Гендер — это различие между мужчинами и женщинами, в первую очередь с точки зрения различий в анатомических структурах и физиологической деятельности, основанных на генетике, а также, в более широком смысле, с точки зрения психологических, поведенческих и социальных ролевых отношений между полами. Гендер определяется целым рядом факторов, включая генетический пол (хромосомный состав), гонадальный пол (тип гонад), экспрессивный пол (тип внутренних и внешних гениталий) и, в меньшей степени, пол социальной идентичности, психологический пол и т.д. Каждому человеку после рождения естественным образом присваивается мужская или женская гендерная роль, и человеческое общество, как на заре невежества, так и сегодня, с его толерантностью и просвещением, никогда не было способно идентифицировать себя с полом, отличным от пола или между полами. Гендерная дисфория, которая клинически относится к развитию гениталий, которые не являются нормальными и проявляют сексуальные характеристики. Пол человека определяется на основании соответствия кариотипа, внешних гениталий, половых путей и гонад, и если существуют противоречия между кариотипом, внешними гениталиями, половыми путями и гонадами, возникает гендерная дисфория. Обычно гениталии новорожденного не имеют четкой принадлежности к определенному полу при рождении, но иногда они не проявляются до полового созревания. Диагноз гендерной дисфории относительно прост у новорожденных, родившихся с неясным выражением внешних гениталий, но определение пола иногда бывает очень трудным, требующим подробной истории болезни, систематического физического обследования, исследования хромосом и полового хроматина, молекулярной биохимии, иногда с помощью визуализации и эндоскопического или хирургического исследования, и всестороннего анализа для постановки окончательного диагноза. Лечение гендерной дисфории не менее сложно и требует сочетания анатомических, функциональных, психологических и социальных факторов, часто требует создания долгосрочного последовательного плана лечения, сложного системного проекта, требующего междисциплинарного и профессионального сотрудничества, а также непосредственного участия и сотрудничества родителей и пациентов. Семья пациента также нуждается в знаниях генетической патофизиологии, а также в поддержке советами о рисках повторного рождения аномалий пола, профессиональном скрининге, пренатальной диагностике и даже пренатальном лечении, а иногда в консультировании и помощи со стороны социальных работников. Эмбриологическая основа полового развития и половой дифференциации Половое развитие эмбриона состоит из двух основных элементов: определение пола и половая дифференциация. Определение пола относится к формированию гонад (яичек и яичников); дифференциация пола относится к формированию выражения репродуктивных органов (внутренних и внешних гениталий) под влиянием ряда гормонов, и эти два процесса в совокупности определяют развитие полов. В свою очередь, в период полового созревания половые гормоны еще больше усиливают экспрессию половых органов, что, в свою очередь, приводит к приобретению фертильного потенциала. При правильном понимании процессов определения пола и половой дифференциации можно обоснованно предположить конкретные стадии развития гермафродитизма. До седьмой-восьмой недели эмбриональной жизни между полами нет никаких структурных или функциональных различий, и оба пола имеют одинаковые Вольфов проток, Мюллеров проток, мочеполовой гребень и примордий наружных гениталий, что делает их бесполыми. Выражение пола нормального новорожденного при рождении зависит от результатов ряда событий, происходящих в определенной последовательности в определенное время развития плода, — процесса, который контролируется генетикой, находится под влиянием гормонов в эмбрионе и зависит от нормальной функции гормональных рецепторов в определенных органах и тканях-мишенях, причем все эти факторы являются существенными. Эти факторы действуют в определенное время на конкретные ткани эмбриона, и превышение периода их действия, аномальный уровень гормонов или нечувствительность соответствующих тканей-мишеней приводят к соответствующим порокам развития. Развитие половых органов эмбриона основано на развитии женских половых органов, которые при отсутствии андрогенов и антимюллеровых гормонов автоматически развиваются в женские половые органы, т.е. парамедианные протоки (мюллеровы протоки) автоматически развиваются в маточные трубы, матку и верхнюю часть влагалища, а клоакальные структуры автоматически развиваются в нижнюю часть влагалища и женскую вульву. Развитие эмбриона в самку — это естественное явление, но развитие самца является результатом наличия яичек и их эндокринных эффектов, таких как выработка тестостерона и антимюллерова гормона (АМГ), наличие нормального эндокринного действия яичек вызывает развитие эмбриона в самца. В присутствии тестостерона и АМГ протоки дегенерируют, а протоки развиваются и дифференцируются в vas deferens, эпидидимис и семенные пузырьки. На пятой неделе эмбриональной жизни канатики нефрона быстро увеличиваются и поднимаются от задней брюшной стенки в сторону брюшной полости, называемой мочеполовым гребнем. На каждом из двух мочеполовых гребней появляется продольная борозда, разделяющая мочеполовой гребень на внутреннюю и внешнюю части, генитальный и мезонефральный гребни. Генитальный гребень имеет пролиферацию зародышевого эпителия, который является началом гонад. По мере пролиферации зародышевого эпителия и проникновения его вглубь, примерно на 5-6 неделе беременности формируются шнуры зародышевых клеток, известные как недифференцированная гонада. На этом этапе гистоморфология примордиальной гонады неразличима и имеет потенциал для дифференцировки в обоих направлениях. Примордиальная гонада состоит из трех частей: зародышевого эпителия, мезенхимы и примордиальных половых клеток. Дифференцировка первичных гонад в яички и яичники контролируется генами. Ген на Y-хромосоме человека, определяющий дифференцировку яичек, называется фактором детерминации яичек (TDF), который расположен на коротком плече Y-хромосомы. В нормальных условиях гены, определяющие пол, на аутосомах регулируются TDF, который вызывает развитие ткани яичек, а гормоны, вырабатываемые яичками, дифференцируют индивидуальную экспрессию в сторону мужественности. 1990 г. Синклер и др. идентифицировали определяющую пол область Y-хромосомы, названную SRY (sex-determining region on the Y chromosome). хромосоме) гена. На Y-хромосоме есть два функциональных региона, которые оба участвуют в определении пола, один — псевдоавтосомный регион, который расположен на конце половой хромосомы и гомологичен X и Y хромосомам, а другой — SRY, который не взаимодействует с X-хромосомой в нормальных условиях. Ген SRY экспрессируется только в семенниках, но не в яичниках, легких или почках. Эксперименты подтвердили, что организация и время экспрессии гена SRY совпадают с дифференцировкой яичек. Существуют споры о том, является ли SRY ИВС. Несомненно, что ген SRY играет важную роль в запуске сложной последовательности процессов развития, которые направляют развитие первичной гонады в семенник. Природа инициаторов, регуляторов, способ действия и компоненты органов-мишеней гена SRY и экспрессируемого им белка SRY неизвестны. В настоящее время признано, что определение пола — сложный процесс, и исследования показали, что SRY — не единственный ген, определяющий пол. К настоящему времени идентифицировано по меньшей мере шесть генов (SR, XoX9, AMH, WT-1, SF-1 и DAX-1 и другие), включая SRY, которые участвуют в определении пола эмбриона от зародышевого гребня до формирования гермафродитных внутренних гениталий. Примитивные стволовые клетки, происходящие из эндодермы желточного мешка, перемещаются по спинной брыжейке на 4-5 неделе эмбрионального развития и в конечном итоге достигают примордиальной гонады — примитивной недифференцированной гонады, происходящей из соматического эпителия мочеполового края, прилегающего к почкам и надпочечникам. Без этих стволовых клеток дифференцировка и развитие гонад были бы невозможны и привели бы к гипоплазии гонад. Первым гистологическим признаком развития яичек является появление сперматогониального шнура, который конденсируется из примордиальной гонады и клеток Сертоли, и появляется примерно на 7 неделе эмбриональной жизни; в отличие от этого, яичники появляются только через 4 недели. К 7-8-й неделе эмбриональной жизни яичко имеет видимые протоки и начинает вырабатывать ингибирующее мюллерово вещество/антимюллеров гормон (MIS/AMH) из клеток Сертоли (подоцитов или трофобластов); мезенхимальные клетки мезенхимального происхождения появляются к 9-й неделе эмбриональной жизни и дифференцируются в мезенхимальные клетки яичка (клетки Лейдига), которые могут секретировать андрогены, включая тестостерон. Масса яичка изначально мала, а уровень циркулирующих гормонов низок. Примитивные стволовые клетки перемещаются от стенки желточного мешка через брыжейку задней кишки к гонадным структурам — процесс, основанный на химической индукции и клеточной адгезии, точный механизм действия которых еще не до конца понятен. Яичники развиваются позже, чем семенники. Хотя гонады, идентифицированные как яичники, демонстрируют увеличение, только на 11-й или 12-й неделе можно заметить наличие ооцитов, развивающихся из первичных оогенных клеток. Примерно на 14-й неделе один слой уплощенных гранулезных клеток оборачивается вокруг ооцита, образуя примордиальный фолликул, который достигает своего максимального размера к 20-25-й неделе, когда некоторые из примордиальных фолликулов развиваются в первичные фолликулы и морфологические особенности яичника становятся четко различимыми. Яички изначально располагаются в верхней задней части брюшной полости, а затем постепенно опускаются, пока не опустятся в мошонку. Механизм опускания яичек не выяснен и может быть связан с действием интроитуса. Интроитус — это шнуроподобная структура, расположенная между каудальным концом примитивной гонады и будущей мошонкой или большими половыми губами. Интроитус, по-видимому, играет роль в направлении яичка к мошонке, его конец расширяется, образуя короткую толстую желатиновую структуру, которая контролирует положение яичка в будущей паховой связке по мере роста эмбриона, а также играет важную роль в будущем спуске яичка через брюшную стенку к мошонке. Недавние исследования показали, что Insl3 действует синергично с MIS/AMH, дигидротестостероном (DHT) и релаксином, вызывая маскулинизацию интроитуса и направляя опускание яичка. К 12-15 неделям уже можно обнаружить измененное положение яичек в отличие от яичников; в последующие 10 недель существенных изменений в морфологии яичек не наблюдается. В этот период в центральной нервной системе также наблюдаются различия в половой дифференциации. Тестостерон может влиять на половое развитие мозга либо напрямую, либо через преобразование в эстроген с помощью ароматазы, либо в дигидротестостерон с помощью 5α-редуктазы. Андрогены также влияют на чувствительное ядро генитофеморального нерва (ГФН) в эмбриональном дорсальном корешковом узле, которое играет важную роль в последующем регулировании спуска яичка из паха в мошонку. Миграция яичка в мошонку перед рождением знаменует собой завершение развития мужского пола, процесс, который делится на две стадии: спуск яичка через брюшную стенку и спуск в паховую мошонку. На первом этапе, по крайней мере, как это наблюдается у крыс, опускание яичка регулируется вырабатываемым яичком инсулиноподобным конденсин-релаксирующим пептидом, а нарушение гена, кодирующего этот белок, вызывает развитие крипторхизма. Однако генетические исследования семей мужчин с неопущенными яичками выявили очень мало мутаций в этом гене. Вторая стадия опускания в паховую мошонку является андрогензависимой и проявляется у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом и синдромом нечувствительности к андрогенам в виде вентрально расположенного яичка. Примерно к 25-й неделе эмбриональной жизни интроитус выходит за пределы наружного кольца пахового канала и продолжает расширяться в сторону мошонки. Это сопровождается расширением стенки брюшины и дистальной кавитацией для формирования выпячивания сфинктера. Расширение и миграция интроитуса в сторону мошонки находится под контролем мускулистого генитофеморального нерва (ГФН), который высвобождает пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), в сенсорных нервных окончаниях в мошонке; пептид, связанный с геном кальцитонина, может влиять на митоз, сокращение и движение терминала интроитуса, тем самым влияя на опускание яичка из паховой области в мошонку. По мере продолжения беременности CGRP также действует в сочетании с тестостероном для блокировки сфинктера. Примерно к 7 неделям гестационного возраста внутренние половые протоки схожи у эмбрионов мужского и женского пола и способны дифференцироваться в обоих направлениях. Мочеполовой гребень имеет как дегенерирующий мезонефрос, так и развивающуюся примитивную гонаду. Развитие внутренних половых протоков представляет собой процесс развития и трансформации Вольфовых протоков и Мюллеровых протоков. Вольфовы протоки формируются в мезонефральном протоке и дифференцируются в vas deferens, эпидидимис и семенные пузырьки в присутствии высокой концентрации локализованных андрогенов (тестостерона), тогда как Мюллеровы протоки развиваются стабильно и дифференцируются в матку, яйцеводы и верхнюю часть влагалища в отсутствие AMH-анти-мюллерова гормона (секретируемого клетками Сертоли). Все половые протоки состоят из мезонефрального протока (вальфиевы протоки) и парамедианного протока (мюллеровы протоки), оба из которых расположены в пределах латерального свободного края мочеполового гребня. У нормального мужского эмбриона эти протоки развиваются в придаток, семявыносящие протоки и семенные пузырьки, а у нормального женского эмбриона протоки развиваются в матку, яйцеводы и верхний сегмент влагалища. На приведенной ниже схеме показана половая дифференциация репродуктивных протоков. В настоящее время считается, что репродуктивные протоки и наружные гениталии автоматически развиваются в женские независимо от того, является ли половая хромосома XX или XY. Это развитие не зависит от роли яичников и обусловлено наличием и нормальной функцией яичек. Интерстициальные клетки яичек синтезируют и выделяют андрогены, которые вызывают развитие семявыносящего протока (мезонефрального протока) в придаток, семявыносящий проток и семенные пузырьки, а также маскулинизацию наружных половых органов. Однако, хотя андрогены вызывают развитие ночного протока, они не вызывают дегенерацию маллеолуса (парамедианного протока). Дегенерация и исчезновение протоков связаны не с андрогенами, а с наличием яичек. Исследования показали, что дегенерация мюллеровых протоков в основном является результатом действия ингибирующего мюллерова вещества (MIS) или антимюллерова гормона (AMH). Маскулинизация репродуктивных протоков происходит в результате экзокринной секреции гормонов из ночных непротоков, за которой следует секреция тестостерона. Высокие ипсилатеральные концентрации тестостерона и MIS/AMH сохраняют носовой канал, в то время как маллеолус дегенерирует. Важно отметить, что дегенерация мюллеровых протоков в ответ на MIS/AMH может быть завершена только в определенный чувствительный период, а именно на 8-12 неделе эмбриональной жизни, после чего MIS/AMH уже не может направлять полную дегенерацию парамедианных протоков, что приводит к различной степени развития матки, яйцеводов и надвлагалища. На приведенной ниже диаграмме показаны сроки эмбриональной дифференциации половых органов. У женского эмбриона отсутствуют MIS/AMH и тестостерон, и его мюллеровы протоки сохраняются, в то время как непарный проток постепенно дегенерирует. Нижние мюллеровы протоки сливаются, образуя матку, шейку матки и верхнюю часть влагалища. Отсутствие Insl3 и MIS/AMH, например, позволяет интроитусу умеренно удлиняться по мере роста организма, что позволяет яичникам оставаться относительно близко к своему первоначальному положению, в отличие от яичек, которые приближаются к будущему положению пахового канала. Примерно на шестой неделе эмбриональной жизни на вентральной стороне мембраны мочеполового синуса образуется выступ, называемый генитальным бугорком. По мере дальнейшего развития на каждой стороне генитального бугорка формируется генитальная припухлость, а каудально по средней линии генитального бугорка образуется неглубокая ямка, называемая уретральной ямкой, которая является предшественником уретры, а выступы по обе стороны уретральной ямки — уретральными складками. Примордий наружных половых органов формируется к седьмой неделе эмбриональной жизни, когда еще невозможно различить полы. У мужского эмбриона между 8-й и 12-й неделями генитальный примордий постепенно развивается и дифференцируется в нормальные мужские наружные половые органы под воздействием андрогенов, в качестве которых используется не тестостерон, а дигидротестостерон (ДГТ). В результате генитальный узелок растет, образуя цилиндрический пенис; нижний сегмент мочеполового синуса расширяется в пенис и открывается в уретральную борозду, а вскоре задние сегменты уретральных складок по обе стороны от борозды постепенно срастаются к верхушке головки пениса, оставляя на поверхности линию сращения, называемую пенильным швом, а отверстие уретры постепенно перемещается к головке пениса. На кончике головки полового члена эктодермальные клетки растут внутрь, образуя клеточный шнур, который позже становится протоком уретры, и в этот момент эктопическая уретра открывается на кончике головки полового члена. Мезенхима генитального узла дифференцируется в кавернозное тело полового члена и поверхностное тело уретры. По обе стороны от генитального узла развиваются генитальные выпуклости, перемещаются каудально и срастаются друг с другом, образуя мошонку. Наружные половые органы самки развиваются естественным образом из эмбрионального примордия наружных половых органов в отсутствие андрогенов, причем этот процесс несколько более затянут, чем у самца. Генитальные узлы немного увеличиваются, образуя клитор, выпуклость половых органов с обеих сторон образует большие половые губы, уретральные складки не сливаются, образуя малые половые губы, часть мочеполового синуса образует уретру, а большая часть остальной части значительно шире и мельче, а мембрана мочеполового синуса разрывается, образуя преддверие влагалища. Андрогены играют ключевую роль в дифференцировке и развитии наружных половых органов. Ранняя дифференцировка генитальных предшественников для формирования мужских наружных половых органов происходит в основном под действием дигидротестостерона, который преобразуется из тестостерона под действием фермента 5α-редуктазы. Последний в несколько раз биологически активнее тестостерона и поэтому усиливает его действие. Развитие наружных половых органов после 12-й недели эмбриональной жизни и вплоть до рождения, а также позже, в период полового созревания, в основном связано с тестостероном. Влияние андрогенов на дифференцировку и развитие наружных половых органов эмбриона: 1. Развитие полового члена из генитального примордия; развитие мужской уретры и ее открытия на кончике полового члена: обычно считается, что уретральные складки сливаются, образуя уретру, которая заканчивается вогнутой частью от кончика головки полового члена. Однако последние исследования пролили новый свет на развитие уретры, показав, что эндотелиальная пластинка уретры простирается от генитального узла до кончика головки полового члена с самого начала развития и (у эмбриона мыши) через апоптоз протоки образуют мужскую уретру. В отсутствие андрогенов уретральная пластинка формируется настолько апоптозно, что генитальные узлы обрушиваются на промежность из-за отсутствия соответствующего дорсального роста. Это приводит к формированию женского клитора и короткой женской уретры. 2. лабиальные стенки мошонки сливаются, образуя мошонку и формируя мошоночный гребень посередине: у женского эмбриона лабиальные складки мошонки остаются несросшимися и образуют большие половые губы. Задняя часть стенки мочеполового синуса утолщается, образуя влагалищную пластинку, которая канализируется и образует нижнюю часть влагалища. 3. мочеполовой синус развивается в уретру мочевого пузыря и простату: каудальная часть сросшегося мюллерова протока остается в виде простатического пузырька или семенного канатика. У женского эмбриона влагалищная пластинка, задняя стенка мочеполового синуса утолщается, и протоки образуют нижнюю часть влагалища. У мужского эмбриона андрогены сохраняют свое действие на гениталии после 12-й недели до родов, позволяя наружным гениталиям продолжать развиваться в полностью развитую мужскую форму. После 12 недель действие дигидротестостерона уменьшается, в то время как прямое действие тестостерона постепенно увеличивается по мере роста и развития яичек, которые производят больше тестостерона. В то же время яички постепенно опускаются, и происходит атрезия сфинктера в ответ на тестостерон и CGRP, выделяемый GFN (генитальным бедренным нервом). В случае женских эмбрионов аномальный уровень андрогенов приводит к различной степени увеличения клитора, слиянию половых губ и формированию урогенитального синуса. III. Генетическая и гормональная регуляция полового развития плода Поскольку базовой формой полового развития является женское половое развитие, мужское половое развитие — это активный и вынужденный процесс, требующий различных факторов, определяющих формирование семенников, дегенерацию мюллеровых протоков и формирование дифференцированных мужских внутренних и наружных гениталий. Существует целый набор генов, связанных с формированием семенников, многие из которых до сих пор точно не локализованы. Исследования синдрома изменения пола и мышиных эмбрионов в значительной степени прояснили ряд ключевых генов — ген SRY, сцепленная с полом область на Y-хромосоме, имеет ключевое значение для контроля формирования семенников, а введение гена SRY в эмбрионы XX мыши показало появление семенников и мужских признаков. отцовский мейоз часто происходит при наличии пар аутосомно-подобных областей на X и Y хромосомах. Когда ген SRY расположен очень близко к границе аутосомного региона, он может быть перенесен на Y-хромосому, если обмен генетическим материалом между X- и Y-хромосомами превышает границу их аутосомного региона. Мутации в гене SRY связаны с гонадальным бесплодием и полной реверсией пола XY (синдром Свайера). Однако только у 15-20% таких пациентов действительно обнаруживаются мутации в гене SRY, что позволяет предположить, что существуют и другие гены, связанные с детерминацией яичек. Одним из них является ген SOX9, который также кодирует белок, содержащий связанную с HMG модификацию аминокислот, фактор транскрипции. Мутации в гене SOX9 вызывают синдром тяжелых дефектов грудной клетки и костей конечностей и в большинстве случаев сопровождаются аномалиями гонад и репродуктивных органов. Ген SOX9 может быть активирован геном SRY, поскольку эти два гена временно связаны одновременно в эмбриональной клетке Сертоли (клетке Сертоли). Ген SOX9 может быть активирован геном SRY, так как эти два гена временно связаны и экспрессируются в клетках Сертоли эмбриона. Должны ли другие гены регулироваться этими двумя ключевыми транскрипционными факторами, остается неясным. Примечательно, что ген SOX9 может повышать экспрессию гена AMH. На сегодняшний день не выявлено ни одного гена, продукт которого был бы связан с развитием яичников. Однако сообщалось о существовании гена, похожего на антитестис. Дупликация короткого плеча Х-хромосомы может привести к полной реверсии пола XY, а ген DAX1 на этом участке является одним из рецепторов ядерных гормонов. Предполагается, что сверхэкспрессия DAX1 либо прямо блокирует SRY, либо косвенно блокирует активность SRY через регуляцию SOX9. Другой ген WNT4, локализованный на хромосоме 1p34, проявляет антитестикулярные генетические свойства на основании его репликации на 1p32-1p35 у лиц с реверсивной феминизацией XY. И DAX1, и WNT4 первоначально экспрессируются как в яичках, так и в яичниках, а затем сохраняются только в яичниках. В отличие от женского полового развития эмбриона, которое не требует участия эстрогенов, мужская половая дифференциация требует участия высококонцентрированных андрогенов в определенное время. Более того, основные андрогены, включая тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ), регулируют половое развитие путем связывания со специфическими андрогенными рецепторами (АР) в тканях-мишенях. Андрогены синтезируются клетками Лейдига, сначала автономно, а затем в зависимости от хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), который секретируется плацентой. На более поздних сроках беременности, когда уровень ХГЧ снижается, синтез андрогенов контролируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ), выделяемым гипофизом плода. Половой член растет и развивается во втором триместре, поэтому у новорожденных с генетическим гипопитуитаризмом часто встречается деформация микропениса. Правильный уровень андрогенов и их достаточная активность для обеспечения развития внутренних и внешних репродуктивных органов зависит от наличия нормальных рецепторов ЛГ/ХГЧ в мембранах клеток Лейдига, которые в свою очередь синтезируют тестостерон из холестерина в серии ферментативных реакций, превращая тестостерон в более мощный метаболит ДГТ, и в конечном итоге андрогены (тестостерон и ДГТ) активируют факторы транскрипции АР, любой дефицит этих веществ может привести к XY гендерной дисфории. Андрогены — это стероидные гормоны, содержащие 18 атомов углерода, и, помимо того, что они вырабатываются в семенниках, они также могут быть получены из коры надпочечников. Существуют различные стероидные гормоны с андрогенной активностью, включая тестостерон, андростендион, дегидроэпиандростерон и андростендион, среди которых тестостерон является наиболее активным; в нормальных условиях тестостерон может также проникать в клетки простаты и других тканей и превращаться в дигидротестостерон (ДГТ) под действием фермента 5α-редуктазы. Примерно на 20-й неделе жизни плода под действием дигидротестостерона мочеполовые синусы должны развиться в простату, пенис, уретру и мошонку. Если фермент 5α-редуктаза дефектен, он не может превратить тестостерон в дигидротестостерон, простата не развивается, а наружные половые органы неполноценны. Биосинтез андрогенов, эстрогенов и коры надпочечников имеет общее сырье — холестерин, поэтому все три гормона вместе называются стероидными гормонами. Ферментные системы, участвующие в биосинтезе трех стероидных гормонов, в основном одинаковы, за исключением 11-гидроксилазы и 21-гидроксилазы, которые специфичны для кортикостероидов, и остальных ферментов, общих для яичек, яичников и коры надпочечников; эти стероидные гормоны взаимосвязаны в своем синтезе и являются промежуточными продуктами друг друга, и дефицит одного фермента или нарушение обмена веществ может прямо или косвенно повлиять на биосинтез и действие двух других гормонов. На следующей схеме показан биосинтез стероидных гормонов. На схеме ниже показан процесс биосинтеза стероидных гормонов и связанные с ним ферментные системы. Общие дефекты ферментов включают 21-гидроксилазу, которая является основной причиной врожденной адренокортикальной гиперплазии; 17α-гидроксилазу, которая вызывает маскулинизацию женщин; 17β-редуктазу, которая приводит к невозможности преобразования дегидроэпиандростерона в андростендион и тестостерон, что приводит к гипермаскулинизации; и 5α-редуктазу, которая также приводит к нарушению выработки дигидротестостерона, что приводит к гипермаскулинизации XY. Физиологические изменения в период полового созревания связаны с надпочечниковыми и гонадальными стероидами, производство и секреция которых обычно контролируется гонадотропин-рилизинг-гормоном в центральной нервной системе. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) — это пептидный гормон, вырабатываемый гипоталамусом, который имеет циклический ритм активности и контролирует и регулирует синтез и высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из передней доли гипофиза. Регуляция гонадотропин-рилизинг гормона неизвестна, но уровни гонадотропин-рилизинг гормона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона, выделяемых на различных стадиях от эмбриона до взрослого человека, относительно хорошо изучены. В первом триместре плацентарная продукция хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) непосредственно стимулирует рецептор лютеинизирующего гормона гонады плода. Через три месяца уровень гонадотропин-рилизинг-гормона повышается, заменяя ХГЧ, а лютеинизирующий гормон плода (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) используются для завершения созревания гонады. Уровень секреции гонадотропин-рилизинг-гормона достигает пика при рождении примерно до 6 месяцев, а затем его секреторная активность снижается до препубертатного возраста. В начале полового созревания гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось снова становится более активной, и цикл продолжается до менопаузы. Женщины с синдромом Тернера (45XO потеря одной Х-хромосомы или аномальная Х-хромосома) имеют особенно низкий уровень эстрогена и повышенный уровень лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона до препубертатного пика, что предполагает подавление гипоталамической секреции. Это позволяет предположить, что активность гипоталамуса подавляется обычно низким уровнем половых гормонов до начала полового созревания. К моменту полового созревания происходит созревание гипофиза и увеличивается выработка андрогенов в ретикулярной зоне надпочечников. Эти стероиды преобразуются в тестостерон и отвечают за ускоренный рост, способствуя созреванию эпифиза, росту волос на лобке и, возможно, изменениям на коже, таким как прыщи акне. Опять же, пусковой механизм этих изменений неясен. Для полового развития мужчин требуется только лютеинизирующий гормон (ЛГ), чтобы стимулировать выработку тестостерона мезенхимальными клетками яичек (клетки Лейдиха). Андрогенное действие приводит к полному спектру мужского пубертатного полового развития. Эта так называемая система единого гормонального действия относительно проста и может быть легко проиллюстрирована или имитирована патологическим процессом, в то время как скоординированный и привычный процесс развития у женщин гораздо сложнее. Преждевременное половое созревание можно считать возможным, если у мужчин признаки полового созревания проявляются в возрасте до 9 лет; и наоборот, если пубертатное развитие отсутствует в возрасте более 14 лет, следует говорить о задержке или отсутствии пубертатного полового развития. У мужчин пубертатное созревание проявляется в увеличении яичек, росте волос на лобке, увеличении полового члена, росте в высоту, росте бороды и формировании мужского телосложения. В период полового развития женщины лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) необходимы для стимулирования функциональной активности яичников, роста фолликулов и выработки эстрогенных стероидных гормонов. Эстрогены стимулируют развитие и рост молочных желез, формирование женского телосложения, удлинение вульвы, увеличение малых половых губ, созревание слизистой оболочки влагалища, увеличение матки и начало менструации. Однако начало функционирования надпочечников, развитие волос на лобке, появление запаха тела, увеличение роста и созревание скелета связаны в основном с деятельностью надпочечников и, в меньшей степени, с синтезом андрогенов яичниками. Появление пубертатных признаков в возрасте до 7-8 лет является признаком преждевременного полового созревания, в то время как отсутствие полового созревания у женщин к 13 годам следует считать признаком задержки развития. Результатами полового созревания у женщин являются увеличение яичников, рост молочных желез, оволосение лобка, рост вульвы, увеличение роста, менструации и рост волос подмышками.