Диагностика, последующие обновления и изменения в представлении
Молекулярная диагностика
В руководстве NCCN 2014 года больше внимания уделяется молекулярной диагностике. Рекомендуется использовать достаточное количество ткани для молекулярной субтипизации и, если возможно, рассмотреть возможность проведения повторных биопсий при необходимости. При меньшем количестве образцов тканей, особенно при распространенном НСКЛК, иммуногистохимическое (IHC) исследование должно уступить место молекулярной диагностике. В большинстве случаев достаточно тестирования на маркер сквамозной карциномы (p63) и маркер аденокарциномы [тиреоидный транскрипционный фактор 1 (TTF-1)].
При аденокарциноме, крупноклеточной карциноме или неклассифицированном НСКЛК тестирование на ALK рекомендуется для категории 1. Из популяционных характеристик для ALK-перестройки было исключено «тенденция присутствовать у молодых и продвинутых пациентов с NSCLC», и тест не ограничивается аденокарциномой легких. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) ± ALK рекомендуются в качестве двух мишеней для мультиплексного секвенирования или секвенирования следующего поколения в НСКЛ, особенно у пациентов со сквамозным и смешанным гистологическим типом, которые не курят или имеют небольшие образцы (рис. 1). У пациентов с мутациями EGFR и отрицательной реакцией на перестройку ALK можно рассмотреть возможность проведения других тестов на мутации.
В качестве чувствительных мутаций для ингибиторов тирозинкиназы (TKI) рекомендуется тестирование на мутацию L861 в экзоне 21 EGFR и мутацию G719 в экзоне 18. трансформацию и эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП).
Последующие действия
После 3-6 месяцев наблюдения за не солидными или частично солидными узлами размером более 10 мм и низкодозной КТ, условия для рассмотрения вопроса о хирургической резекции добавляют «увеличение солидного компонента» в дополнение к увеличению размера.
Для множественных легочных поражений добавлены «небольшие субсолидные узелки с медленным ростом» для наблюдаемых симптоматических пациентов с низким риском; «ускоренный рост или увеличение солидного компонента субсолидных узелков или увеличение поглощения дезоксиглюкозы (ФДГ)» добавлено для пациентов с высоким риском, рассматриваемых для лечения. «. Пациенты с I-IV стадией NSCLC без клинических или визуализационных проявлений наблюдаются с помощью анамнеза и физикального обследования и КТ грудной клетки (расширенной или простой) каждые 6-12 месяцев в течение 2 лет, затем проводится ежегодное наблюдение с помощью анамнеза и физикального обследования и простой КТ грудной клетки, и эта рекомендация изменена с 2B на 2A.
Изменение в представлении
«Выражение «поддерживающий уход» было изменено на «интеграция паллиативного ухода». Выражение «мало резектабельный» было изменено на «возможно резектабельный».
Медицинское обслуживание
Целевая терапия
В руководстве NCCN по внутренней медицине 2014 года больше внимания уделяется использованию молекулярно-направленной терапии. В руководстве кратко описаны целевые препараты для пациентов, имеющих генетические изменения (движущие события) (табл. 1). Уточняется процесс лечения ALK-положительных пациентов, а также классифицируются рекомендации, особенно в отношении терапии после прогрессирования. Это является убедительным свидетельством того, что индивидуальное лечение на основе молекулярных маркеров — это путь вперед в лечении рака легких.
Лечение первой линии
Для пациентов с чувствительной к мутации EGFR аденокарциномой легких, крупноклеточной карциномой или неклассифицированным НСКЛК в руководстве добавлена рекомендация категории 1 для афатиниба, если мутация EGFR выявлена до начала химиотерапии первой линии. Если мутация EGFR выявлена во время химиотерапии первой линии, лечение изменяется следующим образом: «прервать или завершить установленный режим химиотерапии и начать или добавить терапию эрлотинибом или афатинибом (Категория 2B)» (Рисунок 2). В руководстве добавлено: «Эрлотиниб не следует использовать в качестве терапии первой линии для пациентов с отрицательными или неизвестными мутациями EGFR».
Лечение второй линии
Для пациентов с чувствительными к EGFR мутациями в аденокарциноме, крупноклеточной карциноме и неклассифицированном НСКК в рекомендациях добавлена возможность лечения афатинибом во второй линии при бессимптомном прогрессировании, симптоматических изолированных или множественных метастазах в головной мозг и системном прогрессировании изолированного поражения, на основании результатов исследования LUX-Lung1 (Рисунок 2). По данным исследования CALGB30406, эрлотиниб можно назначать при раковом менингите. В случае системных множественных метастазов может быть назначена двухпрепаратная платиносодержащая схема ± бевацизумаб ± эрлотиниб. Для пациентов с NSCLC, имеющих оценку функционального состояния (PS) от 0 до 2 баллов по мутации EGFR и ALK-отрицательный или неизвестный статус, во второй линии терапии добавляется гемцитабин.
Терапия третьей линии
Терапия третьей линии добавляет возможность применения гемцитабина для пациентов с NSCLC с оценкой PS от 0 до 2, которые ранее не получали гемцитабин. Руководство добавляет, что «доцетаксел, пеметрексед (для несквамозного NSCLC) и гемцитабин рекомендуются как категория 2B, если пациент не получал эрлотиниб или кризотиниб и следующие препараты в первой и второй линии».
Поддерживающая терапия
В новом руководстве ослаблены рекомендации по поддерживающей терапии, исключен вариант «продолжать текущий режим до прогрессирования заболевания». Для пациентов с EGFR- и ALK-отрицательным или неизвестным НСПК поддерживающая терапия пролекарством гемцитабина была изменена с категории 2A на категорию 2B. Также было рекомендовано переключение поддерживающей терапии пеметрекседом или эрлотинибом при несквамозном НСКЛК и доцетакселом или эрлотинибом при сквамозной карциноме с категории 2A на категорию 2B.
Хирургические процедуры и адъювантная терапия
Эволюция статуса VATS
Начало телевизионной торакоскопической хирургии (VATS) было положено в 1912 году, но успех торакоскопической анатомической лобэктомии был достигнут только в 1992 году, всего 20 лет назад. Всего за 20 лет VATS не только стала технически сложной и широко используемой, но, что более важно, множество доказательств подтвердило онкологический факт, что VATS так же эффективна или даже лучше, чем открытая резекция легкого при лечении немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) на ранних стадиях.
Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) впервые включила VATS в свое издание 2006 года, заявив, что «VATS может быть жизнеспособным вариантом хирургического лечения резектабельного рака легкого, если он не нарушает онкологические стандарты лечения и принципы торакальной хирургической резекции». Тон заявления — сдержанный и нерешительный. Это объясняется тем, что, хотя исследования показали, что VATS имеет некоторые преимущества перед открытой операцией, например, вызывает меньше острой и хронической послеоперационной боли в груди, более короткое пребывание в больнице, меньшее количество послеоперационных осложнений и смертность, а также меньший риск интраоперационного кровотечения или рецидива локального участка. Кроме того, VATS позволяет быстрее вернуться к самообслуживанию после выписки из больницы у пожилых пациентов и пациентов с высоким риском, но в то время было еще много разногласий и дебатов.
С появлением большего количества доказательств в пользу VATS и выводом о том, что пациенты с большей вероятностью получат и пройдут полный курс адъювантной химиотерапии после VATS, руководство в редакции 2010 года было пересмотрено и теперь гласит: «VATS для лечения NSCLC является разумной и приемлемой процедурой, если у пациента нет анатомических или хирургических противопоказаний, при условии, что она не нарушает онкологические стандарты лечения и принципы торакальной хирургической резекции. В издании 2010 года руководство было пересмотрено: «VATS для лечения NSCLC является разумной и приемлемой процедурой, если у пациента нет анатомических или хирургических противопоказаний, при условии, что она не нарушает стандарты онкологической помощи и принципы торакальной хирургии». В то время лечение НСКЛК на ранних стадиях все еще было преимущественно открытым хирургическим.
В издании 2014 года руководство было обновлено следующим образом: «VATS или другая минимально инвазивная пневмонэктомия для ранней стадии NSCLC настоятельно рекомендуется при отсутствии анатомических или хирургических противопоказаний, при условии, что пациент не нарушает онкологические стандарты ухода и принципы торакальной хирургической резекции». Легко понять, что VATS стала основной процедурой для лечения ранней стадии NSCLC благодаря достижениям в технологии VATS, ее применению и растущим доказательствам доказательной медицины, и также легко понять, что статус открытой хирургии будет снижаться и дальше.
Послеоперационная адъювантная терапия
Уровень доказательности адъювантной химиотерапии был изменен с категории 2B на 2A для пациентов со стадией IB или IIA с отрицательным хирургическим краем (R0) NSCLC с факторами высокого риска (гипофракционированная опухоль, >100px, грязная плевральная инвазия и неполная выборка лимфатических узлов). У пациентов с положительным хирургическим краем на стадиях II — IIIA адъювантная терапия для R1 (положительный микроскопический край) и R2 (положительный край саркоидной опухоли) первоначально была описана в сноске, а теперь она специально выделена в блок-схеме в руководстве. Пациентам со II стадией R1 рекомендуется повторная эксцизия + химиотерапия или (последовательная или одновременная) лучевая терапия, а пациентам R2 рекомендуется повторная эксцизия + химиотерапия или одновременная лучевая терапия. Явная адъювантная химиотерапия рекомендуется как категория 1 для пациентов со стадией IIIA R0, где последовательная радиотерапия рекомендуется для пациентов с N2; последовательная или синхронная радиотерапия для пациентов с R1; и синхронная радиотерапия для пациентов с R2 (Рисунок 3).
Лучевая терапия
С профилактическим облучением или без него
В исследовании RTOG9311 проводилось изучение целевых зон радиотерапии при ННХЛ и было показано, что отсутствие профилактического облучения не снижает эффективность, частота рецидивов в этой области несколько выше, облучение только позитивных очагов помогает увеличить дозу облучения и снизить токсичность, что в свою очередь улучшает долгосрочную выживаемость, а индукционная химиотерапия в определенной степени уменьшает объем опухоли, создавая условия для наращивания дозы.
Лучевая терапия при НСКЛК на ранних стадиях
Для I стадии NSCLC радикальная операция ± адъювантная химиотерапия по-прежнему является стандартным методом лечения, и новое издание руководства не внесло слишком много изменений, со следующими основными пунктами обновления.
Хирургическое вмешательство является методом выбора при лечении НСКЛК стадии IA. Для тех, кто не может перенести операцию или отказывается от нее по медицинским показаниям, возможно применение радикальной радиотерапии, включая стереотаксическую радиотерапию (SABRT), с рекомендуемой биологической дозой >100 Гр.
Для пациентов со стадией IB или II, неоперабельной по медицинским показаниям, в рекомендации по лечению был добавлен статус лимфатических узлов: радикальная лучевая терапия, включая SABRT, рекомендуется для пациентов с N0 с последующей адъювантной химиотерапией для пациентов с высоким риском (категория 2B); радикальная химиолучевая терапия рекомендуется для пациентов с N1 (Рисунок 4). Результаты клинических испытаний подтвердили, что лучевая терапия превосходит только лучевую терапию для неоперабельных пациентов с NSCLC на ранних стадиях, а одновременная лучевая терапия превосходит последовательную лучевую терапию.
Лучевая терапия при местно-прогрессирующем и распространенном НСКЛК
Стандартным лечением для неоперабельных пациентов III стадии является радикальная одновременная радиотерапия. В исследовании RTOG0617 сравнивалась стандартная доза (60 Гр) радиотерапии с высокой дозой (74 Гр) радиотерапии у 464 пациентов с III стадией NSCLC, которые также получали химиотерапию паклитакселом и карбоплатином, и было показано, что стандартная доза радиотерапии обеспечивает лучший контроль прогрессирования и распространения опухоли и даже улучшает общую выживаемость, в то время как группа с высокой дозой У пациентов на 56% был повышен риск смерти и на 37% — риск прогрессирования локализованной опухоли. Возможными причинами худшего исхода в группе с высокой дозой облучения являются повышенное облучение сердца или токсические реакции, о которых не сообщалось. Доля зарегистрированных побочных эффектов была сходной между двумя дозами радиотерапии, но частота возникновения эзофагита была выше в группе с высокой дозой (21% против 7%).
Это исследование подтверждает, что стандартная доза облучения для одновременной лучевой терапии при ННХЛ III стадии остается 60 Гр. Мета-анализ подтвердил, что гиперфракционированные режимы лучевой терапии улучшают выживаемость, а рандомизированное исследование (RTOG1106) оценивает индивидуальное увеличение дозы для гиперфракционированной лучевой терапии.
В новом руководстве рекомендации по лечению пациентов с рецидивирующими средостенными лимфатическими узлами различаются в зависимости от того, проводилась ли им предшествующая лучевая терапия, и добавлены рекомендации по системной химиотерапии для пациентов, получивших предшествующую лучевую терапию. Описание радикальной одновременной радиотерапии было изменено на «Если во время первоначального лечения одновременно с радиотерапией не проводилась полнодозная химиотерапия, добавьте дополнительно 2 цикла полнодозной химиотерапии (примечание: ранее 4 цикла)». Рекомендация по еженедельным схемам паклитаксел + карбоплатин была изменена с категории 2B на категорию 2A при одновременной лучевой терапии с последующими схемами химиотерапии. Пациентам с IV стадией M1b с метастазами в изолированном участке, T1~2N0~1 или T3N0 была предоставлена дополнительная возможность проведения SABRT на поражение легкого после химиотерапии.