании таблеток трамадола гидрохлорида в комбинации с ингибиторами CYP2D6 отслеживайте риск серьезных нежелательных явлений, включая судороги и 5-гидрокситриптаминовый синдром, симптомы, которые могут отражать опиоидную токсичность, и опиоидную абстиненцию, у пациентов, применяющих таблетки трамадола гидрохлорида и любой ингибитор CYP2D6 (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
Угрожающая жизни дыхательная недостаточность у пациентов с хроническими заболеваниями легких или у пожилых, кахектических или слабых пациентов
Таблетки трамадола гидрохлорида противопоказаны пациентам с острой или тяжелой бронхиальной астмой в неконтролируемых условиях или при отсутствии реанимационного оборудования.
Пациенты с хроническими заболеваниями легких: Пациенты со значительным хроническим заболеванием легких или легочным сердцем, получающие лечение трамадола гидрохлоридом, а также пациенты со значительно сниженным дыхательным резервом, гипоксией, гиперкапнией или уже существующей дыхательной недостаточностью, подвержены повышенному риску снижения дыхательного драйва, включая одышку, даже при использовании рекомендуемой дозы трамадола гидрохлорида.
Пожилые, кахектические или слабые пациенты: опасная для жизни дыхательная недостаточность чаще возникает у пожилых, кахектических или слабых пациентов, у которых может быть изменена фармакокинетика или клиренс препарата по сравнению с более молодыми и здоровыми пациентами.
Внимательно наблюдайте за такими пациентами, особенно при назначении и корректировке доз таблеток трамадола гидрохлорида, а также при одновременном применении таблеток трамадола гидрохлорида с другими препаратами, угнетающими дыхание. Как вариант, у таких пациентов можно рассмотреть возможность применения неопиоидных анальгетиков.
Бесплодие
Информируйте пациентов о том, что длительное употребление опиоидов может привести к снижению фертильности. Обратимы ли последствия для фертильности, остается неизвестным.
Вождение или управление тяжелым оборудованием
Сообщите пациентам, что таблетки трамадола гидрохлорида могут ухудшить умственные или физические способности, необходимые для выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как вождение автомобиля или работа с механизмами. Посоветуйте пациентам не выполнять такую работу, пока они не поймут, как справиться с реакцией на препарат.
Запор
Проконсультируйте пациентов о возможности возникновения тяжелых запоров, включая инструкции по лечению и о том, когда следует обратиться за медицинской помощью (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Утилизация неиспользованных таблеток трамадола гидрохлорида
Пациенты должны выбрасывать неиспользованные таблетки трамадола гидрохлорида в бытовой мусор следующим образом: 1. Извлеките лекарство из оригинальной упаковки и смешайте его с ненужными веществами, такими как использованная кофейная гуща или кошачий наполнитель (чтобы сделать лекарство менее привлекательным для детей и домашних животных и затруднить идентификацию для людей, намеревающихся найти его в мусоре). 2. Поместите смесь в герметичный пакет, пустую коробку или другой контейнер, чтобы избежать утечки лекарства из мусорного пакета. или выпадения.
Максимальная разовая доза и 24-часовая доза
Посоветуйте пациентам не превышать пределы разовой дозы и 24-часовой дозы, а также интервал между приемами, поскольку превышение этих рекомендаций может привести к угнетению дыхания, судорогам и смерти (см. ПОРЯДОК ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА).
Злоупотребление наркотиками
Таблетки трамадола гидрохлорида содержат трамадол, который, как и другие опиоиды, является веществом с высоким потенциалом злоупотребления. Таблетками трамадола гидрохлорида можно злоупотреблять, при этом может возникнуть злоупотребление, зависимость и криминальные наклонности.
Все пациенты, получающие опиоиды, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков злоупотребления и зависимости, поскольку существует риск возникновения зависимости от опиоидных анальгетиков, даже при соответствующем медицинском применении.
Злоупотребление рецептурными препаратами — это преднамеренное нетерапевтическое применение рецептурного препарата, даже если это всего лишь одно применение, с целью получения усиливающего психологического или физиологического эффекта.
Наркомания — это совокупность поведенческих, когнитивных и физиологических явлений, которые возникают после многократного употребления наркотиков и включают в себя: сильное желание принять наркотик, трудности в контроле приема, продолжение приема даже при наличии вредных или потенциально вредных последствий, более высокий приоритет употребления наркотиков над другими видами деятельности и обязанностями, повышенную толерантность и периодическую органическую абстиненцию.
Поведение, направленное на поиск наркотиков» очень распространено среди людей с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Стратегии поиска наркотиков включают экстренные телефонные звонки или визиты в конце рабочего дня, отказ от проведения соответствующих анализов, обследований или направлений, неоднократные «пропуски» рецептов, подделка рецептурных лекарств и нежелание предоставить предыдущие медицинские записи или контактную информацию о других лечащих врачах. Поход по врачам» (посещение нескольких врачей с целью получения дополнительных рецептов) распространен среди лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами, и тех, кто страдает от нетерапевтических зависимостей. Сосредоточение внимания на получении адекватного обезболивания также является правильным поведением для пациентов с плохим контролем боли.
Злоупотребление и зависимость существуют отдельно и отличаются от соматической зависимости и толерантности. Аптеки должны знать, что у всех наркоманов зависимость может не сопровождаться сопутствующими симптомами толерантности и соматической зависимости. Кроме того, злоупотребление опиоидами может происходить при отсутствии истинной зависимости.
Как и другие опиоиды, таблетки трамадола гидрохлорида могут попадать из немедицинского применения в каналы незаконного распространения. В соответствии с требованиями национального законодательства настоятельно рекомендуется тщательно регистрировать информацию о назначении лекарств, включая количество, частоту и требования к последующим действиям.
Соответствующее обследование пациентов, правильная практика назначения лекарств, регулярная оценка лечения, а также правильная выдача и хранение — все это необходимые меры, которые могут помочь ограничить злоупотребление опиоидными наркотиками.
Специфические риски злоупотребления таблетками трамадола гидрохлорида
Таблетки трамадола гидрохлорида предназначены только для перорального применения. Злоупотребление таблетками трамадола гидрохлорида создает риск передозировки и смерти. Риск повышается при совместном злоупотреблении таблетками трамадола гидрохлорида с алкоголем и другими депрессантами центральной нервной системы.
Злоупотребление парентеральными наркотиками часто приводит к передаче инфекционных заболеваний, таких как гепатит и ВИЧ.
Зависимость
При длительной терапии опиоидами может возникнуть как толерантность, так и соматическая зависимость. Толерантность — это необходимость увеличения дозы препарата для поддержания предписанного эффекта, например, обезболивания (без прогрессирования заболевания или других внешних факторов). Толерантность может возникать как к предполагаемым, так и к непредусмотренным эффектам препарата и может развиваться с разной скоростью для достижения различных эффектов.
Соматическая зависимость приводит к симптомам абстиненции после резкого прекращения приема препарата или значительного снижения его дозы. Развитию абстиненции также может способствовать прием препаратов с активностью антагониста опиоидных рецепторов (например, налоксон, налмефен), анальгетиков со смешанным агонистом/антагонистом рецепторов (пентазоцин, бупропион, налбуфин) или частичных агонистов рецепторов (бупренорфин). Клинически значимая степень соматической зависимости возникает только после того, как применение опиоидов продолжается от нескольких дней до нескольких недель.
У пациентов с соматической зависимостью не следует резко прекращать прием таблеток трамадола гидрохлорида (см. раздел «Дозировка и применение»). При резком прекращении приема таблеток трамадола гидрохлорида у пациентов с соматической зависимостью может возникнуть синдром отмены. Некоторые или все из следующих симптомов могут характеризовать синдром: раздражительность, слезотечение, насморк, зевота, потливость, озноб, миалгия и расширенные зрачки. Могут возникнуть и другие признаки и симптомы, в том числе: раздражительность, тревожность, боли в спине, артралгия, слабость, спазмы в животе, бессонница, тошнота, анорексия, рвота, диарея, повышение артериального давления, частоты дыхания или сердцебиения.
У младенцев, рожденных от матерей с опиоидной зависимостью, также может развиться физическая зависимость и проявиться дыхательная недостаточность и признаки абстиненции (см. раздел «Меры предосторожности»).
Для беременных и кормящих женщин].
Беременность
Краткое описание рисков
Длительное применение опиоидных анальгетиков во время беременности может вызвать неонатальный синдром отмены опиоидов. Имеющиеся данные о применении таблеток трамадола гидрохлорида у беременных женщин недостаточны для получения информации о связанных с препаратом рисках развития крупных врожденных дефектов и выкидыша.
В исследованиях фертильности на животных применение трамадола в 1,4, 0,6 и 3,6 раза выше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека (MRHD) во время органогенеза уменьшало вес плода и снижало окостенение у мышей, крыс и кроликов. При содержании трамадола в 1,2 и 1,9 раза выше MRHD, трамадол снижал массу тела детенышей и увеличивал их смертность. На основании данных, полученных на животных, беременные женщины были проинформированы о потенциальном риске препарата для плода.
Предполагаемый фоновый риск основных врожденных дефектов и выкидышей в указанной популяции неизвестен. Все беременности были связаны с фоновым риском врожденных дефектов, снижением массы тела или другим неблагоприятным прогнозом. В общей популяции расчетные фоновые риски основных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически выявленных беременностях составляли 2-4% и 15-20% соответственно.
Клинические соображения
Неблагоприятные неонатальные реакции
Длительное применение опиоидных анальгетиков в медицинских или немедицинских целях во время беременности может привести к угнетению дыхания и соматической зависимости у новорожденного, а также к неонатальному синдрому отмены опиоидов через некоторое время после рождения.
Неонатальный синдром отмены опиоидов может проявляться в виде раздражительности, гиперактивности, нарушений сна, громкого плача, тремора, рвоты, диареи и недостаточного набора веса. Начало, продолжительность и тяжесть неонатального синдрома отмены опиоидов зависит от конкретного используемого опиоида, продолжительности приема, времени и количества последней материнской дозы и скорости выведения препарата у новорожденного. Наблюдайте за признаками и симптомами неонатального синдрома отмены опиоидов и ведите соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).
В постмаркетинговый период сообщалось о неонатальных судорогах, неонатальном абстинентном синдроме, смерти плода и мертворождении.
Пароксизмальные боли или схватки
Таблетки трамадола гидрохлорида не рекомендуется применять беременным женщинам во время родов или непосредственно перед родами, когда другие методы обезболивания являются более подходящими. Опиоиды могут проходить через плаценту и вызывать зависимость плода, острую дыхательную недостаточность у новорожденного и/или психологические и физиологические эффекты, связанные с воздействием опиоидов и синдромом отмены. Должен быть доступен антагонист опиоидных рецепторов, например, налоксон, который может обратить вызванное опиоидами угнетение дыхания у новорожденного. Наблюдайте за новорожденными, подвергшимися воздействию опиоидных анальгетиков во время пароксизмов, на предмет признаков чрезмерной седации и угнетения дыхания.
Применение опиоидных анальгетиков, включая таблетки трамадола гидрохлорида, может повлиять на продолжительность пароксизмальной боли вследствие ингибирующего действия на сокращения матки или облегчения разгибания шейки матки.
Исследования показали, что трамадол может пересекать плаценту. Среднее соотношение содержания трамадола в сыворотке крови в пупочных венах по сравнению с материнскими венами составило 0,83 у 40 женщин, принимавших трамадол во время пароксизмов.
Влияние таблеток трамадола гидрохлорида на последующий рост, развитие и функциональное созревание у детей неизвестно.
Данные
Данные о животных
Исследования показали, что трамадол является эмбриотоксичным и фетотоксичным для мышей (120 мг/кг), крыс (25 мг/кг) и кроликов (75 мг/кг) при введении в материнских дозах, но не тератогенным при данном уровне дозы. В пересчете на мг/м эти дозы в 1,4, 0,6 и 3,6 раза превышали максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека (MRHD) у мышей, крыс и кроликов, соответственно.
Тератогенных эффектов, не связанных с лекарственными средствами, не наблюдалось у потомства мышей (до 140 мг/кг), крыс (до 80 мг/кг) или кроликов (до 300 мг/кг), получавших трамадол при всех способах введения. Эмбриональная и фетальная токсичность при уровнях доз материнской токсичности состояла в основном в снижении массы тела плода, снижении скелетного окостенения и увеличении дополнительных ребер. Задержки в развитии или поведенческие параметры также наблюдались у детенышей крыс женского пола, которые были готовы к родам. О летальности эмбрионов и плода сообщалось только в одном исследовании на кроликах при дозе 300 мг/кг — дозе, которая может вызвать сильнейшую материнскую токсичность у кроликов. Зарегистрированные дозы на мышах, крысах и кроликах составили 1,7, 1,9 и 14,6 раза MRHD, соответственно.
Трамадол был оценен в пренатальных и постнатальных исследованиях на крысах. Снижение массы тела произошло при пероральном (гаважном) введении дозы 50 мг/кг (в 1,2 раза больше MRHD) или выше при применении к потомству матерей, и снижение выживаемости детенышей при 80 мг/кг (в 1,9 раза больше MRHD) при применении в начале лактации.
Кормящие матери
Краткое описание рисков
Таблетки трамадола гидрохлорида не рекомендуются для предоперационного акушерского применения или для послеродовой анальгезии у кормящих матерей, поскольку безопасность препарата у младенцев и новорожденных не изучалась.
Трамадол и его метаболит О-десметилтрамадол (М1) присутствуют в грудном молоке человека. Нет информации о влиянии препарата на кормящих младенцев или о влиянии препарата на грудное молоко. Метаболит М1 является более мощным, чем трамадол, с точки зрения связывания с μ-опиоидными рецепторами (см. Клиническая фармакология). В опубликованных исследованиях сообщалось о наличии трамадола и M1 в колоструме у кормящих матерей, применявших трамадол в раннем постнатальном периоде. У женщин, являющихся сверхбыстрыми метаболизаторами трамадола, уровень M1 в сыворотке крови может быть выше, чем ожидается, что может привести к повышению уровня M1 в грудном молоке, опасному для кормящих младенцев. Количество трамадола, выделяемого в грудное молоко, ниже у женщин с нормальным метаболизмом трамадола и зависит от дозы. Из-за возможности серьезных побочных эффектов, включая чрезмерную седацию и угнетение дыхания у кормящих младенцев, пациентам не рекомендуется рекомендовать грудное вскармливание во время лечения таблетками трамадола гидрохлорида (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).
Клинические соображения
Если младенец подвергается воздействию таблеток трамадола гидрохлорида через грудное молоко, следует наблюдать за ним на предмет чрезмерной седации и угнетения дыхания. Симптомы синдрома отмены могут возникать у кормящих младенцев при прекращении материнской опиоидной анальгезии или при прекращении грудного вскармливания.
Данные
После однократного внутривенного применения 100 мг трамадола, 100 мкг трамадола (0,1% материнской дозы) и 27 мкг M1 выделились в грудное молоко в течение 16 часов после приема.
[Педиатрическая дозировка].
Безопасность и эффективность таблеток трамадола гидрохлорида у педиатрических пациентов неясна.
Опасное для жизни угнетение дыхания и смерть случались у детей, принимавших трамадол (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ). В некоторых случаях эти события произошли после тонзиллэктомии и/или аденоидэктомии, причем у одного ребенка были выявлены признаки сверхбыстрого метаболизма трамадола (т.е. множественные копии гена изофермента цитохрома P450 2D6). Дети с апноэ сна могут быть особенно чувствительны к угнетающему дыхание действию трамадола.
Из-за риска угрожающего жизни угнетения дыхания и смерти.
1. таблетки трамадола гидрохлорида противопоказаны всем детям до 12 лет.
2. Таблетки трамадола гидрохлорида противопоказаны для послеоперационного лечения детей младше 18 лет после тонзиллэктомии и/или аденоидэктомии.
3. избегать применения таблеток трамадола гидрохлорида у подростков в возрасте 12-18 лет с другими факторами риска, которые могут повысить восприимчивость к эффектам респираторных депрессантов трамадола, если только польза не перевешивает риск. Факторы риска включают состояния, связанные с гиповентиляцией, такие как послеоперационный статус, обструктивное апноэ сна, ожирение, тяжелые легочные заболевания, нервно-мышечные заболевания и сочетание других препаратов, вызывающих угнетение дыхания.
[Гериатрическое использование].
В контролируемых клинических исследованиях таблетки трамадола гидрохлорида принимали 455 пожилых людей (65 лет и старше). Из них 145 пациентов были в возрасте 75 лет и старше.
В исследованиях, включавших пожилых пациентов, частота ограничивающих лечение нежелательных явлений была выше у пациентов старше 75 лет по сравнению с пациентами моложе 65 лет. В частности, у 30% пациентов старше 75 лет наблюдались нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, ограничивающие терапию, по сравнению с 17% пациентов моложе 65 лет. Запор привел к прекращению лечения у 10% пациентов старше 75 лет.
Угнетение дыхания является основным риском у пожилых пациентов, получающих опиоиды, при использовании больших начальных доз у пациентов с непереносимостью опиоидов или при совместном применении опиоидов с другими средствами, угнетающими дыхание. Медленно корректируйте дозу таблеток трамадола гидрохлорида у пожилых пациентов и внимательно следите за признаками угнетения центральной нервной системы и дыхания (см. раздел «Нежелательные реакции»).
Известно, что почки в значительной степени выводят трамадол, но риск побочных реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушенной функцией почек. Поскольку у пожилых пациентов вероятность снижения функции почек выше, подбор дозы должен быть осторожным, а мониторинг функции почек может быть полезен.
[Лекарственное взаимодействие].
ингибиторы CYP2D6
Одновременный прием таблеток трамадола гидрохлорида и ингибиторов CYP2D6, таких как хинидин, флуоксетин, пароксетин и бупропион, может привести к повышению концентрации трамадола в крови и снижению концентрации M1 в крови, особенно если ингибитор добавляется после достижения стабильной дозы таблеток трамадола гидрохлорида. Поскольку M1 является высокомощным агонистом мю-опиоидных рецепторов, снижение воздействия M1 приводит к уменьшению терапевтического эффекта и может привести к появлению признаков и симптомов отмены опиоидов у пациентов, у которых развилась физическая зависимость. Повышенное воздействие трамадола приводит к усилению или продлению терапевтического эффекта и увеличению риска серьезных побочных явлений, включая судороги и синдром 5-гидрокситриптамина.
После прекращения приема ингибиторов CYP2D6 уровень трамадола в крови снижается, а уровень М1 в крови повышается по мере снижения действия ингибитора, что усиливает или продлевает терапевтический эффект, но также усиливает побочные эффекты, связанные с опиоидной токсичностью, и вызывает потенциально смертельное угнетение дыхания.
При необходимости одновременного приема ингибиторов CYP2D6 следует внимательно следить за пациентами на предмет побочных эффектов, включая отмену опиоидов, судороги и синдром 5-гидрокситриптамина.
В случае прекращения приема ингибиторов CYP2D6 уменьшите дозу таблеток трамадола гидрохлорида до достижения стабильного лекарственного эффекта. Внимательно следите за пациентами на предмет побочных явлений, включая угнетение дыхания и седацию.
Комбинация с хинидином
Хинидин является селективным ингибитором CYP2D6, поэтому комбинация хинидина и таблеток трамадола гидрохлорида приведет к повышению концентрации трамадола и снижению концентрации M1. Эти клинические последствия неизвестны.
ингибиторы CYP3A4
Совместное применение таблеток трамадола гидрохлорида и ингибиторов CYP3A4, таких как макролидные антибиотики (например, эритромицин), азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол), ингибиторы протеазы (например, ритонавир), может привести к повышению концентрации трамадола в крови, а также к усилению метаболизма CYP2D6 и повышению уровня M1. Внимательно следите за пациентами на предмет серьезных нежелательных явлений, включая судороги и синдром 5-гидрокситриптамина, и побочных реакций, связанных с опиоидной токсичностью, включая потенциально смертельную дыхательную депрессию, особенно после достижения стабильных доз таблеток трамадола гидрохлорида с добавлением ингибиторов CYP3A4.
После прекращения приема ингибиторов CYP3A4 уровень трамадола в крови снижается по мере ослабления действия ингибитора, что приводит к снижению эффективности трамадола или симптомам отмены у пациентов, у которых развилась соматическая зависимость от трамадола.
Если необходимо использовать комбинацию, рассмотрите возможность снижения дозы таблеток трамадола гидрохлорида до достижения стабильного лекарственного эффекта. Внимательно следите за пациентами на предмет судорог и синдрома 5-гидрокситриптамина, а также признаков угнетения дыхания и седации. В случае прекращения приема ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность увеличения дозы таблеток трамадола гидрохлорида до достижения стабильного лекарственного эффекта и следить за состоянием пациента на предмет признаков и симптомов отмены опиоидов.
Индукторы CYP3A4
Сочетание таблеток трамадола гидрохлорида с индукторами CYP3A4, такими как рифампицин, карбамазепин и фенитоин, может снизить уровень трамадола в крови, что приведет к снижению эффективности или симптомам отмены у пациентов, у которых развилась соматическая зависимость от трамадола.
После прекращения приема индукторов CYP3A4 концентрация трамадола в крови повышается по мере снижения эффекта индуктора, тем самым усиливая или продлевая терапевтический эффект и побочные действия, и может вызвать судороги и синдром 5-гидрокситриптамина, а также потенциально смертельное угнетение дыхания.
Комбинация с карбамазепином
Карбамазепин является индуктором CYP3A4, который значительно снижает анальгетический эффект трамадола. Поскольку карбамазепин усиливает метаболизм трамадола, а с трамадолом связан риск возникновения судорог, комбинация таблеток трамадола гидрохлорида и карбамазепина не рекомендуется.
Бензодиазепины и другие депрессанты центральной нервной системы (ЦНС)
Совместное применение бензодиазепинов или других депрессантов ЦНС, включая алкоголь, повышает риск угнетения дыхания, глубокой седации, комы и смерти вследствие фармакологического наложения. К другим депрессантам ЦНС относятся другие седативные/гипнотические средства, анксиолитики, транквилизаторы, миорелаксанты, общие анестетики, антипсихотики, другие опиоиды и некоторые запрещенные препараты.
Эти препараты следует использовать консервативно в комбинации с другими препаратами для пациентов, у которых альтернативные методы лечения неэффективны. Ограничить терапевтические препараты минимальной эффективной дозой и продолжительностью. Внимательно следите за пациентами на предмет угнетения дыхания и признаков седации.
5-гидрокситриптаминергические препараты
Сочетание опиоидов и других препаратов, влияющих на 5-гидрокситриптаминергическую нейротрансмиттерную систему, может привести к синдрому 5-гидрокситриптамина. К ним относятся селективные ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина (SSRIs), ингибиторы обратного захвата 5-гидрокситриптамина и норадреналина (SNRIs), трициклические антидепрессанты (TCAs), тролептики, антагонисты 5-HT3 рецепторов, препараты, влияющие на 5-гидрокситриптаминергическую нейротрансмиттерную систему (например, миртазапин, тразодон) и ингибиторы моноаминоксидазы (MAO) (например, для лечение психических расстройств и других состояний, например, линезолид и внутривенный метиленовый синий).
Если необходимо использовать комбинацию, следует тщательно наблюдать за пациентом, особенно в период начала лечения и корректировки дозы. При подозрении на 5-гидрокситриптаминовый синдром немедленно прекратите прием таблеток трамадола гидрохлорида.
Ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI)
Таблетки трамадола гидрохлорида противопоказаны пациентам, принимающим МАОИ, и в течение 14 дней после прекращения этого вида лечения.
Взаимодействие МАОИ с опиоидами может проявляться в виде 5-гидрокситриптаминового синдрома или опиоидной токсичности (например, угнетение дыхания, кома). К таким препаратам относятся фенелзин, антифенобарбитал и линезолид.
Дигоксин
Постмаркетинговое наблюдение показало редкие сообщения о токсичности дигоксина. Наблюдайте за пациентами на предмет признаков токсичности дигоксина и при необходимости корректируйте дозировку дигоксина.
Варфарин
Постмаркетинговое наблюдение за трамадолом показало редкие сообщения об изменении эффектов варфарина, включая удлинение протромбинового времени. Контролируйте пациентов, принимающих варфарин, на предмет протромбинового времени, признаков лекарственного взаимодействия и при необходимости корректируйте дозировку варфарина.
Смешанные агонисты/антагонисты и частично агонизированные опиоидные анальгетики
Смешанные агонисты/антагонисты или частично агонистические опиоидные анальгетики могут снизить обезболивающий эффект таблеток трамадола гидрохлорида и/или вызвать симптомы отмены. К таким препаратам относятся бупренорфин, налбуфин, пентазоцин и бупренорфин. Избегайте комбинированного применения этих препаратов.
Миорелаксанты
Трамадол может усиливать нервно-мышечную блокирующую активность релаксантов скелетных мышц и увеличивать степень угнетения дыхания. Наблюдайте за пациентами на предмет симптомов угнетения дыхания, которые могут быть более тяжелыми, чем ожидалось, и при необходимости уменьшите дозу таблеток трамадола гидрохлорида и/или инотропных средств.
Диуретики
Опиоиды могут ослаблять диуретический эффект, вызывая высвобождение антидиуретических гормонов. Наблюдайте за пациентом на предмет признаков снижения диуретического эффекта и/или влияния на артериальное давление и при необходимости увеличьте дозу диуретика.
Антихолинергические препараты
Одновременный прием антихолинергических препаратов может повысить риск задержки мочи и/или тяжелого запора и привести к паралитической кишечной непроходимости. При одновременном применении таблеток трамадола гидрохлорида с антихолинергическими препаратами следует наблюдать за пациентами на предмет признаков задержки мочи или снижения моторики желудка.
Взаимодействие с препаратами, влияющими на изоферменты цитохрома P450
Действие трамадола в комбинации с индукторами цитохрома P450 3A4, ингибиторами 3A4 или ингибиторами 2D6 или без них осложняется концентрацией трамадола и M1, создаваемой таблетками трамадола гидрохлорида. При сочетании индукторов цитохрома P450 3A4, ингибиторов 3A4 или ингибиторов 2D6 с таблетками трамадола гидрохлорида необходимо тщательно учитывать влияние основного препарата трамадола, который является слабым ингибитором обратного захвата 5-гидрокситриптамина и норадреналина и агонистом мю-опиоидных рецепторов, и его активного метаболита M1, который более мощно связывается с мю-опиоидными рецепторами.
[Передозировка наркотиков].
Клинические проявления
Острая передозировка таблетками трамадола гидрохлорида проявляется угнетением дыхания, сонливостью, переходящей в миоз или кому, расслаблением скелетных мышц, холодной влажной кожей, сужением зрачков и в некоторых случаях отеком легких, тахикардией, удлинением интервала QT, гипотензией, частичной или полной обструкцией дыхательных путей, атипичным храпом, судорогами и смертью. В случаях гипоксии, возникающей при передозировке, может наблюдаться значительное расширение зрачков, а не их сужение.
Сообщалось о случаях смерти от передозировки при злоупотреблении и неправильном использовании трамадола. Обзор сообщений о случаях свидетельствует о том, что риск смертельной передозировки повышается при злоупотреблении трамадолом вместе с алкоголем или другими средствами, угнетающими ЦНС, включая другие опиоиды.
Лечение передозировки
Если произошла передозировка, приоритетным направлением является восстановление и защита дыхательных путей и установление режима вспомогательной или управляемой вентиляции. При лечении циркуляторного шока и отека легких используйте другие поддерживающие меры (включая кислород и вазопрессанты) по показаниям. При остановке сердца или тяжелых аритмиях требуются расширенные меры жизнеобеспечения.
Антагонисты опиоидных рецепторов налоксон или налмефен являются специфическими антидотами при угнетении дыхания вследствие передозировки опиоидов. При клинически выраженной дыхательной или циркуляторной депрессии, вызванной передозировкой трамадола, может быть назначен антагонист опиоидных рецепторов. При отсутствии клинически значимого угнетения дыхания или кровообращения в результате передозировки трамадола антагонисты опиоидных рецепторов применять не следует.
Налоксон может обратить вспять некоторые, но не все симптомы, вызванные передозировкой трамадола. Риск возникновения судорог также повышается при применении налоксона. Судороги у животных после применения токсических доз таблеток трамадола гидрохлорида могут быть подавлены барбитуратами или бензодиазепинами, тогда как налоксон усиливает возникновение судорог. Введение налоксона не изменяет летальность от передозировки у мышей. Ожидается, что гемодиализ не поможет в случае передозировки, поскольку за 4-часовой период диализа удаляется менее 7% примененной дозы препарата.
Поскольку ожидается, что продолжительность обратного действия опиоидов будет меньше, чем продолжительность действия трамадола, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до тех пор, пока вегетативные дыхательные эффекты не будут надежно восстановлены. Если ответ на антагонисты опиоидных рецепторов не оптимален или кратковременен, следует применять дополнительные антагонисты рецепторов в соответствии с информацией о назначении препарата.
Применение обычно рекомендуемых доз антагонистов рецепторов у лиц с соматической зависимостью от опиоидов может привести к развитию острого абстинентного синдрома. Тяжесть возникающего синдрома отмены зависит от степени соматической зависимости и принятой дозы антагониста рецепторов. Если принято решение о лечении тяжелой дыхательной недостаточности у соматически зависимого пациента, антагонист рецепторов следует применять с осторожностью в самом начале и в дозе, меньшей, чем обычная доза антагониста рецепторов.
Фармакология и токсикология
Механизм действия
Таблетки трамадола гидрохлорида содержат трамадол, агонист опиоидных рецепторов и ингибитор обратного захвата норадреналина и 5-гидрокситриптамина. Хотя принцип действия трамадола до конца не изучен, обезболивающий эффект обусловлен его связыванием с μ-опиоидными рецепторами и незначительным ингибированием обратного захвата норадреналина и 5-гидрокситриптамина.
Опиоидная активность обусловлена низким сродством μ-опиоидного рецептора к связыванию с материнским соединением и более высоким сродством к связыванию с O-деметилированным метаболитом M1. В животных моделях M1 оказывал в шесть раз более сильное обезболивающее действие, чем трамадол, и в 200 раз сильнее связывался с μ-опиоидными рецепторами. В нескольких тестах на животных антагонист опиоидных рецепторов налоксон лишь частично антагонизировал анальгезию, вызванную трамадолом. Степень обезболивания у человека трамадолом и М1 зависит от концентрации каждого соединения в крови.
Было показано, что трамадол, как и некоторые другие опиоидные анальгетики, ингибирует обратный захват норадреналина и 5-гидрокситриптамина in vitro. Трамадол ингибирует норадреналин и 5-гидрокситриптамин in vitro, как и некоторые опиоидные анальгетики. Только эти механизмы могут способствовать общему анальгетическому эффекту трамадола. Анальгетический эффект у людей проявляется примерно в течение 1 часа после приема и достигает максимума через 2-3 часа.
Фармакодинамика
Воздействие на центральную нервную систему
Трамадол может вызывать угнетение дыхания за счет прямого воздействия на дыхательные центры ствола головного мозга. Во время дыхательной депрессии реактивность дыхательного центра ствола мозга как на повышенное напряжение углекислого газа, так и на электрическую стимуляцию снижается.
Трамадол вызывает сужение зрачков, даже в темноте. Точечные зрачки являются признаком передозировки опиоидов, но не используются в диагностике передозировки наркотиков (аналогичные результаты могут быть получены при геморрагическом или ишемическом поражении понтинной области). В случаях гипоксии вследствие передозировки может наблюдаться выраженное расширение зрачков, а не сужение зрачков.
Воздействие на желудочно-кишечный тракт и другие гладкие мышцы
Трамадол снижает динамику повышенного тонуса гладкой мускулатуры желудка и двенадцатиперстной кишки. Задержка переваривания пищи и уменьшение пропульсивных сокращений в тонком кишечнике. Пропульсивные перистальтические волны в толстой кишке уменьшаются, а тонус может повышаться до порога спазма, который приводит к запору. Другие опиоидные эффекты могут включать снижение секреции желчи и поджелудочной железы, спазм сфинктера Одди и преходящее повышение уровня амилазы в сыворотке крови.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Трамадол вызывает периферическую вазодилатацию, последняя из которых может привести к постуральной гипотензии или обмороку. Проявления периферической вазодилатации могут включать зуд, гиперемию, покраснение глаз, потливость и/или вертикальную гипотензию.
Влияние перорального трамадола на интервал QTcF оценивалось в двойном слепом, рандомизированном, четырехперекрестном, контролируемом исследовании с применением плацебо и положительного препарата (моксифлоксацин) у 68 взрослых здоровых мужчин и женщин. При дозе 600 мг в день (в 1,5 раза больше максимальной суточной дозы препарата немедленного высвобождения) исследование не выявило значительного влияния на интервал QTcF.
Воздействие на эндокринную систему
Опиоиды подавляют секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола и лютеинизирующего гормона (ЛГ) у человека. Опиоиды также стимулируют секрецию пролактина и гормона роста (ГР), а также секрецию поджелудочной железой хорошего инсулина — глюкагона (см. раздел «Неблагоприятные эффекты»).
Длительное применение опиоидов может повлиять на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, что приводит к дефициту андрогенов, проявляющемуся в снижении либидо, импотенции, эректильной дисфункции, аменорее или бесплодии. Роль опиоидов в клиническом синдроме гипогонадизма неясна, поскольку различные медицинские, физические, жизненные и психологические стрессоры, которые могут влиять на уровень гонадальных гормонов, не были адекватно проконтролированы в проведенных на сегодняшний день исследованиях.
Воздействие на иммунную систему
Исследования показали, что опиоиды оказывают различное влияние на компоненты иммунной системы in vitro и в животных моделях. Клиническое значение этих результатов неясно. В заключение следует отметить, что опиоиды обладают умеренными иммуносупрессивными свойствами.
Отношения эффективности концентрации
Минимальная эффективная концентрация анальгетика значительно варьируется у разных пациентов, особенно у пациентов, ранее получавших лечение сильнодействующими опиоидными агонистами. Минимальная эффективная анальгетическая концентрация трамадола может со временем повышаться у каждого отдельного пациента из-за усиления боли, развития новых болевых синдромов и/или развития толерантности к анальгетикам (см. ПОРЯДОК ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА).
Концентрация Взаимосвязь неблагоприятных реакций
Повышение концентрации трамадола в крови и увеличение частоты дозирования коррелирует с увеличением частоты побочных реакций, связанных с дозой опиоидов, таких как тошнота, рвота, эффекты со стороны ЦНС и угнетение дыхания. Это можно изменить у пациентов с резистентностью к опиоидам путем повышения толерантности к побочным реакциям, связанным с опиоидами (см. раздел «Дозировка»).
Канцерогенность, мутагенность и нарушение фертильности
Канцерогенность
В исследованиях канцерогенности NMRI на мышах, особенно на старых мышах, наблюдались 2 распространенные опухоли у грызунов, а именно опухоли легких и печени, причем в обоих случаях наблюдалось слабое, но статистически значимое увеличение. Мыши получали перорально дозу до 30 мг/кг через воду (в 0,36 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека или MRHD) в течение примерно 2 лет, но максимально переносимая доза в исследовании не использовалась. Этот вывод не свидетельствует о риске для человека. Двухлетнее исследование канцерогенности на крысах показало максимальную пероральную дозу 30 мг/кг в питьевой воде (в 0,73 раза больше MRHD) и не выявило никаких доказательств канцерогенности.
Мутагенность
Трамадол является мутагенным при метаболической активации лимфом у мышей. Трамадол не показал мутагенности в бактериальных реверсивных мутационных анализах in vitro с использованием Salmonella и Escherichia coli (Ames), в лимфатических анализах мышей без метаболической активации, в анализах аберрации хроматина in vitro или в микроядерных анализах костного мозга in vivo.
Нарушение фертильности
Никакого влияния трамадола на фертильность не наблюдалось у самцов крыс при максимальной пероральной дозе 50 мг/кг и у самок крыс при максимальной дозе 75 мг/кг. Исходя из сравнения площади поверхности тела, эти дозы приблизительно в 1,2 и 1,8 раза превышали максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека.
[Фармакокинетика].
Таблетки трамадола гидрохлорида являются анальгетиком, источником которого является материнский препарат и метаболит М1 (см. раздел «Фармакология и токсикология»). Трамадол является рацематом, и [-] и [+] формы трамадола и M1 могут быть обнаружены в циркуляции. Линейная фармакокинетика была изучена для многократных доз 50 мг и 100 мг до достижения устойчивого состояния.
Поглощение
Средняя абсолютная биодоступность пероральной дозы 100 мг составила приблизительно 75%. Средние пиковые концентрации рацемического трамадола и M1 в крови наступали через 2 и 3 часа после приема у здоровых взрослых, соответственно. В целом, 2 энантиомера трамадола и M1 после однократного или многократного приема следовали параллельному временному курсу in vivo, с небольшими различиями (приблизительно 10%) в абсолютных количествах каждого энантиомера.
При приеме четырех ежедневных доз устойчивая концентрация трамадола и M1 в крови достигалась в течение 2 дней. Не было обнаружено никаких доказательств самоиндуцированных эффектов (см. Рисунок 1 и Таблицу 1 ниже).
Рисунок 1. Средние профили концентрации трамадола и M1 в крови после однократного приема 100 мг и 29 пероральных приемов 100 мг трамадола гидрохлорида четыре раза в день.
Таблица 1: Средние (%CV) фармакокинетические параметры для рацемического трамадола и метаболитов M1
Популяция/режим введения Родительский препарат/
Пиковая концентрация метаболита
(нг/мл) Время до пика (часы)
Клиренс/Фб
(мл/мин/кг) t1/2 (ч) Здоровые взрослые.
100 мг qid, MD p.o. Трамадол
M1592 (30)
110 (29)2.3 (61)
2.4 (46)5.90 (25)c6.7 (15)
7,0 (14) Здоровые взрослые.
100 мг SD p.o. Трамадол
M1308 (25)
55.0 (36)1.6 (63)
3.0 (51)8.50 (31)c5.6 (20)
6,7 (16) Пожилые, (> 75 лет)
50 мг SD p.o. Трамадол
M1208 (31)d2,1 (19)d6,89 (25)c7,0 (23)d нарушение функции печени,.
50 мг SD p.o. Трамадол
M1217 (11)
19.4 (12)1.9 (16)
9.8 (20)4.23 (56)c13.3 (11)
18,5 (15) Нарушение функции почек с
CLcr10-30 мл/мин
100 мг SD i.v. Трамадол
M1c
cc
c4.23 (54)c10.6 (31)
11,5 (40) Нарушение функции почек.
CLcr<5 мл/мин
100 мг SD i.v. Трамадол
M1 c
c
c3.73 (17)c11.0 (29)
16,9 (18) SD = разовая доза, MD = многократная доза, p.o. = перорально, i.v. = внутривенно, q.i.d. = четыре раза в день
F для пероральной биодоступности трамадола
Не применимо
Не измерялось
Влияние пищи
Пероральный прием таблеток Трамадола гидрохлорида между приемами пищи не оказывает существенного влияния на скорость и степень абсорбции, поэтому таблетки Трамадола гидрохлорида можно применять без учета приема пищи.
Распространение
После введения 100 мг внутривенно объем распределения трамадола составил 2,6 л/кг у мужчин и 2,9 л/кг у женщин. Трамадол связывается с белками плазмы человека примерно на 20%, причем на связывание не влияют концентрации до 10 мкг/мл. Насыщение связывания белков плазмы происходило только при концентрациях за пределами клинически значимого диапазона.
Очистка
Трамадол выводится преимущественно путем печеночного метаболизма, а метаболиты выводятся преимущественно почками. Средний (%CV) видимый общий клиренс трамадола после однократного приема внутрь 100 мг составил 8,50 (31) мл/мин/кг. Средний конечный период полураспада плазмы составил 6,3 ± 1,4 и 7,4 ± 1,4 часа для рацемического трамадола и рацемического M1, соответственно. Период полувыведения рацемического трамадола из плазмы увеличился с приблизительно 6 часов до 7 часов при многократном приеме.
Метаболизм
После перорального приема трамадол метаболизируется различными путями, включая CYP2D6 и CYP3A4, а также путем конъюгации материнского препарата и метаболитов. Примерно 30% препарата выводится с мочой в виде пролекарства, а 60% — в виде метаболита. Остальная часть выводится в виде неидентифицируемых или неэкстрагируемых метаболитов. Основными путями метаболизма являются N- и O-деметилирование и глюкозинолирование или сульфатирование в печени. Один из этих метаболитов (О-деметилтрамадол, названный М1) фармакологически активен в животных моделях. Образование М1 зависит от CYP2D6, который сам ингибируется и может влиять на терапевтический ответ (см. Меры предосторожности, Лекарственное взаимодействие).
Активность изофермента CYP2D6 цитохрома P-450 может быть снижена примерно у 7% населения. Среди прочих препаратов эти люди являются «гипометаболизаторами» изохинолинов, декстрометорфана и трициклических антидепрессантов. На основании популяционного анализа ПК в исследовании I фазы на здоровых людях, концентрация трамадола была приблизительно на 20% выше, а концентрация M1 на 40% ниже у «гипометаболистов» по сравнению с «гиперметаболистами». Комбинация ингибиторов CYP2D6, таких как флуоксетин, пароксетин и хинидин, может привести к значительным лекарственным взаимодействиям. Исследования лекарственного взаимодействия in vitro с микросомами печени человека показали, что ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин и его метаболиты, десметилфлуоксетин, амитриптилин и хинидин, могут в разной степени подавлять метаболизм трамадола, предполагая, что совместный прием этих препаратов может привести к повышению концентрации трамадола и снижению концентрации M1. Полный фармакологический эффект изменений в эффективности или безопасности неизвестен. Комбинация ингибиторов обратного захвата 5-гидрокситриптамина и ингибиторов МАО может повысить риск развития нежелательных явлений, включая судороги и серотониновый синдром (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Выделение
Метаболиты трамадола метаболизируются в основном почками.
Особые группы населения
Поражение печени
У пациентов с прогрессирующим циррозом печени метаболизм трамадола и M1 снижен, что приводит к увеличению площади под кривой времени концентрации трамадола и удлинению периода полувыведения трамадола и M1 (13 часов для трамадола и 19 часов для M1). У пациентов с циррозом рекомендуется корректировка режима дозирования (см. раздел «Дозировка и применение»).
Почечная недостаточность
Нарушение функции почек приводит к снижению скорости и степени выведения трамадола и его активного метаболита М1. Рекомендуется корректировка режима дозирования у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин (см. дозировку). общее количество трамадола и М1, выведенное за 4 часа диализа, составляет менее 7% от введенной дозы.
Возраст: пожилой
Концентрация трамадола в плазме и период полувыведения у здоровых пожилых людей в возрасте 65-75 лет были такими же, как у здоровых людей в возрасте до 65 лет. Повышенные максимальные концентрации в сыворотке крови (208 и 162 нг/мл) и увеличенный период полувыведения (7 и 6 часов) наблюдались у лиц старше 75 лет по сравнению с лицами 65-75 лет. Для пациентов старше 75 лет рекомендуется корректировка суточной дозы (см. ПОРЯДОК ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА).
Пол
Абсолютная биодоступность трамадола составила 73% у мужчин и 79% у женщин. Клиренс плазмы после приема внутрь 100 мг трамадола составил 6,4 мл/мин/кг у мужчин и 5,7 мл/мин/кг у женщин. После однократного приема внутрь с поправкой на массу тела пиковая концентрация трамадола была на 12% выше, а площадь под кривой «концентрация-время» была на 35% выше у женщин по сравнению с мужчинами. была на 35% выше. Клиническое значение этих различий неясно.
У слабых/сильных метаболизаторов CYP2D6
Активный метаболит M1 образуется через полиморфный фермент CYP2D6, опосредованный Активность изофермента CYP2D6 метаболической ферментной системы цитохрома P-450 была снижена примерно у 7% населения. Среди прочих препаратов эти люди были «гипометаболизаторами» изохинуклидина, декстрометорфана и трициклических антидепрессантов. На основании популяционного анализа ПК, проведенного в ходе исследования таблеток ИК I фазы на здоровых людях, у «гипометаболистов» концентрация трамадола была приблизительно на 20% выше, а концентрация M1 — на 40% ниже, чем у «гипометаболистов».
Исследования лекарственного взаимодействия
Потенциальное влияние трамадола на другие препараты
Исследования in vitro показали, что трамадол вряд ли будет ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм других препаратов при использовании в комбинации с трамадолом в терапевтических дозах. Трамадол не вызывает аутометаболизма у человека, так как максимальные концентрации в крови, наблюдаемые после многократного приема внутрь, выше, чем ожидалось на основании данных об однократной дозе.
ингибиторы CYP2D6
Исследования лекарственного взаимодействия in vitro с микросомами печени человека показали, что метаболизм трамадола может быть частично подавлен в сочетании с ингибиторами CYP2D6, такими как флуоксетин, пароксетин и амитриптилин (см. Меры предосторожности; Лекарственное взаимодействие).
Хинидин
Трамадол проходит через метаболит CYP2D6 активный метаболит M1. Комбинация селективного ингибитора CYP2D6 хинидина с таблетками трамадола с пролонгированным высвобождением привела к увеличению экспозиции трамадола на 50-60% и снижению экспозиции M1 на 50-60%. Клинические последствия этих результатов неясны.
Для оценки влияния субстрата CYP2D6 трамадола на хинидин было проведено исследование лекарственного взаимодействия in vitro на микросомах печени человека. Результаты этого исследования показали, что трамадол не влияет на метаболизм хинидина (см. Предупреждения, меры предосторожности; Лекарственное взаимодействие).
Ингибиторы и индукторы CYP3A4
Поскольку трамадол также метаболизируется CYP3A4, одновременный прием с таблетками трамадола гидрохлорида ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол и эритромицин, или индукторов CYP3A4, таких как рифампицин и зверобой, может повлиять на метаболизм трамадола и, таким образом, привести к изменению экспозиции трамадола (см. Предупреждения, меры предосторожности; Лекарственное взаимодействие).
Циметидин.
Одновременное применение таблеток трамадол IR со слабым ингибитором CYP3A4 циметидином не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики трамадола. Не рекомендуется изменять режим дозирования таблеток трамадола гидрохлорида при одновременном применении с циметидином.
Карбамазепин
Индуктор CYP3A4 карбамазепин усиливает метаболизм трамадола. Анальгетический эффект трамадола значительно снижается у пациентов, принимающих карбамазепин. Не рекомендуется одновременное применение таблеток трамадола гидрохлорида и карбамазепина.
Хранение】Запечатать и хранить при комнатной температуре.
Упаковка】Алюминиевая фольга для фармацевтической упаковки, поливинилхлоридные жесткие таблетки для твердых лекарственных средств, 12 таблеток/таблетка/коробка.
Для перорального приема твердых лекарственных средств во флаконе из ПЭВП, 100 таблеток/бутылка.
Срок годности】36 месяцев
【 Стандарт исполнения
【Номер одобрения】Государственный сертификат на лекарство H10960106
Лицензия на производство лекарственных средств №: 冀20150135
【Производственное предприятие】.
Название компании: Shiyapharm Group Ouyi Pharmaceutical Co.
Адрес производства: № 88 улица Янцзы, зона экономического и технологического развития Шицзячжуан
Почтовый индекс: 052165
Номер телефона: 0311-87886158
Номер факса: 0311-87039126
Веб-адрес: http://www.ouyipharma.com