Острая печеночная недостаточность — это серьезный синдром заболевания печени с очень высоким уровнем заболеваемости и смертности. В 2005 г. Американская академия болезней печени выпустила рекомендации по лечению острой печеночной недостаточности. В 2005 г. Американская ассоциация гепатологов опубликовала рекомендации по лечению острой печеночной недостаточности. Для удовлетворения потребностей клинической работы и стандартизации диагностики и лечения печеночной недостаточности в Китае отделение инфекционных болезней Китайской медицинской ассоциации (CMA) и отделение гепатологии Китайской медицинской ассоциации (CMA) в 2006 г. привлекли отечественных экспертов для разработки первого «Руководства по диагностике и лечению печеночной недостаточности». Однако указанные рекомендации и руководства были сформулированы для взрослых, в то время как этиология и клинические проявления печеночной недостаточности у детей существенно отличаются от таковых у взрослых. 28-30 августа 2008 г. в Шанхае прошла Девятая национальная академическая конференция по педиатрическим заболеваниям печени. Конференция была организована отделением инфекционных болезней Китайской медицинской ассоциации (CMA), спонсорами выступили Шанхайское общество по изучению заболеваний печени и Общество инфекционных болезней Шанхайской медицинской ассоциации, а организаторами — группа педиатрических заболеваний печени и инфекций отделения инфекционных болезней Китайской медицинской ассоциации (CMA) и дочерняя педиатрическая больница Фуданьского университета. Для улучшения диагностики и лечения острой печеночной недостаточности у детей в качестве докладчиков по соответствующим вопросам были приглашены академик Ли Ланьцзюань, председатель отделения инфекционных болезней Китайской медицинской ассоциации, и профессор Анил Дхаван, директор отделения детской гепатологии больницы Королевского колледжа и председатель Европейского комитета по детским заболеваниям печени. Здесь кратко изложены последние достижения в области детской печеночной недостаточности, полученные на этой встрече. Определение печеночной недостаточности у детей Острая печеночная недостаточность первоначально определялась как массивный печеночный некроз с печеночной энцефалопатией в течение 8 недель от начала заболевания у пациентов без хронических заболеваний печени. Впоследствии было высказано предположение, что у некоторых пациентов с ранее бессимптомными хроническими заболеваниями печени, включая гепатомегалию, вертикально приобретенную HBV-инфекцию или аутоиммунный гепатит, уже может быть цирроз, и такие пациенты с острым началом заболевания все же должны быть включены в категорию острой печеночной недостаточности. Кроме того, некоторые ученые используют для классификации не самое раннее время появления симптомов, а время от начала желтухи до прогрессирования печеночной энцефалопатии. В 2005 году Американская академия болезней печени определила острую печеночную недостаточность как развитие дисфункции свертывания крови (INR ≥1,5) и различной степени умственной отсталости (печеночная энцефалопатия) в течение 26 недель от начала заболевания у пациентов без цирроза, включая острое начало проявлений печеночной легированной пульпозной недостаточности и т.д. В Китае термин острая печеночная недостаточность используется для обозначения пациентов с циррозом печени. В прошлом в Китае печеночную недостаточность называли тяжелым гепатитом, но номенклатура, классификация и определение не соответствовали международному термину «печеночная недостаточность». Печеночная недостаточность определяется в Руководстве по диагностике и лечению печеночной недостаточности как клинический синдром, при котором под воздействием различных факторов происходит тяжелое повреждение гепатоцитов, приводящее к нарушению синтеза, детоксикации и биотрансформации, основными клиническими проявлениями которого являются желтуха, нарушение коагуляционной функции, печеночная энцефалопатия и асцит. По клиническим проявлениям печеночную недостаточность можно разделить на 4 типа: острая печеночная недостаточность, подострая печеночная недостаточность, медленная плюс острая печеночная недостаточность и хроническая печеночная недостаточность. Острая печеночная недостаточность определяется как печеночная недостаточность в течение 2 недель от начала заболевания, подострая печеночная недостаточность — от 15 дней до 24 недель от начала заболевания, что соответствует предшествующему острому или подострому тяжелому гепатиту соответственно. Медленная плюс острая печеночная недостаточность — это развитие острой или подострой печеночной недостаточности на фоне хронического заболевания печени, что является новым в данных критериях печеночной недостаточности. Хроническая печеночная недостаточность — прогрессирующая декомпенсация функции печени или приводящая к декомпенсации на фоне хронического заболевания печени и являющаяся результатом хронического цирроза, что совпадает с международным определением. Общей чертой приведенных определений является то, что обязательным условием для постановки диагноза печеночной недостаточности является наличие печеночной энцефалопатии. Однако в последние годы многие ученые признают, что у детей с печеночной недостаточностью печеночная энцефалопатия проявляется поздно, а у некоторых младенцев и детей младшего возраста даже сразу переходит в конечную стадию без печеночной энцефалопатии. По некоторым данным, печеночная энцефалопатия встречается только у 51% детей с острой печеночной недостаточностью. Во-вторых, диагностика печеночной энцефалопатии у детей затруднена, особенно у детей раннего и младшего возраста. Поэтому в настоящее время более принятым определением острой печеночной недостаточности у детей является мультисистемное заболевание с тяжелым острым поражением печени у ребенка без известных хронических заболеваний печени, с энцефалопатией, связанной с гепатоцеллюлярным некрозом, или без нее. Согласно этому определению, энцефалопатия не является обязательным условием развития острой печеночной недостаточности у детей, а отсутствие известных хронических заболеваний печени означает, что к ним можно отнести острое начало гепатомегалии, аутоиммунный гепатит или гепатит В с неизвестной продолжительностью инфекции. 2. Этиология острой печеночной недостаточности у детей и важность этиологической диагностики Существует большая разница в этиологии острой печеночной недостаточности у взрослых и острой печеночной недостаточности у детей. В Великобритании показано, что около 53% взрослых пациентов вызваны передозировкой ацетаминофена (АПАП), и только 9% и 17% — гепатитом В и не-А-Е, соответственно; у детей передозировка АПАП составляет меньшую долю. В многоцентровом исследовании, проведенном в Европе и Америке, передозировка АПАП была причиной менее 20% из 331 ребенка с острой печеночной недостаточностью, а у 50% детей причина была неизвестна; среди других более распространенных причин были метаболические заболевания, аутоиммунные нарушения, инфекционный гепатит и первичная герпесвирусная инфекция у младенцев. Определение причины острой печеночной недостаточности очень важно, так как в результате может измениться все течение заболевания. Клиническая картина острой печеночной недостаточности у детей, особенно грудного возраста, менее типична, чем у взрослых, что затрудняет постановку диагноза и требует проведения комплексного обследования. Опрос анамнеза включает симптомы начала заболевания (например, желтуха, изменения психики, склонность к кровотечениям, рвота, лихорадка), историю заражения гепатитом, историю переливания крови, использования рецептурных и безрецептурных препаратов, историю внутривенного введения лекарств, а также семейный анамнез дегенерации печеночного бобового ядра, дефицита альфа-1 антитрипсина, инфекционного гепатита, младенческой смертности и аутоиммунных заболеваний. При наличии признаков задержки роста или судорог необходимо провести раннее обследование на предмет метаболической патологии. При сопутствующем зуде, асците или задержке роста следует рассмотреть возможность хронического заболевания печени. Лабораторные исследования должны включать полный анализ крови, электролиты, функциональные почечные пробы, глюкозу крови, кальций крови, фосфор крови, аминокислоты, коагуляционный профиль, общий билирубин, прямой билирубин, посевы крови. Трансплантация печени является наиболее важным методом лечения острой печеночной недостаточности, однако она не подходит для детей с острой печеночной недостаточностью, вызванной некоторыми патологиями, такими как гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, лейкоз, лимфома, некоторые виды болезней хранения, митохондриальная болезнь и т.д. Эти заболевания должны лечиться по поводу первичной патологии, а не трансплантацией печени. 3, Микроэкология кишечника и печеночная недостаточность Принадлежащая Чжэцзянскому университету Медицинская школа при больнице № 1 академика Ли Ланьцзюаня во главе с группой исследователей изучала взаимосвязь между микроэкологическим дисбалансом кишечника и печеночной недостаточностью в серии исследований. Микроэкологический баланс является важным показателем здоровья человека и представляет собой незаменимый «орган», обеспечивающий питание человека, регулирующий развитие эпителия и врожденный иммунитет. В педиатрии злоупотребление антимикробными препаратами является важнейшей причиной нарушения микроэкологического баланса кишечника. Эксперименты на животных и клинические исследования на клеточном, молекулярном и метаболомном уровнях показали, что при печеночной недостаточности полезные бактерии в кишечном тракте пациента значительно уменьшаются, вредные — увеличиваются, разрушается барьерный эффект слизистой оболочки кишечника, что приводит к повышению уровня эндотоксина в крови и усугублению повреждения печени через ряд цитокиновых путей. Поэтому повреждение печени можно в определенной степени уменьшить, регулируя микроэкологическую среду в организме. Метаболомика — новая технология, разработанная в последние годы и объединяющая методы геномики, протеомики и экологических исследований, была использована для изучения метаболических профилей пациентов с печеночной недостаточностью, что может быть использовано в качестве важного средства для обнаружения биомаркеров, клинической диагностики, прогнозирования и исследования механизмов. 4. Значение биопсии печени в этиологической диагностике острой печеночной недостаточности Для уточнения этиологии острой печеночной недостаточности во многих центрах проводится биопсия печени на открытом животе под прямым зрением (биопсия печени) или трансъюгулярная биопсия печеночной перфорации на основе переливания свежей лиофилизированной плазмы (FFP) или фактора VII и других агентов для коррекции нарушений коагуляции с целью получения образца для патологоанатомического исследования. Некоторые ученые считают, что биопсия печени не помогает в определении этиологии острой печеночной недостаточности. Это объясняется тем, что при острой печеночной недостаточности печень пациента выглядит как массовый некроз, а на объемном образце некоторые участки представляют собой узелки, а некоторые — коллапс, поэтому биопсия печени не позволяет увидеть всю картину печени, и в зависимости от места биопсии под микроскопом она будет проявляться по-разному. Зарубежными учеными было проведено ретроспективное исследование 211 случаев острой печеночной недостаточности у детей за период с 1989 по 2004 г. В 111 из 211 случаев были сохранены образцы печеночной ткани, в основном пораженные печени, резецированные при трансплантации в случаях, подвергшихся трансплантационному лечению печени. Пленки читались патологоанатомом вслепую, без клинических данных, и давались диагностические рекомендации. Согласно клиническим данным, примерно в 53% случаев был поставлен клинический этиологический диагноз и только в 47% — неизвестная причина, тогда как патологоанатом поставил предположительный этиологический диагноз только в 32% случаев, а в 68% случаев этиология не была предположена. Среди случаев, в которых патологоанатом поставил диагноз, позволяющий предположить этиологическую причину, были и те, в которых этиологическая причина предполагалась только по другим клиническим данным. Ткань печени, резецированная при трансплантации печени, более информативна, чем биопсия печени. Поскольку патология таких больших кусков ткани печени не дает дополнительной информации для этиологической диагностики острой печеночной недостаточности, биопсия печени в случаях острой печеночной недостаточности окажет еще меньшую помощь в диагностике и ведении больного. В настоящее время многие детские гепатологи не рекомендуют проводить биопсию печени у детей с острой печеночной недостаточностью, учитывая повышенный риск кровотечения. 5 ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ДЕТЕЙ 5.1 ОБЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ЭТИОЛОГИИ Лечение острой печеночной недостаточности у детей включает общие мероприятия, лечение в зависимости от этиологии, лечение специфических осложнений и рассмотрение показаний к трансплантации печени. План лечения должен соответствовать конкретной ситуации ребенка с учетом местных медицинских ресурсов и необходимости направления в трансплантационный центр, и особенно с учетом этиологии заболевания, прогноз которого сильно отличается. Что касается общего лечения, то пациента следует поместить в отделение интенсивной терапии, чтобы обеспечить ему спокойную обстановку и исключить излишние раздражители. Тщательно контролируйте входное и выходное давление. Не допускать гипогликемии и электролитных нарушений. Сестринский персонал должен несколько раз в сутки осматривать ребенка на предмет изменений психического статуса или признаков печеночной энцефалопатии, таких как учащение дыхания и сердцебиения, изменения артериального давления, которые могут быть признаками инфекции, ухудшения отека головного мозга или электролитных нарушений. Контролируются сердечно-легочная функция и насыщение крови кислородом. Вентиляция легких необходима, если So2 <95%, кома G3-4, кома G1-2 с возбуждением или если рассматривается вопрос о транспортировке на большие расстояния. Питание ребенка также очень важно. Традиционно считается, что у пациентов с печеночной недостаточностью белок должен даваться экономно, однако несколько дней безбелковой диеты приведут к отрицательному азотистому балансу и вызовут отказ организма, поэтому в настоящее время считается, что необходимо обеспечить поступление высококачественного белка в количестве не менее 1 г/кг массы тела в сутки. Если у пациента развивается запор, его можно лечить лактулозой. В настоящее время считается, что применение тиогликолята алюминия (сукральфата) и ранитидина предотвращает образование стрессовых язв и пептических кровотечений, однако это еще нуждается в подтверждении данными доказательной медицины. По возможности следует избегать таких мер, как биопсия печени и седация (за исключением механической вентиляции легких). В некоторых случаях, когда причина заболевания ясна, лечение может быть направлено на ее устранение: острое отравление APAP можно лечить N-ацетилцистеином (NAC); острую печеночную недостаточность, вызванную определенным или предполагаемым отравлением грибами, можно лечить пенициллином G и силимарином; тирозинаемию можно лечить 2-(2-нитро-4-трифторфенилметил)-1,3 циклогексаноном (NTBC); галактоземию можно лечить безлактозной диетой; герпесвирусную инфекцию можно лечить ацикловиром; острую печеночную недостаточность, обусловленную аутоиммунным гепатитом, можно лечить глюкокортикоидами и т.д. 5.2 Лечение коагуляционных нарушений У пациентов с острой печеночной недостаточностью нарушены механизмы свертывания крови, снижено содержание прокоагулянтных и антикоагулянтных белков. Однако сбалансированное снижение прокоагулянтных и антикоагулянтных белков редко приводит к тяжелым кровотечениям при отсутствии провоцирующих факторов, таких как инфекция или повышение печеночного портального давления. Было установлено, что показатель PT/INR не связан с риском кровотечения, хотя и отражает снижение уровня печеночных факторов свертывания. Пациентам с активным кровотечением или готовящимся к инвазивным хирургическим вмешательствам следует вводить плазму или другие прокоагулянты, например рекомбинантный фактор свертывания VII, для коррекции PT/INR плазмы. Профилактическое использование свежезамороженной плазмы (FFP) или рекомбинантного фактора свертывания VII для коррекции нарушений коагуляции не рекомендуется. Профилактическое использование СЗП имеет преимущество в виде снижения кровотечений и инфекций, однако контролируемые исследования показали, что оно не улучшает выживаемость пациентов. Поскольку PT/INR является важным показателем синтетической функции печени, профилактическое применение FFP мешает мониторингу функции печени, а также может вызвать перегрузку жидкостью и синдром гипервискозности. При печеночной недостаточности также следует избегать применения сложных комплексов плазминогена. Комплексные препараты протромбиногена содержат небольшую долю активированного тромбина, который может провоцировать развитие диффузного внутрисосудистого свертывания (ДВС) вследствие печеночной дисфункции, не позволяющей своевременно и эффективно вывести его. 5.3 Лечение повышенного внутричерепного давления Повышение внутричерепного давления часто встречается у пациентов с острой печеночной недостаточностью и является одной из основных причин смерти. 80% пациентов, умирающих от острой печеночной недостаточности, имеют отек головного мозга. В связи с тяжелой коагулопатией установка монитора внутричерепного давления является рискованной. Для коррекции коагулопатии перед установкой монитора внутричерепного давления можно провести плазмообмен. У детей с повышенным внутричерепным давлением необходимо снижать внутричерепное давление и поддерживать церебральную перфузию. В исследованиях на животных было показано, что гипотермия способствует снижению повышенного внутричерепного давления, и в настоящее время она опробуется у детей. 5.4 Поддерживающая терапия искусственной печенью Большой некроз печени при печеночной недостаточности часто трудно поддается медикаментозному лечению. Технология искусственной печени может временно заменить функцию печени, что может заставить некоторые клетки печени регенерировать при острой или подострой печеночной недостаточности, и в то же время она может выиграть время для трансплантации печени для тех, кто не может регенерировать свои клетки печени. Существует три основных типа искусственной печени: абиотическая, биологическая и гибридная. Абиотическая технология хорошо отработана и включает в себя гемоперфузию, адсорбцию плазмы и плазмообмен. Селективный плазмообмен позволяет уменьшить количество используемой плазмы и избежать гипопротеинемии. Различные методики могут использоваться в комбинации для индивидуализации лечения в зависимости от состояния больного. Небиологическая искусственная печень может удалять токсичные вещества и восполнять биологически активные вещества, что широко используется у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью, однако ее применение у детей с печеночной недостаточностью требует дальнейших исследований. Биологическая искусственная печень является горячей точкой исследований в стране и за рубежом, поскольку с помощью биореакторов экзогенных гепатоцитов можно заменить функции печени в более полном объеме, включая метаболизм, секрецию и т.д. Она была применена на животных моделях и в других областях, и предварительные результаты обнадеживают. Гибридная искусственная печень, сочетающая абиотический и биотический типы, также находится на стадии исследования. Непрерывный гемодиафильтрационный диализ (НГДФ) и молекулярно-адсорбционная рециркуляционная система (МАРС) - новые методы очистки крови, последовательно применяемые в последние годы для лечения острой печеночной недостаточности. Они позволяют комплексно удалять токсины, связанные с белками, и водорастворимые токсины, снижать внутричерепное давление, улучшать функцию почек, способствовать профилактике и борьбе с отеком головного мозга, гепаторенальным синдромом и полиорганной недостаточностью. В системе рециркуляции молекулярных адсорбентов (MARS) для отделения крови пациента от альбуминового диализата используются мембраны с альбумин-ассоциированными участками связывания. Связанные с альбумином вещества, такие как билирубин, ароматические аминокислоты и эндогенные бензодиазепиновые продукты, переносятся на участки связывания мембраны и затем удаляются в альбуминовый диализат. Однако информация о применении этой методики у детей весьма ограничена, и она все еще находится на стадии клинических исследований. 5.5 Трансплантация печени и пересадка гепатоцитов Методы трансплантации печени играют важную роль в лечении острой печеночной недостаточности. В последние годы развитие таких методик, как трансплантация живой печени, расщепленная трансплантация печени и частично вспомогательная трансплантация печени, позволило эффективно решить проблему нехватки источников печени и увеличить число пациентов, которым может быть проведена трансплантация печени. В настоящее время трансплантация печени имеет один из самых высоких показателей выживаемости после пересадки солидных органов у пациентов детского возраста. В западных странах 10-15% детей с острой печеночной недостаточностью подвергаются трансплантации печени. Выживаемость после трансплантации печени у пациентов с острой печеночной недостаточностью зависит от трех факторов: возраста реципиента, возраста, в котором была выполнена операция, и подходящего размера трансплантата. 10-летняя выживаемость после трансплантации печени составляет 65% у детей в возрасте до 1 года по сравнению с 79% у детей старшего возраста. Выживаемость выше у тех, кто перенес трансплантацию печени после 1993 года, чем у тех, кто перенес трансплантацию до 1993 года. Трансплантация гепатоцитов - это метод клеточной инженерии, разработанный в 1970-х годах. Увеличение количества выживших или функционирующих гепатоцитов с помощью ХТ может быть использовано в качестве переходной меры перед трансплантацией печени или для восстановления самой печени. Кроме того, внимание уделяется трансплантации стволовых клеток. В будущем трансплантация гепатоцитов и стволовых клеток может стать важным методом лечения острой печеночной недостаточности. 6. Прогноз Непосредственный прогноз детей с острой печеночной недостаточностью зависит, в частности, от этиологии, возраста, степени энцефалопатии. Выживаемость детей с острой печеночной недостаточностью без трансплантации печени наиболее высока у тех, у кого причиной смерти был APAP (94%), другие препараты (41%), метаболические нарушения (44%) и неуточненные причины (43%). Смертность увеличивалась по мере нарастания степени энцефалопатии. По данным другого исследования, 20% детей без энцефалопатии погибали или в конечном итоге подвергались трансплантации печени. В заключение следует отметить, что этиологический спектр и клинические особенности острой печеночной недостаточности у детей отличаются от таковых у взрослых, и лечение должно основываться на междисциплинарном и комплексном подходе к этиологии, а также мониторингу, прогнозированию и лечению мультисистемных осложнений. В целом краткосрочный исход острой печеночной недостаточности у детей лучше, чем у взрослых, но это также зависит от правильной и своевременной диагностики и тяжести энцефалопатии.