Немелкоклеточный рак легкого 2010 Обновление рекомендаций NCCN
В Руководстве принята последняя версия стадирования TNM, рекомендованная Международной ассоциацией по раку легкого (IASLC) в 2009 году. Количество случаев NSCLC, проанализированных при таком стадировании, составило 68 463. Изменения показаны в T и M стадиях, без изменений в N стадиях, и детали включают: ① Опухоль ≤7 см — T2, >7 см — T3, а T1 и T2 разделены на две подгруппы a и b, т.е. T1a ≤2 см, T1b >2 см и ≤3 см, T2a >3 см и ≤5 см, T2b >5 см и ≤5 см. Общее стадирование также было соответствующим образом обновлено: T2aN0M0 и T2aN1M0 были переведены из стадий IB и IIB в стадию IIA, а T4N0M0 и T4N1M0 были переведены в стадию IIA, соответственно. T2aN0M0 и T2aN1M0 были изменены со стадии IB и IIB на стадию IIA соответственно, а T4N0-1M0 была повышена со стадии IIIB до стадии IIIA.
Новое стадирование TNM лучше демонстрирует прогностические различия между разными стадиями, но поскольку оно основано на ретроспективном анализе, влияние на прогноз должно быть подтверждено последующими исследованиями.
Лечение распространенного NSCLC
Хирургическая резекция
Радикальная операция является методом выбора для пациентов с распространенным NSCLC, но для пациентов с местнораспространенными заболеваниями, которые не могут перенести радикальную операцию, радикальная радиотерапия или ограниченная хирургическая резекция могут улучшить их 5-летнюю продолжительность жизни. Поэтому в Руководстве рекомендуется, что радикальная радиотерапия или ограниченная хирургическая резекция выполнима для больных с I и II стадией негативности средостенных лимфатических узлов, неоперабельных по медицинским показаниям (рекомендация категории 2А), а также исключить рекомендации по хирургическому вмешательству и радиотерапии. В частности, ограниченная хирургическая резекция включает: сегментарную резекцию легкого (предпочтительно) или клиновидную резекцию, и предназначена для трех особых групп: (i) тех, кто может сохранить мало легочной ткани или не может перенести радикальную операцию из-за других значительных сопутствующих заболеваний; (ii) тех, у кого периферический узелок ≤2 см и по крайней мере один из следующих гистологических типов: простая бронхоальвеолярная карцинома или КТ, показывающая ≥50% изменений стекловидного узелка; (iii) тех, у кого при последующей визуализации имеются признаки опухоли. Время удвоения ≥ 400 дней (рекомендация категории 2B).
Адъювантное лечение
В Руководстве также определена популяция, для которой после операции показана адъювантная терапия. Руководство больше не рекомендует адъювантную химиотерапию в качестве варианта лечения для пациентов со стадией IA и IB без высокого риска. Пациенты с положительным послеоперационным краем на стадии IA по-прежнему считаются продвинутыми на практике, и вторичная резекция является методом выбора. Прямая одновременная химиорадиотерапия рекомендуется только в категории 2B, а адъювантная химиотерапия больше не рекомендуется ни после операции, ни после химиорадиотерапии. В Руководстве нет обновлений, касающихся лечения стадии IB с положительными полями разреза и адъювантной химиотерапии на стадии II.
К первоначальному списку добавлена опухоль высокого риска IB >4 см, грязное плевральное вовлечение и Nx (невозможность оценить морфологию лимфатических узлов). Основываясь на результатах анализа подгрупп исследования CALGB9633, руководство рекомендует прекратить послеоперационную адъювантную химиотерапию у людей с опухолями >4 см. Вовлечение грязной плевры предполагает, что хирургические края находятся близко к опухоли, что может привести к неадекватной резекции, а Nx предполагает отсутствие просвета лимфатических узлов и более высокий риск рецидива в этой группе, чем у пациентов IB стадии без высокого риска, отсюда рекомендация о проведении адъювантной химиотерапии, однако руководство не предоставляет первичных доказательств, основанных на фактах.
Для одновременной лучевой терапии у пациентов со стадиями IIA и IIB с неблагоприятными факторами (недостаточный просвет лимфатических узлов, инвазия экстракапсулярных лимфатических узлов, множественные положительные лимфатические узлы и положительные поля разреза) и отрицательными полями разреза рекомендация в руководстве понижена до категории 3 в связи с большим расхождением мнений экспертов.
Лечение стадии T3II
Понятие Т3 стадии II было расширено и включает опухоли >7 см, сателлитные узлы в той же доле (ранее Т4) и Т3 с прямой инвазией в грудную стенку или медиастинальную плевру, при этом лечение Т3>7 (опухоли >7 см) и Т3сателлитов (отдельные узлы в той же доле) проводится в виде полной резекции + послеоперационная адъювантная химиотерапия. При раке легкого T3 стадии II, инвазивном в грудную стенку, средостение или вблизи трахеи, предпочтительнее лобэктомия или тотальная пневмонэктомия и иссечение средостенных лимфатических узлов, если предоперационная оценка позволяет говорить о резектабельности. После 2-3 циклов химиотерапии и 40 Гр радиотерапии проводится повторная оценка хирургической резектабельности, и в случае резектабельности выполняется операция, а в случае нерезектабельности продолжается радиотерапия.
Лечение частичного НСКЛ на ранних стадиях
Неполная ранняя стадия NSCLC в основном относится к опухолям стадии IIIA и IIIB, включая инвазию в грудную стенку, близость к дыхательным путям или важным органам средостения (T3-4), положительные лимфатические узлы в пунктах N2 или N3, а также опухоли надглоточного соустья и изолированные легочные узелки.
Лечение стадии IIIA
НСКЛК стадии IIIA имеет возможность хирургического радикального лечения. Многопрофильная комбинированная терапия остается рекомендуемой формой лечения, и обновление Руководства сосредоточено на обсуждении наилучшей формы лечения.
Для пациентов со стадией IIIA T4N0-1 целесообразность операции должен сначала оценить опытный терапевт. Предпочтительным методом лечения резектабельных опухолей является операция (рекомендация категории 1), с возможностью проведения предоперационной неоадъювантной химиорадиотерапии или химиотерапии (рекомендация категории 2A) для достижения снижения стадии и уменьшения потенциальных микрометастазов и улучшения жизни без болезни. В случае полной резекции рассматривается возможность проведения послеоперационной адъювантной химиотерапии. Если края положительные, рекомендуется послеоперационная лучевая терапия и платиносодержащая химиотерапия.
Существует две категории позитивности лимфатических узлов N2: «неизбежная» позитивность N2, которая не выявляется до операции, но обнаруживается при послеоперационной патологии, и позитивность N2, которая оценивается до операции. Поскольку частичный рецидив является самой редкой формой рецидива, радиотерапию следует начинать как можно раньше, и на практике поле послеоперационной радиотерапии в местных центрах включает край разреза для увеличения частичного рецидива. По этой причине слово «средостения» было исключено из термина «послеоперационная радиотерапия» и заменено термином «послеоперационная радиотерапия». Для тех, кто до операции был оценен как N2 положительный, в Руководстве пересматривается лечение T3N2M0. Для T3>7 по-прежнему рекомендуется хирургическая оценка целесообразности после неоадъювантной химиорадиотерапии или индукционной химиотерапии, а для других T3N2M0 рекомендуется радикальная одновременная химиорадиотерапия, без остановки на середине пути для хирургической оценки целесообразности. Исследования показали, что индукционная химиорадиотерапия с последующей эндоскопической резекцией не улучшает общую выживаемость при N2-позитивном NSCLC, а анализ подгрупп показал, что пациенты, получившие лобэктомию, живут лучше, чем при прямой синхронной химиорадиотерапии, но пациенты с тотальной пневмонэктомией живут хуже, чем при прямой синхронной химиорадиотерапии. В результате в Руководстве больше не рекомендуется рассматривать возможность хирургического вмешательства для этой локализованной группы пациентов.
Лечение стадии IIIB
В Руководстве принят новый фрагмент стадирования TNM, и выражение стадии IIIB NSCLC было соответствующим образом обновлено, в основном включая: резектабельные опухоли без сателлитных очагов (T3-4N0-1M0) переходят в стадию IIB или IIIA, опухоли с плевральным выпотом переходят в стадию IV, опухоли без плеврального выпота, нерезектабельные опухоли и опухоли N3 остаются в стадии IIIB, и диспозиция этих случаев кардинально отличается от издания NCCN 2009 года. Диспозиция этих случаев в корне отличается от рекомендаций NCCN издания 2009 года. Лечение NSCLC с резектабельными сателлитными очагами, в зависимости от доли легкого, в которой расположены сателлитные очаги, переходит в стадию IIB, IIIA или IV, о чем свидетельствует лечение локализованных легочных узлов.
Лечение опухолей надглоточной борозды
Опухоли надглоточной борозды имеют особый статус и поэтому перечислены отдельно. В руководстве NCCN издания 2009 года не проводится различие между Т3 и Т4, поскольку иногда их трудно отличить друг от друга. На практике, однако, опухоли надключичной борозды стадии Т3 явно резектабельны, и поэтому в Руководстве изложен отдельный процесс лечения этой части опухоли, т.е. одновременная химиорадиотерапия, предшествующая хирургической резекции, и последовательная адъювантная химиотерапия. Опухоли надключичной борозды стадии Т4 делятся на две группы: резектабельные и нерезектабельные, и последующий процесс лечения отличается от Руководства NCCN издания 2009 года.
Лечение легочных узелков
Метастатические узелки в легких, хотя и называются «метастазами», имеют иной прогноз, чем злокачественная плазменная жидкость или метастазы в другие органы, и могут быть излечимы, если поддаются хирургической резекции. Основываясь на новой системе стадирования, Руководство подразделяет метастатические узлы в легких на три типа: в той же доле, что и первичный очаг (T3), в том же легком, но в другой доле (T4) и контралатеральные внутрилегочные метастазы (M1a), и дает рекомендации по лечению для каждого из них.
В первых двух случаях, если первичный очаг резектабелен, Руководство рекомендует хирургическое вмешательство с адъювантной химиотерапией для тех, у кого негативные края, и одновременную химиорадиотерапию для тех, у кого позитивные края и кто может ее переносить. При контралатеральных внутрилегочных метастазах Руководство рекомендует две формы лечения. Одним из них является предоперационная неоадъювантная терапия (включая индукционную химиорадиотерапию или индукционную химиотерапию), а послеоперационная адъювантная химиотерапия может контролироваться для пациентов с отрицательными краями или выбираться на основе чувствительности и переносимости пациентом предоперационной химиотерапии; для пациентов с положительными краями, если предоперационная радиотерапия не проводилась, сначала должна быть проведена послеоперационная радиотерапия, в противном случае следует прекратить восстановительную химиотерапию. Другой вариант — прямое хирургическое лечение с адъювантной химиотерапией для больных с отрицательными краями разреза и последовательная химиотерапия с одновременной химиорадиотерапией для больных с положительными краями разреза. При изолированных метастазах в легких, если и первичный, и метастатический очаги излечимы, Руководство рекомендует лечить их отдельно от первичного рака.
Лечение рецидивирующего и метастатического НСКЛК
Поскольку лечение и прогноз злокачественного плеврального или перикардиального выпота ближе к лечению и прогнозу ранней стадии NSCLC, новая система стадирования TNM относит его к IV стадии, а критерии его лечения обновлены с учетом этого шага.
Изолированные органные метастазы
Многочисленные исследования показали, что изолированные метастазы в головном мозге могут принести пользу от хирургического вмешательства, а добавление радиотерапии всего мозга (WBRT) увеличивает общую продолжительность жизни, поэтому в Руководстве хирургическая резекция метастазов в головном мозге + WBRT отнесены к рекомендации категории 1. Мета-анализ показал, что для пациентов с одним-тремя метастазами в головной мозг ВБРТ с последующей плоскоориентированной радиотерапией (SBRT) может продлить общую жизнь, но доказательств увеличения неврологического повреждения недостаточно, поэтому руководство рекомендует ВБРТ с последующей SBRT только в качестве рекомендации категории 2B. Для пациентов, которые не переносят операцию по поводу метастазов в головной мозг, по-прежнему рекомендуется SBRT ± WBRT (рекомендация категории 2A).
Изолированные метастазы надпочечников составляют примерно 33% случаев рака легкого, и мнения экспертов разделились по вопросу о том, можно ли сначала провести резекцию метастазов, поэтому данное руководство остается рекомендацией категории 3. Кроме того, поскольку радиотерапия (3D конформная радиотерапия или SBRT) или радиочастотная фузия могут обеспечить положительный эффект для выживания при неоперабельном распространенном раке легкого, в Руководстве изменен метод лечения метастазов надпочечников с «резекции» на «частичное лечение», т.е. в дополнение к операции Помимо хирургического вмешательства, возможны такие варианты лечения, как радиотерапия или радиочастотная абляция.
Для пациентов, которые анатомически резектабельны, но по другим причинам неоперабельны, в Руководстве рекомендуется SBRT на первичный участок, но только в качестве рекомендации категории 2B из-за отсутствия первичных клинических доказательств. В отношении анатомически нерезектабельных пациентов в Руководстве нет обновлений.
Лечение первой линии
В последние годы, после публикации результатов многих клинических исследований, спектр вариантов первой линии лечения НСКЛК IV стадии заметно расширился. В Руководстве даются рекомендации по лечению первой линии на основании физического статуса (ФС) пациента.
Существует пять рекомендаций для лечения ранней стадии РНКЛС с PS от 0 до 1: химиотерапия (рекомендация класса 1), бевацизумаб + химиотерапия для соответствующих групп населения (рекомендация класса 2A), пеметрексед + цисплатин для соответствующих групп населения (рекомендация класса 1), цетуксимаб + винкристин/цисплатин (рекомендация класса 2B) и эрлотиниб для больных с регрессией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (рекомендация класса 2A). В первых четырех рекомендациях руководство было обновлено с внесением изменений в соответствующую популяцию и уровень рекомендаций на основе данных исследования, например, исключение «без метастазов в головной мозг» из соответствующей популяции для бевацизумаба, уточнение, что пеметрексед + цисплатин не подходит для пациентов с плоскоклеточным раком, и снижение уровня рекомендаций для цетуксимаба в сочетании с химиотерапией до категории 2B. Руководство вновь четко рекомендует использовать эрлотиниб для пациентов с регрессией EGFR. Ряд исследований продемонстрировал эффективность лечения первой линии гефитинибом или эрлотинибом у пациентов с прогрессированием EGFR. Исследование IPASS, проведенное в Азии, показало более низкий риск остановки заболевания при использовании гефитиниба первой линии по сравнению с паклитакселом+карбоплатином у пациентов с прогрессированием EGFR, но обратная картина наблюдалась у пациентов без прогрессирования.
Что касается НСКЛК на ранней стадии с PS ≥ 2, то в Руководстве есть два основных изменения. Во-первых, для пациентов с PS 2 возможен вариант комбинированной химиотерапии на основе двух препаратов платины, однако полные дозы цисплатина следует вводить выборочно, поскольку эта местная популяция может быть менее толерантной к химиотерапии. Во-вторых, в исследование IPASS были включены пациенты с ранней стадией NSCLC с PS=2, и эта местная популяция все еще может получить пользу от первой линии гефитиниба при наличии прогрессирования EGFR. Кроме того, исследование III фазы в Японии показало, что преимущества первой линии гефитиниба также присутствуют у пациентов с PS от 3 до 4. Поскольку гефитиниб недоступен в США, Руководство рекомендует сравнимый эрлотиниб в первой линии для пациентов с ранними стадиями NSCLC с EGFR tapered PS ≥ 2. Согласно Руководству, эрлотиниб показан пациентам с различными показателями PS с мутациями EGFR, однако результаты нескольких исследований показали, что пациенты с мутациями KRAS не получают пользы от терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR (TKI), поэтому в Руководстве вновь подчеркивается, что в отношении этой местной популяции в первую очередь следует рассматривать другие методы лечения, кроме эрлотиниба.
Поддерживающая терапия
Поскольку химиотерапия первой линии продолжается всего 4-6 циклов, вопрос о необходимости последующей пробации или поддерживающей терапии стал одним из главных в последние годы, и появилось множество клинических исследований. Основываясь на результатах этих исследований, руководство утверждает, что поддерживающая терапия или последующее наблюдение целесообразны, и разделяет поддерживающую терапию на две категории: (i) непрерывная поддерживающая терапия, что означает, что после 4-6 циклов терапии первой линии, если нет прекращения заболевания, проводится поддерживающая терапия не более чем одним препаратом, который использовался в терапии первой линии; (ii) поддерживающая терапия другим препаратом, что означает, что после 4-6 циклов терапии первой линии, если нет прекращения заболевания, проводится поддерживающая терапия другим препаратом, не включенным в первую линию. (ii) поддерживающая терапия другим препаратом, не включенным в схему первой линии, после 4-6 циклов терапии первой линии, если нет остановки заболевания. Нет доказательств в пользу использования традиционных цитотоксических препаратов для постоянной поддерживающей терапии. На основании результатов исследований ECOG4599, FLEX и JMEN, рекомендации руководства по постоянной поддерживающей терапии включают: (i) бевацизумаб (рекомендация 1 класса), но только после 4-6 циклов платиносодержащей двухлекарственной химиотерапии в сочетании с бевацизумабом; (ii) цетуксимаб (рекомендация 1 класса), но только после 4-6 циклов цисплатин + винкристин в сочетании с цетуксимабом; (iii) пеметрексед (класс 2B). рекомендация категории 2B), только для пациентов с несквамозным раком. Для поддерживающей терапии с переходом на другую терапию все рекомендации руководства являются низкими: (i) пеметрексед (рекомендация категории 2B), только для пациентов с несквамозным раком; (ii) эрлотиниб (рекомендация категории 2B); и (iii) доцетаксел (рекомендация категории 3). Доказательства для первых двух рекомендаций получены из исследования JMEN и исследования SATURN. Данные о поддерживающей терапии доцетакселом отсутствуют, и мнения экспертов разделились еще больше.
Лечение второй линии
Эрлотиниб рекомендован Руководством для первой линии лечения пациентов с прогрессированием EGFR, поэтому не существует первичного уровня доказательной медицинской информации, которая бы информировала о выборе вариантов лечения после неудачи. Поскольку платина является основным препаратом, используемым для лечения ННЦЛК, ее эффективность очевидна. Таким образом, комиссия посчитала, что после прекращения лечения эрлотинибом первой линии можно выбрать комбинированную схему из двух препаратов, содержащих платину (рекомендация категории 2B). Кроме того, анализ подгрупп в исследовании BR.21 показал, что пациенты с прогрессированием EGFR могут получить пользу от лечения эрлотинибом во второй линии, и что в популяцию пациентов с положительным результатом входят пациенты с PS=3. Поэтому комиссия посчитала, что пациенты с PS=4 также могут получить пользу, но только в популяции пациентов с мутацией EGFR.
Пеметрексед имеет сравнимую с доцетакселом эффективность во второй линии терапии, но с меньшим количеством побочных эффектов, и в Руководстве указано, что пеметрексед превосходит доцетаксел для лечения пациентов с аденокарциномой и крупноклеточной карциномой.
Клинические теоретические рекомендации, разработанные Национальной всеобъемлющей онкологической сетью (NCCN), в настоящее время являются основным справочным руководством по лечению онкологии в Китае. С выходом новейших доказательных данных по немелкоклеточному раку легкого (NSCLC), Клинические теоретические рекомендации NCCN по немелкоклеточному раку легкого (издание 2010 года) (далее — Рекомендации) также были соответствующим образом обновлены. Ниже приводится краткий обзор обновлений Руководства.
Скрининг и последующее наблюдение
В эту часть руководства внесено несколько поправок, в основном в трех областях: (1) вероятность метастазирования в лимфатические узлы очень низкая при периферической изолированной карциноме, подлежащей операции, поэтому предоперационные инвазивные исследования должны быть предотвращены, поэтому руководство рекомендует интраоперационную бронхоскопию для этой группы, но для благоразумия она ограничена людьми со стадией IA (периферическая T1abN0); (2) эндоскопическое ультразвуковое исследование бронхов — трансмуральная аспирация иглой (EBUS-TBNA). (ii) бронхиальная эндоскопическая ультразвуковая трансмуральная аспирация иглой (EBUS-TBNA) была показана как превосходная для стадирования заболевания и диагностики поражений средостения, с более высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с ПЭТ/КТ, и поэтому рекомендуется в Руководстве в качестве теста для оценки перед лечением для пациентов I и II стадии (рекомендация категории 2B); (iii) поскольку нет убедительных доказательств в поддержку использования ПЭТ или МРТ головного мозга для рутинного наблюдения, в Руководстве не рекомендуется ни один из этих тестов. Руководство не рекомендует ни один из этих тестов для рутинного наблюдения.
Вслед за выпуском новой системы стадирования TNM для ННХЛ, в настоящее время доступно издание «Руководства» 2010 года. Основываясь на некоторых первичных доказательствах, Руководство рекомендует множество новых методов лечения, но все еще существует значительный недостаток консенсуса, и для их подтверждения и поддержки необходимы дополнительные клинические испытания. Безусловно, международные ученые должны избирательно подходить к обновлению Руководства и использовать больше фактов из международных исследований при разработке китайской версии Руководства, чтобы лучше применять его к китайскому населению.