Дата утверждения.
Дата пересмотра.
Дексмедетомидин гидрохлорид инъекция Инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача
Название препарата
Общее название: Дексмедетомидин гидрохлорид инъекция
Английское название: Dexmedetomidine Hydrochloride Injection
Ханьюй пиньинь: Янсуань Юмэйтуомидинг Жушэе
Ингредиенты]
Основным ингредиентом этого препарата является дексмедетомидина гидрохлорид.
Химическое название: (+)-4-(S)-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1H-имидазола гидрохлорид.
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C13H16N2-HCl
Молекулярная масса: 236,7
Вспомогательные вещества: хлорид натрия, вода для инъекций
Свойства].
Этот продукт представляет собой прозрачную, бесцветную жидкость.
Показания к применению
1. для седации во время интубации трахеи и механической вентиляции у хирургических пациентов, находящихся под общей анестезией
2. для седации пациентов, которым начинают интубацию и искусственную вентиляцию легких во время интенсивной терапии.
Спецификация
(1) 1 мл:0,1 мг (на основе дексмедетомидина) (2) 2 мл:0,2 мг (на основе дексмедетомидина)
Дозировка]
Доза для взрослых: 4 мкг/мл в дозе 1 мкг/кг в течение 10 мин, затем поддерживающая инфузия 0,2-0,7 мкг/кг/ч. Скорость инфузии поддерживающей дозы следует регулировать для получения желаемого седативного эффекта.
Приготовление: Перед введением препарат необходимо развести 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации 4 мкг/мл. 2 мл препарата можно отделить и добавить к 48 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, чтобы получить в общей сложности 50 мл раствора, осторожно встряхивая для равномерного смешивания. Во время процедуры необходимо постоянно соблюдать строгую асептику.
Перед внутривенным введением лекарство следует визуально проверить на наличие твердых частиц и изменения цвета.
Корректировка дозировки.
В связи с возможным фармакодинамическим взаимодействием может потребоваться снижение дозы препарата при одновременном применении с другими анестетиками, седативными, снотворными или опиоидами (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, а также у пожилых пациентов может потребоваться применение препарата в сниженной дозе.
Совместимость с лекарствами.
Поскольку физическая совместимость неясна, данный препарат не следует вводить одновременно с кровью или плазмой через один и тот же внутривенный катетер. Была показана несовместимость при одновременном приеме со следующими препаратами: Амфотерицин В, Диазепам.
Была показана совместимость при одновременном введении со следующими инъекциями: инъекция 0,9% хлорида натрия, инъекция 5% декстрозы.
Было доказано, что некоторые виды натурального каучука могут впитывать этот продукт, поэтому рекомендуется использовать устройства для доставки прокладок из синтетического каучука или каучука с покрытием.
[Неблагоприятные реакции].
Поскольку клинические испытания проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, не может быть напрямую сравнена с другим препаратом и может не отражать побочные реакции, наблюдаемые при реальном клиническом применении. В зарубежных исследованиях сообщалось, что применение инъекций дексмедетомидина гидрохлорида связано со следующими серьезными побочными реакциями.
гипотония, брадикардия и остановка синусового узла (см. раздел «МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ»)
Преходящая гипертония (см. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ)
Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с лечением, частота которых превышает 2%, в зарубежных исследованиях были гипотония, брадикардия и сухость во рту.
Ниже (включая постмаркетинговые ситуации) приведены примеры побочных реакций, которые имели место в зарубежных клинических исследованиях.
Седация пациентов в отделении интенсивной терапии (ОИТ)
Информация о побочных реакциях была получена в ходе исследования 1007 пациентов в отделении интенсивной терапии, получавших седацию путем непрерывной инфузии дексмедетомидина гидрохлорида. Средняя общая доза составила 7,4 мкг/кг (диапазон: 0,8-84,1), средняя почасовая доза — 0,5 мкг/кг/час (диапазон: 0,1-6,0), среднее время инфузии — 15,9 часа (диапазон: 0,2-157,2). Возраст участников исследования варьировался от 17 до 88 лет, 43% были в возрасте ≥65 лет, 77% были мужчинами и 93% — выходцами с Кавказа. В таблице 1 показана частота возникновения >2% побочных реакций на лекарственные препараты. Наиболее распространенными побочными реакциями были гипотония, брадикардия и сухость во рту.
Таблица 1: Побочные реакции с частотой >2% — популяция испытуемых для седации пациентов отделения интенсивной терапии
Система организма/побочные реакции Дексмедетомидин
Все виды лечения
N=1007 Дексмедетомидин
Рандомизированное лечение
N=798 плацебо
N=400 пропофол
N=188n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Сосудистые аспекты Гипотония 248 (25%) 191 (24%) 48 (12%) 25 (13%) Гипертония 123 (12%) 101 (13%) 76 (19%) 7 (4%) Желудочно-кишечные реакции Тошнота 90 (9%) 73 (9%) 36 (9%) 20 (11%) Сухость во рту 35 (4%) 22 (3%) 4 (1%) 1 (1%) Рвота 34 (3%) 26 (3%) 21 (5%) 6 (3%) Кардиологические аспекты Брадикардия 52 (5%) 36 (5%) 10 (3%) 0 Фибрилляция предсердий 44 (4%) 37 (5%) 13 (3%) 14 (7%) Тахикардия 20 (2%) 15 (2%) 17 (4%) 2 (1%) Синусовая тахикардия 6 (1%) 6 (1%) 2 (1%) 4 (2%) Желудочковая тахикардия 4 (0%) 4 (1%) 3 (1%) 9 (5%) Системные симптомы и место введения Жар 35 (4%) 31 (4%) 15 (4%) 8 (4%) Высокая температура 19 (2%) 16 (2%) 12 (3%) 0 Озноб 17 (2%) 14 (2%) 13 (3%) 4 (2%) Периферический отек 4 (0%) 2 (0%) 2 (1%) 4 (2%) Нарушения обмена веществ и питания Снижение объема крови 31 (3%) 22 (3%) 9 (2%) 9 (5%) Гипергликемия 17 (2%) 15 (2%) 7 (2%) 5 (3%) Гиповолемия 7 (1%) 7 (1%) 04 (2%) Ацидоз 6 (1%) 5 (1%) 4 (1%) 4 (2%) Дыхание, грудная клетка и заболевания средостения Ателектаз легких29 (3%) 23 (3%) 13 (3%) 12 (6%) Плевральная утечка23 (2%) 16 (2%) 4 (1%) 12 (6%) Гипоксия16 (2%) 13 (2%) 8 (2%) 5 (3%) Отек легких9 (1%) 9 (1%) 3 (1%) 5 (3%) Одышка4 (0%) 4 (1%) 1 (0%) 4 (2%) Психика Симптомы Ажитация20 (2%) 16 (2%) 11 (3%) 1 (1%) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Анемия19 (2%) 18 (2%) 7 (2%) 4 (2%) Травмы, токсичность и осложнения Кровотечение после введения15 (2%) 13 (2%) 10 (3%) 7 (4%) Наблюдения Снижение мочеиспускания6 (1%) 6 (1%) 04 (2%) Процедурная седация.
Информация о нежелательных реакциях была получена в ходе двух исследований процедурной седации, в которых в общей сложности 318 пациентов получали дексмедетомидина гидрохлорида инъекции. Средняя общая доза составила 1,6 мкг/кг (диапазон: 0,5-6,7), средняя почасовая доза — 1,3 мкг/кг/час (диапазон: 0,3-6,1), среднее время инфузии — 1,5 часа (диапазон: 0,1-6,2). Возраст участников исследования варьировался от 18 до 93 лет, 30% пациентов были в возрасте ≥65 лет, 52% были мужчинами и 61% — выходцами с Кавказа.
В таблице 2 показана частота >2% побочных реакций на лекарственные препараты. Наиболее распространенными побочными реакциями были гипотония, брадикардия и сухость во рту. Сноски в таблице — это показатели жизненных показателей, представленные в качестве заранее определенных критериев побочных реакций. Частота снижения частоты дыхания и гипоксии у пациентов в обоих исследованиях была одинаковой как в группе введения дексмедетомидина гидрохлорида, так и в контрольной группе.
Таблица 2: Встречаемость >2% побочных реакций — популяция испытуемых для процедурной седации
Система организма/побочные реакции Инъекция Дексмедетомидина гидрохлорида
N=318 Плацебо
N=113n (%) n (%) Сосудистая гипотензия 1173 (54%) 34 (30%) Гипертензия 241 (13%) 27 (24%) Дыхательные, торакальные и медиастинальные нарушения Дыхательная недостаточность 5117 (37%) 36 (32%) Гипоксия 67 (2%) 3 (3%) Замедленное дыхание 5 (2%) 5 (4%) Сердечная брадикардия 345 (14%) 4 ( (4%) Тахикардия 417 (5%) 19 (17%) Желудочно-кишечные реакции Тошнота 10 (3%) 2 (2%) Сухость во рту 8 (3%) 1 (1%) Гипотензия определялась абсолютно и относительно как систолическое артериальное давление <80 мм рт. ст. или менее чем на 30% ниже значения до введения препарата, или диастолическое артериальное давление <50 мм рт. ст.
Гипертония определяется в абсолютном и относительном выражении как систолическое артериальное давление >180 мм рт. ст. или более чем на 30% выше значения до введения препарата, или диастолическое артериальное давление >100 мм рт. ст.
Брадикардия определяется в абсолютном и относительном выражении как частота сердечных сокращений <40 ударов в минуту или менее чем на 30% ниже значения до инфузии.
Тахикардия определяется в абсолютном и относительном выражении как >120 ударов в минуту или более чем на 30% выше значения до инфузии.
Дыхательная недостаточность определялась абсолютно и относительно как частота дыхания < 8 ударов в минуту или более чем на 25% ниже исходного уровня.
Гипоксия определялась абсолютно и относительно как SpO2 <90% или снижение на 10% по сравнению с исходным уровнем.
Постмаркетинговый статус.
После утверждения дексмедетомидина гидрохлорида для инъекций к продаже наблюдались следующие побочные реакции. Поскольку об этих побочных реакциях спонтанно сообщила пока неизвестная выборка населения, употребляющего наркотики, невозможно точно оценить их частоту и определить причинно-следственную связь с препаратом.
Гипотония и брадикардия были наиболее распространенными побочными реакциями после одобрения инъекций дексмедетомидина гидрохлорида.
Таблица 3: Побочные реакции, возникшие после продажи инъекции дексмедетомидина гидрохлорида
Физическая система первый вариант генерализованная лихорадка, высокая температура, снижение объема крови, поверхностная анестезия, боль, ригидность Сердечно-сосудистая система (в целом) колебания артериального давления, сердечные заболевания, гипертония, гипотония, инфаркт миокарда Центральная и периферическая нервная система головокружение, головная боль, невралгия, неврит, нарушения речи, судороги Желудочно-кишечная система боль в животе, диарея, рвота, тошнота Нарушения сердечного ритма аритмия, желудочковая аритмия, брадикардия брадикардия, гипоксия, AV блокада, остановка сердца, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, блокада сердца, инверсия Т-волны, тахикардия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия нарушения гепатобилиарной системы повышение гамма-глутамил транспептидазы, нарушение функции печени, повышение билирубина, повышение аланин-аминотрансферазы, повышение аспартат-аминотрансферазы нарушения обмена веществ и питания ацидоз, дыхательный ацидоз Гиперкалиемия, гиперкалиемия, повышение щелочной фосфатазы, жажда, гипогликемия Психиатрические симптомы возбуждение, спутанность сознания, бред, галлюцинации, фантазии аномальные эритроциты анемия почечные нарушения повышение азота мочевины крови, олигурия респираторное апноэ, бронхоспазм, диспноэ, гиперкапния, гипервентиляция, гипоксия, застой в легких повышенная потливость кожи и придатков сосудистые кровоизлияния нарушения зрения вспышки галлюцинаций, аномалии зрения [Противопоказания].
Противопоказан лицам с повышенной чувствительностью к данному продукту и его компонентам.
Меры предосторожности]
Данный продукт должен использоваться только профессионалами в условиях оборудования под медицинским наблюдением. В связи с известными фармакологическими эффектами этого препарата, пациент должен находиться под постоянным наблюдением во время инфузии этого препарата.
Гипотония, брадикардия и остановка синусового узла
Клинически значимая брадикардия и остановка синусового узла были зарегистрированы у здоровых молодых добровольцев при высоком вагусном тонусе или различных способах введения препарата (например, быстрое внутривенное или в/в введение).
Сообщалось о гипотонии и брадикардии в связи с этой инфузией. Если требуется лечение, оно может включать уменьшение или прекращение инфузии, увеличение скорости потока внутривенных жидкостей, придание нижним конечностям возвышенного положения и использование препаратов, повышающих кровяное давление. Поскольку этот препарат может усугубить брадикардию, вызванную вагальной стимуляцией, клиницисты должны быть готовы к вмешательству. Следует рассмотреть возможность внутривенного введения антихолинергических препаратов (например, глонопина, атропина) для снижения вагального тонуса. В клинических испытаниях атропин или глонопин были эффективны при лечении большинства брадикардических явлений, вызванных этим препаратом. Однако у некоторых пациентов со значительной сердечно-сосудистой дисфункцией требуется дальнейшая реанимация.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с прогрессирующей блокадой сердца и/или тяжелой желудочковой недостаточностью. Поскольку данный препарат снижает активность симпатической нервной системы, у пациентов с гиповолемией, диабетом или хронической гипертонией, а также у пожилых пациентов может возникнуть гипотензия и/или брадикардия.
При приеме других вазодилататоров или препаратов отрицательного частотного действия одновременный прием данного препарата может оказывать дополнительные фармакологические эффекты, поэтому его следует назначать с осторожностью.
Преходящая гипертензия
Преходящая гипертензия возникает в основном при приеме нагрузочных доз и связана с периферическим сосудосуживающим действием препарата. Преходящая гипертензия обычно не требует лечения, однако снижение скорости нагрузочной инфузии может быть желательным.
Сила возбуждения
У некоторых пациентов, принимающих этот препарат, наблюдается возбуждение и настороженность при стимуляции. При отсутствии других клинических признаков и симптомов это само по себе не должно рассматриваться как доказательство неэффективности препарата.
Симптомы прекращения лечения
Седация у пациентов отделений интенсивной терапии: Если данный препарат применяется более 24 часов и резко прекращается, это может привести к симптомам отмены, подобным тем, о которых сообщалось в отношении колистина, другого альфа2-адренергического агониста. Эти симптомы включают нервозность, возбуждение и головную боль, сопровождаемые или следующие за быстрым повышением артериального давления и увеличением концентрации катехоламинов в плазме крови.
Процедурная седация: после прекращения краткосрочной инфузии данного препарата (<6 часов) симптомы отмены отсутствуют.
Поражение печени
Поскольку клиренс дексмедетомидина снижается с тяжестью печеночной недостаточности, следует рассмотреть возможность снижения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью.
Зависимость
Потенциальная зависимость от дексмедетомидина у людей не изучалась. Однако, поскольку исследования на грызунах и приматах показали, что дексмедетомидин обладает сходным с колистином фармакологическим действием, резкое прекращение приема этого препарата может вызвать симптомы отмены, сходные с колистином.
Применение у беременных и кормящих женщин
Недостаточно хороших клинических исследований было проведено у беременных женщин. Дексмедетомидин следует применять у беременных женщин только в том случае, если потенциальная польза перевешивает потенциальный риск для плода.
Безопасность применения данного препарата у беременных женщин во время родов не изучалась, поэтому его не рекомендуется применять во время родов, включая кесарево сечение.
Неизвестно, выделяется ли этот препарат в человеческое молоко. Радиоизотопный дексмедетомидин выделяется в грудное молоко после подкожного введения кормящим самкам крыс. Поскольку многие препараты выделяются в человеческое молоко, данный препарат следует с осторожностью применять кормящим женщинам.
Использование в педиатрии]
Безопасность и эффективность данного препарата у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не известна. Поэтому данный продукт не рекомендуется для использования в этих группах населения.
Гериатрическое использование]
Известно, что дексмедетомидин выводится в основном почками, поэтому существует повышенный риск возникновения побочных реакций у пациентов с почечной недостаточностью. Дозу следует подбирать с осторожностью у пожилых пациентов из-за снижения функции почек, поэтому может быть полезен мониторинг функции почек.
В зарубежных клинических исследованиях было 729 пациентов ≥65 лет и 200 пациентов ≥75 лет, участвовавших в испытаниях седации пациентов отделений интенсивной терапии. Частота брадикардии и гипотензии была выше у пациентов старше 65 лет после приема этого препарата. Поэтому при применении данного препарата у пациентов старше 65 лет следует учитывать более низкую дозу. В клинические исследования процедурной седации был включен 131 пациент в возрасте ≥65 лет и 47 пациентов в возрасте ≥75 лет. Частота гипотонии составила 72% у пациентов в возрасте 65 лет и старше, 74% у пациентов в возрасте 75 лет и старше и 47% у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Поэтому при применении препарата у пациентов старше 65 лет нагрузочная доза должна быть снижена, рекомендуемая инфузия составляет 0,5 мкг/кг в течение 10 минут.
[Лекарственное взаимодействие].
Анестетики/седативы/гипнотики/опиоиды
Одновременное применение данного препарата с анестетиками, седативными, снотворными и опиоидами может привести к усилению их соответствующих фармакологических эффектов. В зарубежных исследованиях сообщалось о действии дексмедетомидина гидрохлорида с севофлураном, изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом. Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и севофлураном, изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не наблюдалось. Однако из-за возможного фармакодинамического взаимодействия при одновременном применении может потребоваться снижение дозы данного препарата или сопутствующих анестетиков, седативных, снотворных и опиоидов.
Нейромышечная блокада
В зарубежном исследовании на 10 здоровых добровольцах дексмедетомидина гидрохлорид, введенный в течение 45 минут в плазменной концентрации 1 нг/мл, не привел к значительному увеличению нервно-мышечной блокады, связанной с введением рокурония.
[Передозировка наркотиков].
Согласно зарубежным данным, в клиническом исследовании переносимости дексмедетомидина гидрохлорид при введении здоровым добровольцам в дозах от 0,2 до 0,7 мкг/кг/час или выше максимальные концентрации в плазме крови примерно в 13 раз превышали верхнюю границу терапевтического диапазона. Наиболее значительные эффекты, наблюдавшиеся у двух испытуемых, достигших максимальной дозы, были связаны с AV блокадой первой степени и сердечной блокадой второй степени, за которыми последовало спонтанное разрешение AV блокады и сердечной блокады в течение одной минуты, при этом гемодинамических эффектов не наблюдалось.
В ходе исследования седации пациентов в отделении интенсивной терапии пять пациентов получили передозировку дексмедетомидина гидрохлорида. Два из этих пациентов были бессимптомными: один пациент получил нагрузочную дозу 2 мкг/кг в течение 10 минут (вдвое больше рекомендуемой нагрузочной дозы), а другой - поддерживающую инфузионную дозу 0,8 мкг/кг/час. У двух других пациентов, получивших нагрузочную дозу 2 мкг/кг в течение 10 минут, развилась брадикардия и/или гипотензия. У одного пациента, получившего неразбавленную нагрузочную дозу дексмедетомидина гидрохлорида (19,4 мкг/кг), произошла остановка сердца, и он был успешно вылечен.
Фармакология и токсикология]
Фармакологические эффекты
Дексмедетомидин - относительно селективный агонист альфа2-адренорецепторов с седативным эффектом. Селективное воздействие на α2-адренорецепторы наблюдается у животных, получавших медленную внутривенную инфузию дексмедетомидина в дозе 10-300 мкг/кг, но при более высоких дозах (≥1000 мкг/кг) как α1-, так и α2-рецепторы поражаются при медленной внутривенной инфузии или быстром внутривенном введении.
Токсикологические исследования
Генотоксичность
Тест Эймса для дексмедетомидина и тест на мутацию клеток млекопитающих были отрицательными; тест аберрации хромосом лимфоцитов человека in vitro у крысы в условиях метаболической активации S9 и тест микроядер in vivo у мыши NMRI были положительными, но тест аберрации хромосом лимфоцитов человека in vitro в присутствии или отсутствии метаболической активации S9 и тест микроядер in vivo у мыши CD-1 были отрицательными.
Репродуктивная токсичность
У самцов и самок крыс, получавших подкожно дозы дексмедетомидина до 54 мкг/кг в день (из расчета мкг/м2 , что ниже максимальной рекомендуемой дозы для человека при внутривенном введении) в течение 10 и 3 недель до и во время спаривания, соответственно, не наблюдалось никакого влияния на фертильность.
Тератогенные эффекты не наблюдались у крыс в дозах до 200 мкг/кг подкожно на 5-16 день беременности и у кроликов в дозах до 96 мкг/кг подкожно на 6-18 день беременности. Исходя из мкг/м2 , доза для крыс в два раза превышала максимальную рекомендуемую дозу для внутривенного введения человеку; воздействие на кроликов было аналогично воздействию при максимальной рекомендуемой дозе для внутривенного введения человеку, исходя из значений AUC плазмы. Токсичность для плода наблюдалась у крыс при дозе 200 мкг/кг, о чем свидетельствовали повышенные постимплантационные потери и снижение числа выживших живых детенышей. Доза отсутствия эффекта составила 20 мкг/кг (из расчета мкг/м2 , что ниже максимальной рекомендуемой дозы для человека при внутривенном введении).
Дексмедетомидин, введенный подкожно крысам с 16-го дня беременности до лактации, привел к снижению веса детенышей в дозах 8 и 32 мкг/кг (из расчета мкг/м2 и ниже максимальной рекомендуемой дозы для внутривенного введения человеку); у детенышей в группе с дозой 32 мкг/кг наблюдалась задержка двигательной функции. Эмбриональная и фетальная токсичность также наблюдалась у поколения F2 при дозе 32 мкг/кг. При концентрации 2 мкг/кг такой токсичности не наблюдалось.
Подкожное введение радиомеченного дексмедетомидина беременным крысам приводило к плацентарному транзиту.
Фармакокинетика
В исследовании на здоровых добровольцах (N=10) частота дыхания и насыщение кислородом оставались в пределах нормы, и не наблюдалось угнетения дыхания при внутривенном введении доз от 0,2 до 0,7 мкг/кг/час.
Фармакокинетические параметры дексмедетомидина после внутривенной инфузии были следующими: период полувыведения в фазе быстрого распределения (t1/2) приблизительно 6 мин; конечный период полувыведения без элиминации (t1/2) приблизительно 2 ч; стабильный объем распределения (Vss) приблизительно 118 л. Скорость клиренса приблизительно 39 л/ч. Средняя масса тела, использованная для оценки клиренса, составила 72 кг.
Дексмедетомидин показал линейную фармакокинетику при внутривенном введении со скоростью 0,2-0,7 мкг/кг/час до 24 часов. В таблице 4 представлена основная фармакокинетика дексмедетомидина гидрохлорида (после получения соответствующей нагрузочной дозы) после 12- и 24-часовых инфузий 0,17 мкг/кг/час (целевая концентрация 0,3 нг/мл), 0,33 мкг/кг/час (целевая концентрация 0,6 нг/мл) и 0,70 мкг/кг/час (целевая концентрация 1,25 нг/мл) соответственно. /мл).
Таблица 4 Фармакокинетические параметры (среднее значение±SD)
Параметры Время инфузии нагрузки (мин)/общее время инфузии (ч) 10 мин/12ч 10 мин/24ч 10 мин/24ч 35 мин/24ч Целевая концентрация в плазме (нг/мл) и доза (мкг/кг/ч) дексмедетомидина 0,3/0,17 0,3/0,17 0,6/0,33 1,25/0,70 t*1/2 (ч) 1,78 ± 0,302,22 ± 0,59 2,23 ± 0,21 2,50 ± 0,61 CL (л/ч) 46,3 ± 8,3 43,1 ± 6,5 35,3 ± 6,8 36,5 ± 7,5 Vss (л) 88,7 ± 22,9 102,4 ± 20,3 93,6 ± 17,0 99,6 ± 17,8 Avg Css# (ng/ мл) 0,27 ± 0,05 0,27 ± 0,05 0,67 ± 0,10 1,37 ± 0,20 *Согласно среднему значению и псевдоприведенному стандартному отклонению.
#Avg Css = средняя стабильная концентрация дексмедетомидина. (Образцы взяты через 2,5-9 ч для 12-часовой инфузии и через 2,5-18 ч для 24-часовой инфузии).
Распространение.
Стационарный объем распределения (VSS) дексмедетомидина составил приблизительно 118 л. Связывание дексмедетомидина с белками оценивалось в плазме крови нормальных здоровых мужчин и женщин-добровольцев. Его среднее связывание с белком в тестах с различными концентрациями составило 94%; связывание белка было одинаковым у мужчин и женщин. Связывание дексмедетомидина с белками плазмы крови было значительно снижено у людей с поражением печени по сравнению со здоровыми людьми.
В исследованиях in vitro изучался потенциал фентанила, кеторолака, теофиллина, дигоксина и лидокаина вытеснять дексмедетомидин из связывания с белками, и изменений в связывании дексмедетомидина с белками плазмы не наблюдалось. Возможность замещения белкового связывания фенитоина натрия, варфарина, ибупрофена, понерола, теофиллина и дигоксина дексмедетомидином также была исследована in vitro, и результаты показали, что ни у одного препарата белковое связывание не было значительно замещено дексмедетомидином.
Метаболизм.
Дексмедетомидин почти полностью биотрансформируется и редко выделяется в исходной форме с мочой и калом. Биотрансформация включает прямое глюкозилирование и метаболизм, опосредованный ферментами цитохрома Р450. Основными путями метаболизма дексмедетомидина являются: прямое N-глюкозилирование до неактивных метаболитов; гидроксилирование липидов (в основном опосредованное CYP2A6) для получения 3-гидроксидексмедетомидина, глюкозинолата 3-гидроксидексмедетомидина и 3-карбокси-дексмедетомидина; N-метилирование дексмедетомидина для получения 3-гидрокси-N-метил-дексмедетомидина, 3-карбокси-N-метил-дексмедетомидина. и N-метил-O-глюкуронид дексмедетомидина
Разминирование.
Конечный период полувыведения (t1/2) дексмедетомидина составляет приблизительно 2 ч, а скорость клиренса - приблизительно 39 л/ч. Исследования массового баланса показали, что в среднем 95% радиоактивного материала выводится с мочой и 4% - с калом после 9 дней внутривенного введения радиоактивного дексмедетомидина. Дексмедетомидин в его оригинальной форме обнаруживался в моче. Примерно 85% радиоактивного материала было выведено с мочой в течение 24 часов после инфузии. Сегментарное разделение выделяемого с мочой радиоактивного материала подтвердило N-глюкозилирование на 34%. Кроме того, продукты гидроксилирования жиров 3-гидроксидексмедетомидин, 3-гидроксидексмедетомидин глюкозинолат и 3-карбоновая кислота дексмедетомидина составили приблизительно 14%. В результате N-метилирования дексмедетомидина образуется примерно 18% 3-гидрокси N-метил дексмедетомидина, 3-карбокси N-метил дексмедетомидина и N-метил-O-глюкозидной кислоты дексмедетомидина. Сами N-метильные метаболиты были незначительными циркулирующими компонентами и не обнаруживались в моче. Приблизительно 28% метаболитов в моче не были идентифицированы.
Пол.
В фармакокинетике дексмедетомидина не наблюдалось гендерных различий.
Гериатрические пациенты.
Фармакокинетические свойства дексмедетомидина не изменяются с возрастом. Различий в фармакокинетике дексмедетомидина у молодых (18-40 лет), среднего возраста (41-65 лет) и пожилых (> 65 лет) людей не было.
Педиатрические пациенты.
Фармакокинетические свойства дексмедетомидина у педиатрических пациентов не изучались.
Печеночная недостаточность.
У субъектов с различной степенью печеночной недостаточности (классификация Чайлд-Пью A, B или C) показатели клиренса дексмедетомидина были ниже, чем у здоровых субъектов. Средние значения клиренса у субъектов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью составляли 74%, 64% и 53% от таковых у нормальных здоровых субъектов, соответственно, а средний клиренс свободного препарата составлял 59%, 51% и 32% от таковых у нормальных здоровых субъектов.
Хотя прием данного препарата необходим для достижения эффективности, пациентам с печеночной недостаточностью может потребоваться рассмотреть возможность снижения вводимой дозы (см. ДОЗА, МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).
Почечная недостаточность.
Фармакокинетика (Cmax, Tmax, AUC, t1/2, CL и Vss) дексмедетомидина у лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина: <30 мл/мин) существенно не отличалась по сравнению со здоровыми лицами. Однако фармакокинетика метаболитов дексмедетомидина у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась. Поскольку большинство метаболитов выводится с мочой, длительная инфузия пациентам с почечной недостаточностью, вероятно, приведет к накоплению метаболитов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ).
Хранение
Хранить в герметичном контейнере.
Упаковка
Нейтральная ампула из боросиликатного стекла. 6 шт. в коробке.
Срок годности
24 месяца
Стандарт исполнения
Номер официального утверждения】
【Производитель】
Название компании: Yangtze River Pharmaceutical Group Co.
Адрес: № 1, Южная дорога Янцзыцзян, город Тайчжоу, провинция Цзянсу
Почтовый индекс: 225321
Номер телефона: 400-988-1999
Номер факса: (0523) 86976161
Web
Адрес: www.yangzijiang.com