Распознавание преинвазивных поражений при раке легкого важно для клинических исследований. Наиболее распространенными типами рака легких являются сквамозная карцинома и аденокарцинома. Как в Китае, так и в Северной Америке заболеваемость аденокарциномой легкого возросла и в настоящее время является наиболее распространенным видом рака легкого. Атипичная сквамозная эпителиальная гиперплазия считается предшественником сквамозного рака легкого, а Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предположила, что предшественником аденокарциномы легкого является атипичная аденоматозная гиперплазия (ААГ). Растущая доступность КТ грудной клетки улучшила выявление периферических поражений легких, а регулярное наблюдение стало обычной диагностической стратегией для небольших узелков в легких, что дает возможность улучшить выявление преинвазивной аденокарциномы легких. Однако существует недостаточное понимание ААГ как с патогенетической, так и с клинической точки зрения. В связи с этим мы проводим обзор современной литературы по ААГ для пользы наших коллег и для привлечения внимания клинических, патологоанатомических и научных исследователей. AAH определяется как один ряд неинвазивных атипичных эпителиальных клеток, выстилающих альвеолярную стенку в легкой или умеренной степени ограниченной атипичной клеточной гиперплазии, которая может привести к очаговым поражениям в периферических альвеолах, когда вовлечены респираторные бронхиолы, обычно ≤5 мм, и Интерстициальное воспаление и фиброзные изменения отсутствуют. Частота встречаемости AAH варьирует в разных образцах: от 9,3% до 21,4% в образцах резецированного рака легкого и от 4,4% до 9,6% в образцах легкого, резецированных по другим причинам. Заболеваемость ААГ выше у женщин, чем у мужчин. AAH чаще встречается при множественном раке легкого, чем при солитарном раке легкого. В некоторых исследованиях сообщалось, что ААГ может быть связана с историей предшествующих злокачественных новообразований, таких как рак прямой кишки, рак печени, рак молочной железы, рак щитовидной железы, рак головы и шеи и злокачественная лимфома. Кроме того, связь ААГ с курением и семейным анамнезом опухолей остается неубедительной и требует дальнейшего изучения. AAH — это рассеянное, мягкое, бледное или желтое поражение ААГ, иногда видимое на срезах легких, с очаговым углублением в альвеолярном пространстве, часто расположенное вблизи плевры (Рисунок 1). 51% AAH обнаруживается в верхней доле, затем 37% в нижней доле, со значительно меньшей долей 11% в правой средней доле. Количество поражений AAH на одного пациента с раком легкого варьировалось от 1 до 13, в среднем 3,5, но эти поражения AAH были взяты из резецированных образцов опухоли, и вполне вероятно, что другие поражения были пропущены, что говорит о заниженном количестве. Микроскопически ААГ представляет собой паренхимальное поражение легких, часто возникающее в центральных альвеолах вблизи респираторных бронхиол. (3) Ядра были темно окрашены, с заметными нуклеолами, атипия была менее выражена, чем при аденокарциноме; (4) Альвеолярные перегородки были выстланы атипичными кубовидными или столбчатыми клетками, а в альвеолярных перегородках наблюдалось слабое фиброзное утолщение (рис. 2). Важно отметить, что диагноз AAH не может быть поставлен на основании цитологии. Молекулярная биология AAH Белковый продукт гена P53 играет важную роль в регуляции баланса между пролиферирующими и нормальными клетками и может быть использован в качестве биомаркера злокачественных поражений, а C-erbB2 является проадъювантным геном для аденокарциномы. В одном исследовании частота умеренной/умеренной позитивности, очаговой/слабой позитивности и негативности для Р53 при раке легкого составила 53%, 35% и 12%, соответственно, в то время как при поражении ААГ эта частота была ниже — 28%, 30% и 42%, соответственно. Частота мембранной позитивности C-erbB2 в раке легкого составила 65% (в некоторых случаях также наблюдалась цитоплазматическая позитивность), в то время как только сильная цитоплазматическая позитивность наблюдалась в 12%, очаговое/слабое цитоплазматическое окрашивание в 17% и отрицательное в 6%, по сравнению с 7%, 34%, 25% и 33% для поражений ААГ, соответственно. Эти результаты позволяют предположить, что ААГ имеет некоторые из тех же генетических изменений, связанных со злокачественным перерождением, что и рак легкого, но с меньшей частотой, что также подтверждает, что ААГ является предраковым поражением. Мутации в гене KRAS, особенно мутации кодона 12, специфичны для периферического рака легких, в отличие от бронхогенного рака легких, что позволяет предположить иной путь канцерогенеза периферических легких. Частота мутации кодона 12 KRAS только при ААГ составляет 15%-50%, а при комбинированной аденокарциноме — около 22%-42%, а при мелкоочаговой бронхоальвеолярной карциноме (24%-33%) также выше, чем при ААГ, что позволяет предположить, что мутация кодона 12 KRAS может быть ранним событием в развитии периферической аденокарциномы. В последнее время появилось больше исследований, посвященных рецептору эпидермального фактора роста (EGFR). Yoshida et al. из Японии сообщили о тенденции к увеличению положительной экспрессии EGFR от ААГ до инвазивной аденокарциномы. Они предположили, что EGFR играет важную роль в развитии как ААГ, так и аденокарциномы, и что его экспрессия предполагает продвижение ААГ в аденокарциному; EGFR был положительно экспрессирован в 94% аденокарцином легких типа респираторного отдела конечной стадии и 40% ААГ (2/5 случаев). Клиническая и визуализационная диагностика AAH не имеет очевидных клинических признаков и симптомов и выявляется при хирургической резекции образцов рака легкого или при КТ грудной клетки; гистологическая диагностика является единственным способом подтверждения диагноза. ААГ труднее обнаружить на КТ грудной клетки высокого разрешения, и она выглядит как небольшая, округлая, четко очерченная, слабой или умеренной плотности, однородная грубая или матовая стеклянная тень (GGO) с низкой прозрачностью, которая не затеняет лежащую ниже паренхиму легкого и в основном имеет размер менее 5 мм (рис. 3). AAH, 50% — мелкобляшечные бронхоальвеолярные карциномы, а 10%-25% — инвазивные аденокарциномы. В случае рака легкого, помимо презентации ГГО, существуют и другие признаки рака легкого, такие как заусенцы, плевральные тяжи, которые могут включать твердые гранулы и могут быть почкообразными, тутовыми или насекомоподобными по форме. Примечательно, что в большинстве случаев ААГ возникает одновременно с раком легкого (91,7%), а некоторые из них находятся на другой стадии, что говорит о важности тщательного исследования во время серийных показаний и хирургического вмешательства. При периферической аденокарциноме легких мелкие узелки на других участках должны использоваться в качестве мишеней для хирургического исследования и послеоперационного наблюдения. Лечение и прогноз AAH AAH обычно обнаруживается в хирургически резецированных образцах рака легкого, которые, скорее всего, не содержат рака легкого. Перед операцией по поводу аденокарциномы легкого следует провести подробную серию КТ грудной клетки, ища ГГО или мелкие узелки в дополнение к раку. Объем резекции ААГ должен быть небольшим, а не большим, а для тех ГГО или небольших узлов, которые не удается обнаружить, следует проводить длительное послеоперационное наблюдение для динамического контроля изменений. В случае множественной аденокарциномы Секи и др. из Японии сообщили о двух операциях в течение 3 лет и 8 месяцев, и в общей сложности было удалено 13 опухолеподобных образований, из которых 10 были первичным раком легкого стадии IA, а 3 — ААГ. Патологические и молекулярно-биологические исследования показали, что атипичные изменения были более выражены во втором хирургическом образце, чем в первом, независимо от того, присутствовали ли клетки рака легкого или ААГ. Первый образец был отрицательным на Р53, в то время как второй образец был частично положительным на Р53 и положительным на карциноэмбриональный антиген (CEA). В течение 2 лет и 6 месяцев у пациента не было рецидивов. Авторы предполагают, что патологоанатомические и генетические изменения при двух операциях подтверждают предположение о том, что ААГ является предраковым поражением и что не следует произвольно отказываться от операции по поводу множественной аденокарциномы легкого, а проводить ее в безопасных условиях (возраст, физическое состояние, сопутствующие заболевания, сердечно-легочная функция и т.д.). Наличие ААГ не влияет на прогноз хирургического лечения рака легкого. 137 из 1360 случаев рака легкого, подвергшихся хирургической резекции, о которых сообщили Suzuki и др. в 1997 году, были связаны с ААГ, и не было отмечено значительного влияния ААГ на 5-летнюю выживаемость при всех стадиях рака легкого (см. таблицу). Noguchi и др. сообщили о 5-летней выживаемости 74,6% у 236 пациентов с хирургически резецированной небольшой аденокарциномой легкого (≤2 см). Гистологическая классификация опухолей по характеру роста выявила наилучший прогноз (100%) для типов А и В. Тип А — это ограниченная мелкоочаговая бронхоальвеолярная карцинома с изолированным ростом альвеолярных клеток и утолщенными альвеолярными перегородками, а тип В — это очаговый фиброз, вызванный внутриальвеолярной атрофией в дополнение к типу А. Эти описания приблизительно соответствуют ААГ, что позволяет предположить, что резекция ААГ предотвратит перерождение поражения в рак. Последние разработки в области хирургии малых разрезов и торакоскопической хирургии позволили уменьшить хирургическую травму. При небольших поражениях вблизи грудной стенки, которые доступны для минимально инвазивной хирургии и при которых рак легкого нельзя исключить при обследовании, лечение может быть принято соответствующим образом и может быть полезным для улучшения прогноза. Хотя нет окончательного заключения о том, следует ли удалять изолированный ААГ, не являющийся раком легкого, хирургическим путем, минимально инвазивную операцию стоит проводить, если у пациента имеются высокие факторы риска развития рака легкого и рак нельзя исключить.