Синдром тестикулярной феминизации (СТФ), также известный как синдром нечувствительности к андрогенам (СНИ), является наиболее распространенной формой мужского псевдогермафродитизма. ТФС вызывается мутациями в гене андрогенного рецептора (АР), что приводит к структурным и функциональным аномалиям в АР, в результате чего ткани-мишени, связанные с мужским половым развитием, становятся нечувствительными к андрогенам, тем самым полностью или частично лишая пациента нормальных биологических эффектов андрогенов и тем самым влияя на развитие мужественности пациента. TFS — это Х-сцепленное рецессивное заболевание с распространенностью от 1/60 000 до 1/20 000 среди новорожденных мальчиков. На стадии половой недифференцированности эмбрион имеет пару недифференцированных гонад, два набора репродуктивных протоков и репродуктивный синус. Направление развития пола у эмбриона зависит от половых хромосом в оплодотворенной яйцеклетке. Если оплодотворенная яйцеклетка содержит Y-хромосому, эмбрион будет развиваться как ребенок мужского пола, в противном случае он будет развиваться как ребенок женского пола. Это происходит потому, что ген SRY, расположенный на Y-хромосоме, побуждает недифференцированные гонады развиваться в семенники. Эмбриональный семенник, в свою очередь, определяет развитие репродуктивных протоков, процесс, который регулируется двумя гормонами: тестостероном (вырабатывается клетками Лейдига, что способствует развитию Вольфова протока) и ингибиторами Мюллерова протока (вырабатываются клетками Сертоли, что препятствует развитию Мюллерова протока). В результате вольфовы протоки с обеих сторон со временем превращаются в придаток, vas deferens и семенные пузырьки, а мюллеровы протоки дегенерируют. Однако в отсутствие этих двух тестостеронов вольфовы протоки деградируют, а мюллеровы протоки развиваются в фаллопиевы трубы, матку и верхние 2/3 влагалища. По мере развития внутренних половых органов продолжающаяся выработка андрогенов будет направлять наружные половые органы в сторону мужественности, в противном случае они будут развиваться в сторону женственности. Наружные половые органы на недифференцированной стадии состоят в основном из генитальных узлов, мочеполовых складок и лабиально-мошоночной выпуклости. У мужчин генитальные узлы развиваются под воздействием дигидротестостерона (ДГТ), производного тестостерона, и формируют головку полового члена, мочеполовые складки удлиняются и срастаются, образуя тело полового члена и уретру, а лабиально-мошоночная выпуклость срастается, образуя мошонку. У женщин наружные половые органы относительно не изменены по внешнему виду: генитальные узлы образуют клитор, урогенитальные складки — малые половые губы, а мошонка, выпячиваясь, образует большие половые губы. Кроме того, андрогены участвуют в развитии мужских вторичных половых признаков, таких как созревание скелета, рост волос на бороде и теле и выработка спермы. Однако все эффекты андрогенов требуют участия гена AR, который расположен в Xq11-q12 и содержит восемь экзонов, кодирующих 919 аминокислот. Экзон 1 гена AR кодирует область активации транскрипции, экзоны 2 и 3 — область связывания ДНК, экзон 4 — область петли на 5′ конце, а экзон 4 на 3′ конце и экзоны с 5 по 8 вместе кодируют область связывания гормона. Сообщалось о более чем 600 мутациях AR, подавляющее большинство из которых вызывают ТФС, и лишь несколько мутаций связаны с развитием рака простаты и молочной железы. Семьдесят процентов мутаций AR происходят в семьях и передаются от матери к потомству как носители. Ген AR имеет три характерных функциональных домена: N-концевой регион активации транскрипции (NTD), ДНК-связывающий регион (DBD) и c-концевой гормон-связывающий регион (LBD). LBD регион является ключевой структурой для связывания андрогенов и участвует в ядерной локализации, димеризации рецептора и белок-белковых взаимодействиях, и кодируется экзоном 4, концом 3 и экзонами с 5 по 8. Ген AR является одним из наиболее часто мутирующих рецепторов стероидных гормонов, и большинство мутаций может влиять на связывание рецептора с лигандом или приводить к потере потенциала транскрипционной активации комплекса рецептор-андроген. Из более чем 600 мутаций, идентифицированных к настоящему времени, были выявлены точечные мутации, делеции, инсерции и сдвиговые точечные мутации, причем преобладают замены одного основания и более половины из них происходят в LBD, приблизительно 20% — в DBD и приблизительно 15% — в NTD. AR является членом суперсемейства ядерных рецепторов, расположенных в цитоплазме, и представляет собой лиганд-зависимый фактор транскрипции, который связан с двумя основными андрогенами в организме — тестостероном и тестостероном. Тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ), два основных андрогена в организме, выполняют различные биологические функции. Комплекс рецептор-тестостерон инициирует дифференцировку Вольфова протока в эмбриональном периоде и регулирует секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и сперматогенез; основная роль комплекса рецептор-ДГЛ заключается в содействии развитию наружных половых органов и простаты в эмбриональном периоде, а также в участии в развитии вторичных половых признаков в период полового созревания. Когда AR димеризуется при связывании с андрогенами и транслоцируется в ядро клеток-мишеней, он регулирует транскрипцию генов при связывании со специфическими последовательностями в промоторных областях или регуляторных областях генов, расположенных ниже по течению от андрогенов, тем самым запуская серию каскадных ответов, связанных с мужской половой дифференциацией. На эмбриональной стадии тестостерон, секретируемый клетками Лейдига в яичках пациентов с ТФС, не способен стимулировать развитие Вольфова протока для формирования мужских внутренних половых органов из-за аномального АР. Дигидротестостерон также не действует на мочеполовые синусы и наружные гениталии, что приводит к их дифференциации в женскую вульву и нижний сегмент влагалища. В то же время клетки Сертоли яичек выделяют нормальные ингибиторы мюллерова протока, которые подавляют пролиферацию эпителия мюллерова протока, вызывая его дегенерацию и препятствуя развитию маточных труб, матки, шейки матки и верхнего сегмента влагалища, что в конечном итоге приводит к мужской псевдогипергамии. В зависимости от степени дефицита андрогенных рецепторов у пациентов может наблюдаться широкий спектр мужского псевдогермафродитизма — от полностью женского фенотипа с гипоспадией или микропенисом до нормального мужского фенотипа с бесплодием или развитием молочных желез. Кроме того, другие факторы, такие как эмбриональный уровень андрогенов, длина CAG-повтора в экзоне 1, взаимодействие между AR и другими ко-транскрипционными факторами, соматический химеризм и активность 5α-редуктазы, могут влиять на окончательный фенотип пациентов с ТФС. ТФС можно классифицировать как полный или неполный в зависимости от степени дефицита андрогеновых рецепторов в организме. Хотя оба типа являются наследственными, в семье возникает только один тип дефицита, и при клиническом обследовании обнаруживается ткань яичек и придатков. Пациентки с неполным типом часто бывают женского пола и имеют первичную аменорею, грубую кожу, телосложение выше среднего женского, разную степень развития молочных желез, мужские соски, отсутствие матки и фаллопиевых труб, разную степень развития вульвы, небольшое количество волос на лобке, увеличенный клитор и уретру, расположенную ниже клитора. Влагалище короткое и неглубокое или в нем виден мочеполовой синус. Яичко обычно расположено по обе стороны половых губ, в паху или во внутреннем паховом кольце брюшной полости. Патологическое исследование показывает атрофию варикоцеле, сильную дегенерацию, атрезию просвета, потерю поддерживающих клеток и зародышевых клеток, утолщение подкожной мембраны со стекловидными изменениями и большими листами интерстициальных клеток. Он чувствителен к экзогенным андрогенам. Напротив, у полных пациентов кожа тонкая, фигура такая же, как у средней женщины, грудь хорошо развита, женское телосложение и женская вульва, инфантильные женские половые органы, половые губы часто слабо развиты, клитор не увеличен, нижние две трети влагалища хорошо развиты, поэтому глубина меньше нормы, его кончик слепой, матки нет, таз пустой, лобковые и подмышечные волосы редкие, большая часть ткани яичек расположена в паху или в брюшной полости, патологическое исследование показывает: световая микроскопия Патологическое исследование показало: хорошо развитое варикоцеле, единичные сперматоциты, отсутствие поддерживающих клеток или сперматоцитов, отсутствие утолщения подкожной мембраны или стеклообразных изменений, немного интерстициальных клеток, рассеянных или в небольших скоплениях. Интерстициальные клетки немногочисленны и рассеяны или находятся в небольших скоплениях. Чувствительность к экзогенным андрогенам отсутствует. Пациенты TFS имеют кариотип 46,XY, негативный хроматин на слизистой оболочке полости рта и позитивные флуоресцентные везикулы (Y-хроматин). Уровень тестостерона в крови был нормальным или выше нормы для мужчин, а уровень эстрогена соответствовал фолликулярной фазе. Эксфолиативная цитология влагалища показала уровень эстрогена, соответствующий фолликулярной фазе менструального цикла. Ангиография с инсуффляцией таза, ультразвуковое исследование и лапароскопия показывают пустой таз без матки и яичников, могут присутствовать внутрибрюшные яички. У беременных женщин с семейным анамнезом ТФС следует провести исследование амниотической жидкости или хорионических ворсин в начале или середине беременности. Если кариотип плода 46,XY, следует провести УЗИ, амниоцентез, фетоскопию или магнитно-резонансную томографию в середине беременности для наблюдения за развитием наружных гениталий плода, и рекомендовать прерывание беременности, если результаты будут женскими или если гениталии аномальны. Hannema et al [19] сообщили, что частота злокачественных новообразований в яичках до полового созревания была небольшой, а после полового созревания — около 8%, и что частота злокачественных новообразований яичек имела тенденцию к увеличению с возрастом; Fallat et al [20] сообщили, что неполное удаление яичек в период до полового созревания было неэффективным. Частота злокачественных опухолей яичек относительно высока у пациентов с неполной формой. Тестостерон, выделяемый яичками, может преобразовываться в эстроген, который способствует росту и развитию женских вторичных половых признаков в период полового созревания. Удаление должно быть проведено в раннем подростковом возрасте. 2. Руководство по гендерной ориентации Определение пола человека можно разделить на шесть аспектов: хромосомный пол, гонадальный пол, пол внутренних и внешних гениталий, пол половых гормонов, социальный пол и психологический пол. У нормальных мужчин или женщин эти шесть аспектов пола совпадают. У людей с аномальной половой дифференциацией могут наблюдаться многочисленные несоответствия и конфликты между этими шестью полами. Большинство пациентов с полной формой имеют более развитые женские наружные гениталии и часто воспитываются как женщины, поэтому им обычно рекомендуют женскую гендерную ориентацию. С другой стороны, у неполноценных пациентов из-за непредсказуемости развития наружных половых органов и того, что изменение пола их воспитания может привести к серьезным психологическим отклонениям в будущем, к выбору гендерной ориентации для этой группы пациентов следует подходить с особой осторожностью. После гонадэктомии следует проводить заместительную терапию эстрогенами, чтобы сохранить женские вторичные половые признаки, улучшить функцию влагалища и предотвратить остеопороз. Сообщалось, что орхиэктомия может привести к снижению минеральной плотности костной ткани даже при регулярном приеме послеоперационных доз эстрогенов. Эстроген играет определенную роль в заживлении эпифиза, поэтому его прием следует начинать в небольших дозах и постепенно увеличивать в период полового созревания, чтобы избежать преждевременного закрытия эпифиза и, в конечном итоге, низкого роста. Также рекомендуются добавки кальция и витамина D. Полные влагалища часто более мелкие и узкие, чем нормальные, поэтому для увеличения глубины и ширины влагалища может быть проведена вагинальная дилатация. Неполные пациентки имеют различные степени вульвовагинальной деформации и нуждаются в соответствующей пластической операции. Клитор богат сосудистыми нервами и играет важную роль в сексуальной жизни. Если влагалище короткое, можно провести вагинальную дилатацию. Если это не помогает, за шесть месяцев до свадьбы можно провести вагинопластику. Помимо соответствующей пластической операции на вульве и влагалище, другие части лица и груди также могут быть прооперированы в соответствии с конкретными требованиями пациента, чтобы он мог сохранить гармонию с выбранной им гендерной ориентацией в плане внешнего вида.