В 2014 году Американское общество клинической онкологии (ASCO) обновило свои рекомендации по адъювантной эндокринной терапии при HR(+) раке молочной железы. В 2015 году на консенсусной конференции в Санкт-Галлене более глубоко обсуждались решения по лечению рака молочной железы на ранних стадиях, и все больше внимания уделялось теме «от индивидуализированного лечения к прецизионной медицине». Однако результаты исследований, проведенных в разное время, отличаются и даже противоречат друг другу, что затрудняет принятие клинических решений.
I. Адъювантная эндокринная терапия при пременопаузальном HR(+) раке молочной железы
(a) Стандартное лечение для пременопаузальных пациенток с низким риском HR(+): 5 лет терапии тамоксифеном (ТАМ)
С момента внедрения ТАМ в эндокринное лечение HR(+) рака молочной железы, несколько клинических исследований были посвящены его продолжительности и эффективности, и результаты установили 5 лет ТАМ в качестве стандартной адъювантной терапии[3]. Анализ подгрупп в исследовании SOFT показал, что у пациентов с низким риском, не получавших химиотерапию, после 5 лет только ТАМ частота безрецидивной терапии составила более 95%[5]. Это показывает, что адъювантная эндокринная терапия с использованием только ТАМ имеет хорошую эффективность у некоторых пациентов с низким риском, не поддающихся химиотерапии.
[Острый вопрос 1] Каким пациентам может быть полезен длительный курс ТАМ-терапии?
В 2013 году были опубликованы результаты двух крупных рандомизированных контролируемых исследований о необходимости продления курса лечения до 10 лет — ATLAS и aTTom. В исследование ATLAS были включены 6 846 пациенток с HR(+) раком молочной железы, и 10 лет лечения ТАМ еще больше снизили частоту рецидивов рака молочной железы и смертность по сравнению с 5 годами лечения ТАМ. Совместные исследования ATLAS и aTTom продемонстрировали снижение частоты рецидивов рака молочной железы при 10-летнем приеме ТАМ по сравнению с 5-летним приемом ТАМ, причем положительный эффект проявлялся в основном после 7 лет лечения.
Однако предыдущее исследование NSABP B-14 показало обратное: у пациенток с положительным по рецепторам эстрогена и негативным по лимфатическим узлам раком молочной железы группа, получавшая ТАМ в течение 5 лет после операции (570 пациенток), не показала преимущества в выживаемости по сравнению с группой, получавшей ТАМ в течение 10 лет (583 пациентки). Поэтому вопрос о том, какие пациенты выиграют от продления курса лечения ТАМ, был изучен дополнительно, и было предложено, что возраст пациента (<40 лет) и статус лимфатических узлов могут быть использованы в качестве основы для оценки необходимости продления курса лечения [8]. Однако в целом существующие системы оценки, основанные на иммуногистохимических маркерах, мультигенотипировании, оказались полезными только для скрининга пациентов, которые могут получить пользу от адъювантной эндокринной терапии, химиотерапии и оценки риска рецидива. Не существует надежной системы оценки для отбора пациентов, которым может быть полезен длительный курс эндокринной терапии. Мы предлагаем рассмотреть возможность продления курса лечения ТАМ до 10 лет для пациентов с факторами риска послеоперационного рецидива (возраст <40 лет, положительные лимфатические узлы, цитологическая оценка 3), которым требуется химиотерапия и у которых не наступила менопауза после 5 лет лечения ТАМ. [Острый вопрос 2] Как выбрать эндокринные препараты для пациенток, у которых нельзя констатировать менопаузу после 5 лет лечения ТАМ? Пациенткам, не находящимся в менопаузе (пременопаузе или перименопаузе) на момент постановки диагноза, следует рассмотреть возможность продления эндокринной терапии после завершения первых 5 лет лечения ТАМ. На этом этапе следует определить менструальный статус пациентки, и если пациентка все еще находится в пременопаузе, терапия ТАМ должна быть продлена до 10 лет; если в постменопаузе, терапия ингибиторами ароматазы (ИА) в течение 5 лет может быть вариантом, принимая во внимание результаты текущих исследований. Однако современные критерии определения менопаузы основаны на соответствующем консенсусе экспертов [9]. Более того, результаты некоторых исследований показали, что ТАМ может приводить к фармакологической аменорее и значительно влиять на уровень половых гормонов у пациенток с перименопаузальным раком молочной железы, что затрудняет определение менопаузального статуса пациенток в клинической практике [10]. Поэтому, объединив опыт клинической практики, фармакокинетические характеристики ТАМ и физиологические правила гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, рекомендуется прекратить прием ТАМ на 3-6 месяцев после 5 лет лечения ТАМ и продолжить его, если нет менопаузы; для пациенток, у которых менструации не возобновились после прекращения приема, особенно в возрасте >45 лет, уровень половых гормонов на момент прекращения приема, через 3 месяца и/или 6 месяцев после прекращения приема, в сочетании с ультразвуковой визуализацией и т.д. Вынесите комплексное суждение и начните лечение ИИ, если подтвердится наличие менопаузального статуса.
(b) Молодые, пременопаузальные HR(+) пациентки с раком молочной железы могут рассматриваться для комбинированной терапии с подавлением функции яичников (OFS), и в зависимости от факторов риска могут быть добавлены TAM или AI. Однако ни одна из них не включала в качестве контроля группу стандартного лечения ТАМ после химиотерапии, поэтому окончательный вывод не был сделан. Только в 2014 году были опубликованы результаты исследования SOFT: 5-летняя выживаемость без болезни увеличилась с 84,7% до 86,6% (p=0,1) для всех пациентов, получавших ТАМ после химиотерапии, по сравнению с группой ОФС+ТАМ. Этот результат привел к обсуждению нескольких следующих вопросов.
[Острый вопрос 3] Какие пациенты нуждаются в комбинированном лечении OFS?
В исследовании SOFT преимущество лечения OFS в подгруппе возраста <35 лет было очень очевидным: 5-летняя частота безрецидивного рака молочной железы составила 78,9% в группе OFS+TAM и 67,7% в группе TAM, при этом абсолютное преимущество составило 11,2%; возраст был важным фактором, влияющим на выбор лечения OFS. Результаты предыдущего исследования INT0101 показали, что у пациенток с позитивным по лимфатическим узлам HR(+) раком молочной железы химиотерапия в сочетании с OFS+TAM (5 лет) в возрастной группе <40 лет улучшила безрецидивную выживаемость по сравнению с химиотерапией (72% против 54%) [11]. Комбинация LHRHa с химиотерапией и/или ТАМ снизила риск рецидива на 25,2% и риск смерти от рецидива на 28,3% в подгруппе <40 лет, по сравнению с 3,9% и 7,5% в подгруппе >40 лет; дальнейший стратифицированный анализ по возрасту показал, что в подгруппе <35 лет наибольшая польза была в группе 35-39 лет (HR=0,66), затем в группе 35-39 лет (HR=0,77) и не было значительной пользы в группе >40 лет [12].
Кроме того, результаты таких исследований, как INT0101 и SOFT, показали, что пациенты высокого риска могут получить пользу от лечения ОФС, что, по-видимому, предполагает роль таких факторов риска, как положительные лимфатические узлы, в выборе лечения ОФС. Однако в клинической практике для пациенток, которые приближаются к перименопаузе, имеют низкий риск рецидива и все еще находятся в пременопаузе после адъювантной химиотерапии, но ожидается, что менопауза наступит через 2-3 года лечения, их адъювантной эндокринной терапии может быть более разумным выбрать сначала ТАМ-терапию и ждать последующих 5 лет терапии ИИ после менопаузы.
Физиологическая функция нормального женского яичника наиболее тесно связана с возрастом. При рассмотрении вопроса о том, нужно ли пациентке с раком молочной железы проводить лечение ОФС, возраст должен быть основным соображением, и в клинической практике фармакологическое лечение ОФС обычно рассматривается для пациенток моложе 40 лет.
[Острый вопрос 4] Сочетается ли лечение OFS с ТАМ или ИИ?
Объединенный анализ результатов исследований TEXT и SOFT показал, что OFS+AI (эксеместан) значительно улучшил выживаемость без болезни, время до рецидива рака молочной железы и время до отдаленного рецидива по сравнению с OFS+TAM; анализ подгрупп показал, что у пациенток с факторами высокого риска, такими как положительные лимфатические узлы и максимальный диаметр опухоли >2 см (подгруппа химиотерапии), OFS+AI был более эффективен, чем OFS+TAM (5 лет) с точки зрения времени до рецидива рака молочной железы. Абсолютное преимущество по времени до рецидива рака молочной железы составило 5,5% и 3,9% в этих двух исследованиях, соответственно; при этом разница в абсолютном преимуществе между группами OFS+TAM и OFS+AI была меньше у пациенток с более низкими клинико-патологическими характеристиками риска (подгруппа без химиотерапии) [13]. В аналогичном клиническом исследовании, исследовании ABCSG-12, в котором были отобраны пациентки с раком молочной железы низкого риска (средний возраст 45 лет, 75% пациенток со стадией T1, 66% пациенток с отрицательными лимфатическими узлами и 75% G1/2) с медианой наблюдения 62 месяца, OFS+TAM и OFS+AI (анастрозол) имели сходные показатели выживаемости без болезни и общей выживаемости (HR 1,08 и 1,75, соответственно). Последнее может быть хуже [14]. Очевидно, что пациенты с высоким риском в большей степени получают пользу от ОФС в сочетании с терапией ИИ, в то время как пациенты с низким риском получают пользу в меньшей степени. В консенсусе 2015 года в Санкт-Галлене большинство экспертов поддержали включение вовлечения ≥4 лимфатических узлов, возраста <35 лет, степени 3 и плохих результатов полигенного тестирования в качестве влиятельных факторов при выборе ОФС в сочетании с терапией ИИ, однако полигенное тестирование не является широко доступным в Китае [15]. Мы выступаем за комплексную послеоперационную оценку факторов риска рецидива у пациенток в пременопаузе и, следовательно, за комплексное рассмотрение вариантов химиотерапии и эндокринного лечения. При наличии положительных лимфатических узлов, степени 3 и т.д. за адъювантной химиотерапией следует ОФС в сочетании с терапией ИИ. [Острый вопрос 5] Необходимо ли контролировать уровень гормонов во время фармакологического лечения ОФС? Для молодых, планирующих ОФС в сочетании с лечением ИИ или ТАМ, как описано ранее в этой статье, при фармакологическом лечении ОФС могут возникнуть вызванные химиотерапией изменения менструального статуса, что приведет к препятствиям в выборе последующих вариантов эндокринного лечения. В исследовании SOFT требовалось, чтобы пациентки, включенные в исследование, которым планировалось проведение химиотерапии, были подтверждены достижением пременопаузы по уровню эстрадиола в течение 8 месяцев после химиотерапии, прежде чем они могли быть включены в рандомизацию, однако в клинической практике это невозможно. Наша рекомендация заключается в том, что менопауза пациента должна быть определена до начала химиотерапии и выбора эндокринного режима; для пациентов, нуждающихся в фармакологической терапии ОФС, мониторинг уровня гормонов во время фармакологической терапии ОФС не требуется. Это объясняется тем, что: (1) для этой группы молодых пациенток, подходящих для лечения OFS, большинство эффектов химиотерапии на менструацию обратимы, и большинство пациенток могут возобновить менструацию через 4-6 месяцев после прекращения химиотерапии. Если после химиотерапии неоднократно проверять уровень гормонов, чтобы определить, находятся ли они в пременопаузальном состоянии, и таким образом решить, стоит ли продолжать лечение OFS, это и ненадежно, и задерживает последующее лечение, поэтому до начала химиотерапии Поэтому целесообразнее определить менструальный статус пациентки до начала химиотерапии. (2) Для пациентов, нуждающихся в лечении ОФС, в исследовании TEXT использовался подход, при котором просто ждали начала лечения ОФС без повторного тестирования уровня гормонов, т.е. фармакологическое лечение ОФС с помощью LHRHa, который подавляет эстроген до постменопаузального уровня за 2-3 недели [16]. (3) Уровень эстрогена колеблется в зависимости от естественного физиологического цикла, а сочетание других эндокринных препаратов с лечением OFS также может влиять на уровень эстрогена, и результаты анализа уровня гормонов не являются прямым показателем менопаузального статуса пациента. Поэтому рутинный мониторинг уровня половых гормонов во время клинического применения LHRHa не рекомендуется. [Острый вопрос 6] Каким пациенткам, получающим ТАМ-терапию, необходимо контролировать толщину эндометрия? ТАМ обладает частичной активацией рецепторов эстрогенов и может влиять на эндометрий. Возможные патологические изменения включают полипоидную гиперплазию эндометрия, полипы эндометрия, атипическую гиперплазию эндометрия и рак эндометрия [17]. Пациентки с длительным применением ТАМ, постменопаузой и нерегулярными вагинальными кровотечениями подвержены повышенному риску поражения эндометрия, поэтому во время лечения ТАМ необходимо обратить внимание на эти 3 области для развития принципы мониторинга [18]. Перед началом эндокринной терапии необходимо провести гинекологическое обследование, включая УЗИ для проверки толщины эндометрия, чтобы исключить предшествующие лечению поражения. Во время лечения ТАМ гинекологические осмотры должны проводиться не реже одного раза в 12 месяцев, если матка все еще сохранена. Американский конгресс акушеров-гинекологов рекомендует усилить гинекологический контроль у пациенток в постменопаузе, получающих лечение ТАМ, особенно при наличии симптомов, связанных с нерегулярными вагинальными кровотечениями; биопсия эндометрия рекомендуется при обнаружении утолщения эндометрия (толщина >8 мм), причем гистероскопическая биопсия может повысить точность отбора образцов; при толщине эндометрия 5-8 мм необходимо провести комплексный анализ в сочетании с другими факторами риска для принятия решения биопсия эндометрия должна проводиться в сочетании с другими факторами риска [19].
У пациенток в пременопаузе наблюдаются нормальные физиологические изменения толщины эндометрия во время нормального менструального цикла. У пациенток, находящихся в состоянии аменореи во время химиотерапии, после химиотерапии может наблюдаться утолщение эндометрия из-за скорого возобновления менструации, и измерение толщины эндометрия не поможет определить менструальный статус пациентки. Поэтому нет необходимости увеличивать частоту мониторинга у пациенток, не находящихся в менопаузе после химиотерапии, если нет других факторов высокого риска. В клинической практике некоторые врачи рекомендовали мониторинг толщины эндометрия молодым пациенткам с нормальной или временной аменореей после химиотерапии, что привело к путанице между врачом и пациенткой и ненужным гинекологическим процедурам, таким как диагностическое выскабливание. Мы рекомендуем следовать и строго придерживаться вышеуказанных показаний, чтобы избежать чрезмерных обследований и инвазивных операций.
II. Адъювантная эндокринная терапия при постменопаузальном HR(+) раке молочной железы
(I) Начальная эндокринная терапия
[Горячий вопрос 7] Как выбрать начальную эндокринную терапию для постменопаузальных пациенток с HR(+) раком молочной железы?
Результаты исследования ATAC показали, что после 10 лет наблюдения 5-летнее лечение ИИ значительно улучшило выживаемость без болезни и снизило риск рецидива по сравнению с 5-летним лечением ТАМ, что позволило утвердить ИИ в качестве стандартной схемы адъювантного лечения больных ранним постменопаузальным раком молочной железы[20]. Результаты исследования BIG1-98, помимо подтверждения этих результатов, показали отсутствие существенной разницы в эффективности между схемами переключения ТАМ и ИИ в течение 5 лет адъювантного лечения по сравнению с 5 годами лечения ИИ [22].
Хотя дальнейший анализ этого исследования у пациентов различных групп риска показал, что 5-летняя выживаемость без болезни в группах летрозола, летрозола на фоне ТАМ, ТАМ на фоне летрозола и ТАМ у пациентов высокого риска составила 80%, 76%, 74% и 69% соответственно, причем группа летрозола имела большее преимущество по эффективности; однако, учитывая более высокую эффективность 5-летнего лечения ИИ по сравнению с 5-летним лечением ТАМ, ни одна из схем не была переключена. Однако, учитывая превосходство 5-летней терапии ИИ над 5-летней терапией ТАМ, ни одна из двух схем переключения не повысила общую эффективность 5-летней терапии ИИ, а схема переключения была более подходящей для тех пациентов, которые не переносили первоначальную схему.
Таким образом, 5 лет терапии ИИ являются подходящим начальным вариантом для терпимых постменопаузальных пациенток с HR(+) раком молочной железы. И теоретически, пациенты, которые могут получить пользу от начальной ТАМ-терапии, являются чувствительной группой для эндокринной терапии и с большей вероятностью получат пользу от последующей интенсивной эндокринной терапии. Основываясь на результатах, связанных с переходом с ТАМ на терапию ИИ в исследованиях BIG1-98 и TEAM, и результатах, связанных со снижением риска рецидива рака молочной железы при интенсивной эндокринной терапии в таких исследованиях, как MA17, пациентки, получающие первоначальное лечение ТАМ после менопаузы, могут перейти на 5-летнюю терапию ИИ в течение всего периода лечения.
(ii) пациентки с постменопаузальным, HR(+) раком молочной железы, завершившие 5 лет терапии ИИ
【Острый вопрос 8】Постменопаузальные, HR(+) пациенты, завершившие 5 лет терапии ИИ: продолжать терапию ИИ, перейти на ТАМ или прекратить?
У пациентов с HR(+) риск рецидива сохраняется до 15 лет после постановки диагноза. Было показано, что 10 лет лечения ТАМ снижают риск отсроченного рецидива больше, чем 5 лет лечения ТАМ и последующие 5 лет лечения ИИ по сравнению с 5 годами лечения ТАМ, и поэтому для пациентов с высоким риском рецидива продление лечения после 5 лет лечения ИИ может обеспечить большую пользу. В Санкт-Галленском консенсусе 2015 года члены комиссии рекомендовали, чтобы для пациентов, уже получающих терапию ИИ в течение 5 лет, терапия ТАМ или терапия ИИ (в течение 3-5 лет) могла быть продолжена или прекращена при выборе варианта продления эндокринной терапии.
Результаты исследований относительно эффективности и схемы последующей эндокринной терапии для пациентов, получивших 5 лет терапии ИИ, не сообщаются. Хотя в настоящее время проводится несколько исследований продления терапии ИИ, ограничения в дизайне исследований затрудняют получение релевантных результатов, сравнивающих эффективность 5-летней терапии ИИ с 5-летней терапией ИИ для последующего лечения ТАМ. Поэтому, основываясь на имеющихся в настоящее время данных о том, что (1) пациентки могут переносить 5 лет эндокринной терапии, которую они получили, и являются эндокриннозависимыми; (2) в целом 10 лет эндокринной терапии лучше, чем 5 лет для прошедших скрининг пациенток; (3) схема 5 лет терапии ТАМ с последующим 5 лет терапии ИИ превосходит 5 лет только терапии ТАМ; мы считаем, что для постменопаузальных пациенток, завершивших 5 лет терапии ИИ, мы считаем. HR(+) пациенты могут быть рассмотрены для перехода на 5-летнюю терапию TAM.
(iii) Если пациенты не переносят терапию ИИ или ТАМ, рассмотрите возможность перехода на другой класс препаратов
Неблагоприятные эффекты ТАМ включают гиперемию лица, вагинальное кровотечение, дренаж влагалища и, реже, более серьезные неблагоприятные эффекты, включая венозный тромбоз, рак эндометрия и глазную токсичность. Длительная продолжительность эндокринной терапии является фактором риска повышения риска тромбоэмболии легочной артерии и рака эндометрия.
Результаты мета-анализа показали низкую частоту рака эндометрия (0,4% в группе ИИ и 0,2% в группе ТАМ), но высокую частоту переломов (8,2% в группе ИИ и 5,5% в группе ТАМ) при лечении ИИ.
Хотя глазные поражения при эндокринной терапии встречаются редко, их следует принимать во внимание. Тем не менее, были проведены небольшие исследования по увеличению кровоизлияний в сетчатку при использовании ИИ, что может быть связано с васкулопатией из-за снижения уровня эстрогенов.
Во время применения ИИ и ТАМ пациенты должны быть должным образом проинструктированы о том, как справляться с побочными реакциями на препараты, и находиться под наблюдением на предмет серьезных побочных реакций. Если пациенты не переносят их, рассмотрите возможность прекращения приема препарата на короткий период времени (2-4 недели), чтобы определить, связаны ли реакции с приемом препарата, а затем рассмотрите возможность замены на другой класс препаратов, т.е. ТАМ на ИИ или ИИ на ТАМ.
III. Эндокринная терапия при распространенном раке молочной железы
HR(+), рецептор эпидермального фактора роста человека
2 (HER2)-отрицательный распространенный рак молочной железы с поражением молочной железы, костей, мягких тканей или бессимптомные пациенты с висцеральными метастазами с умеренной опухолевой нагрузкой имеют приоритет для эндокринной терапии.
(i) Эндокринная терапия при пременопаузальном, HR(+) распространенном раке молочной железы: После лечения OFS или дебулькирования яичников следуйте протоколу эндокринной терапии для постменопаузального распространенного рака молочной железы. Овариэктомия при пременопаузальном метастатическом раке молочной железы впервые была описана Beatson в 1896 году. Впоследствии было продемонстрировано, что одноагентная LHRHa имеет такую же общую выживаемость, как и овариэктомия, и может быть использована в качестве альтернативы овариэктомии при распространенном пременопаузальном раке молочной железы. Фармакологическое лечение OFS при пременопаузальном, HR(+) распространенном раке молочной железы имеет объективную частоту ремиссии около 30%. Результаты мета-анализа применения LHRHa при распространенном раке молочной железы показали, что схема лечения LHRHa в сочетании с ТАМ может рассматриваться для пациентов с распространенным раком молочной железы, подходящих для эндокринной терапии, что приводит к значительному увеличению общей выживаемости (снижение риска смерти на 22%) и выживаемости без прогрессирования [23]. С развитием стандартного лечения рака молочной железы подавляющее большинство пациентов с ранним пременопаузальным раком молочной железы получают послеоперационную адъювантную эндокринную терапию ТАМ, и есть соответствующие данные, подтверждающие эффективность ОФС+АИ в качестве первой линии лечения распространенного пременопаузального рака молочной железы, которая может улучшить показатели ремиссии заболевания, показатели контроля заболевания и медиану времени до прогрессирования заболевания 8 месяцев.
(II) Эндокринная терапия при постменопаузальном, HR(+) распространенном раке молочной железы
[Горячий вопрос 9] Что является первым выбором эндокринной терапии при рецидивирующем метастатическом раке молочной железы, который не дал результатов после лечения ТАМ?
Раньше ТАМ был первой линией лечения больных раком молочной железы на поздних стадиях эндокринной терапии. Результаты североамериканского испытания анастрозола, ИИ 3-го поколения, и испытания TARGET подтвердили, что анастрозол увеличил время до прогрессирования заболевания с 6 месяцев до 10,7 месяцев по сравнению с TAM в первой линии эндокринной терапии при распространенном раке молочной железы. Последующие клинические испытания летрозола и эксеместана в первой линии эндокринной терапии при распространенном раке молочной железы также подтвердили их превосходство над ТАМ в отношении времени до прогрессирования заболевания и частоты объективной ремиссии. Это позволило определить место ИИ 3-го поколения в первой линии эндокринной терапии постменопаузальных пациенток с распространенным раком молочной железы HR(+).
Поэтому ИИ является препаратом первого выбора для усовершенствованной эндокринной терапии первой линии у пациентов, у которых произошел рецидив после лечения ТАМ. Кроме того, результаты исследования подтверждают, что эффективность фулвестранта 250 мг у пациентов, не прошедших антиэстрогенную терапию, аналогична эффективности ИИ: результаты исследования CONFIRM подтверждают, что фулвестрант 500 мг эффективнее 250 мг у постменопаузальных, HR(+) больных раком молочной железы, получавших эндокринную терапию (ТАМ или ИИ), а результаты клинического исследования II фазы (исследование FIRST) показывают, что фулвестрант 500 мг эффективнее 250 мг у постменопаузальных, HR(+) больных раком молочной железы, получавших эндокринную терапию (ТАМ или ИИ). Результаты клинического исследования II фазы (исследование FIRST) показали, что фулвестрант 500 мг был более эффективен, чем ИИ, и может стать альтернативой ТАМ в будущем, если лечение окажется неудачным.
Горячая тема 10] Каковы варианты эндокринной терапии в «эпоху после АИ»?
Как упоминалось выше, ИИ в настоящее время стал стандартом лечения для постменопаузальной адъювантной эндокринной терапии, и эндокринная терапия рака молочной железы явно вступила в «эру после ИИ». Исходя из имеющихся результатов исследований, для пациентов с распространенным раком молочной железы, которые не прошли терапию ИИ, доступны следующие варианты эндокринного лечения.
1. Вариант 1.
С точки зрения механизма действия, фулвестрант может быть альтернативой в случае неудачи терапии ИИ, и как глобальное клиническое исследование CONFIRM, так и китайское исследование CONFIRM, проведенное китайскими исследователями, включало пациентов, получавших ИИ в адъювантной терапии, особенно китайское исследование CONFIRM подтвердило эффективность фулвестранта 500 мг по сравнению с 250 мг. Помимо подтверждения более высокой эффективности фулвестранта 500 мг по сравнению с 250 мг, в подгруппе, получавшей лечение ИИ, фулвестрант 500 мг ассоциировался с увеличением выживаемости без прогрессирования в 1,5 раза по сравнению с 250 мг.
мг (5,8 месяца против 2,9 месяца, HR=0,65), что подтверждает клиническую пользу фулвестранта 500 мг у пациентов, не получавших терапию ИИ.
2. режим II.
Экземестан в сочетании с эверолимусом. Результаты клинического исследования III фазы BOLERO-2 подтвердили, что применение эксеместана в сочетании с эверолимусом после неудачи терапии нестероидными ИИ значительно улучшило время безпрогрессивной выживаемости пациентов [24].
3. вариант 3.
Эндокринная терапия в сочетании с ингибиторами CDK4/6. Эндокринные препараты в комбинации с таргетными препаратами могут стать новым вариантом лечения для пациентов, прогрессирующих после получения эндокринной терапии (ИИ или ТАМ), включая тех, кто находится на адъювантной терапии или прогрессирует в течение 12 месяцев после адъювантной терапии, или прогрессирует во время эндокринной терапии по поводу распространенного рака молочной железы. 10% и 14% пациентов в двух когортах, включенных в исследование PALOMA1, соответственно, получали летрозол во время адъювантной терапии. Результаты показали, что летрозол в комбинации с ингибитором CDK4/6 палбоциклибом был значительно эффективнее, чем только летрозол, значительно продлевая безпрогрессивную выживаемость, что привело к утверждению палбоциклиба в качестве пилотного исследования [25]. Исследование PALOMA3 показало, что палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом улучшило время выживаемости без прогрессирования по сравнению с одним фулвестрантом (9,2 месяца против 3,8 месяца, HR=0,422) и хорошо переносилось, подтверждая, что палбоциклиб в сочетании с фулвестрантом является эффективным вариантом лечения прогрессирования после эндокринной терапии рака молочной железы [26].
4. вариант 4.
Другие эндокринные средства. После того как ИИ стал стандартом адъювантной эндокринной терапии после постменопаузального рака молочной железы, ТАМ или прогестины (медроксипрогестерон или мегестрол) также являются вариантами эндокринной терапии после рецидива метастазов. Несмотря на отсутствие соответствующих рандомизированных контролируемых клинических исследований, в клинической практике нам приходится думать в терминах больших данных, принимая все больше новых доказательных медицинских данных, анализируя результаты исследований, проведенных в разное время, и рационализируя выбор вариантов лечения в контексте состояния пациента и медицинской страховки.
В заключение следует отметить, что при назначении эндокринной терапии пациентам с распространенным раком молочной железы необходимо учитывать тип препаратов, использовавшихся в предыдущей эндокринной терапии, продолжительность лечения и интервал до рецидива, всесторонне оценивать чувствительность пациента к эндокринной терапии, сопоставлять эффективность с побочными эффектами препаратов и делать рациональный выбор препаратов с целью контроля прогрессирования опухоли, облегчения симптомов и продления выживания.