Аннотация Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АИЗЩЖ) включают болезнь Грейвса (БГ), хронический лимфоидный тиреоидит, идиопатический гипотиреоз и часто ассоциируются с другими аутоиммунными заболеваниями. Гены HLA-II и CTLA-4 играют важную роль в развитии БГ и идиопатического гипотиреоза. Гены HLA-II и CTLA-4 играют важную роль в развитии ГД и идиопатического гипотиреоза, а гены TSH-R и IL-1ra являются генами предрасположенности к ГД. АИТД обычно развивается в ответ на воздействие факторов окружающей среды, таких как физическая нагрузка, инфекция, травма, стресс или повышенное потребление йода, и характеризуется инфильтрацией лимфоцитов в щитовидную железу и аномально высоким уровнем сывороточных TRAb, TPOAb и TGAb. AITD является результатом взаимодействия генетических и средовых факторов. Заболевания щитовидной железы тесно связаны с аутоиммунитетом, и к AITD относятся болезнь Грейвса (БГ), хронический лимфоидный тиреоидит, идиопатический гипотиреоз. AITD часто ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системный васкулит, пернициозная анемия, миастения гравис, витилиго, пемфигус вульгарис и др. Аутоиммунитет — это явление, при котором иммунная система организма вызывает иммунный ответ на собственные компоненты. Иммунный ответ организма на чужеродные антигены обычно приводит к удалению антигена, в то время как иммунный ответ на собственные компоненты, собственные клетки или ткани нелегко полностью удалить эффекторными клетками иммунной системы, но постоянно подвергается атаке, в результате чего организм переходит в состояние болезни, называемой аутоиммунным заболеванием. Существует более 80 аутоиммунных заболеваний, начиная от опасной для жизни системной красной волчанки (СКВ) и заканчивая аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, которые имеют относительно высокую частоту встречаемости. В настоящее время исследования в области аутоиммунитета сосредоточены на изучении патогенеза аутоиммунных заболеваний. Ниже рассматриваются возможные механизмы развития АИТД и аутоиммунные аспекты. 1 Основная этиология АИТД Генетические факторы В патогенезе ГД и идиопатического гипотиреоза важную роль играют гены HLA-II и CTLA-4, а гены TSH-R и IL-1ra также являются генами восприимчивости к ГД. Эндогенные факторы Женщины более восприимчивы к АИТД, что может быть связано с влиянием эстрогенов на иммунную систему. Однако снижение частоты ГД у беременных женщин во время беременности может быть связано и с подавленным состоянием иммунной системы во время беременности. Экзогенные факторы В основном ГД развивается под влиянием внешних факторов, таких как перенапряжение, инфекция, травма, стресс или повышенное потребление йода в качестве триггера. Инфекции могут приводить к иммунному ответу в щитовидной железе за счет изменения аутоантигенов в органе-мишени или перекрестной реактивности. В настоящее время заболеваемость ГД возросла в связи с увеличением потребления йода, что ассоциируется с увеличением инфильтрации щитовидной железы лимфоцитами, а также с увеличением частоты тиреоидита. 2 Иммунологические факторы при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы Иммунологическими факторами, участвующими в развитии АИТД, являются гуморальный иммунитет, клеточный иммунитет, иммунные комплексы, цитокины, Fas-опосредованный апоптоз и др. Аутоантигены щитовидной железы Аутоантигенами щитовидной железы являются тиреоглобулин (ТГ), тиреоидная пероксидаза (ТПО) и рецептор тиреостимулирующего гормона (TSH-R). Наличие большого количества антител против ТГ, ТПО и TSH-R у больных АИТД позволяет предположить, что в патогенезе играет роль гуморальный иммунитет и что эти антитела играют очень важную роль в диагностике АИТД. Т-клетки Согласно традиционной теории, аутоантитела вырабатываются В-лимфоцитами, взаимодействующими с нормальными антигенами, вследствие снижения активности супрессорных Т-клеток. В отличие от этого новые исследования позволяют предположить, что сенсибилизированные Т-клетки обеспечивают выработку аутоантител хелперными цитокинами. Цитокины IL-1α, IL-1β, IL-10, IFN-γ, IL-6, IL-8 и TNF-α присутствуют в клетках щитовидной железы, страдающих АИТД. IL-1β подавляет TSH-стимулированную функцию щитовидной железы, а IL-1α/β — экспрессию генов Tg и TPO. TNF-α подавляет функцию фолликулярных клеток щитовидной железы in vitro, причем он ингибирует не только Tg и высвобождение цАМФ, но также подавляет высвобождение цАМФ. IFN-γ индуцирует экспрессию молекул HLA-класса I и HLA-класса II клетками щитовидной железы. IFN-γ также подавляет экспрессию рецепторов Tg, TPO и TSH щитовидной железы, что приводит к снижению продукции Tg и TPO и поглощения йода. IFN-γ усиливает антигенность щитовидной железы, с одной стороны, а с другой — подавляет дифференцированную функцию клеток. функцию. В отличие от IFN-γ, TNF-α не индуцирует клетки щитовидной железы к экспрессии HLA-II-подобных молекул, но ингибирует индукцию IFN-γ. Аутоантитела и иммунные комплексы Антитиреоидные антитела присутствуют в сыворотке крови большинства пациентов с АИТД. Эффекторные антитела аутоиммунных заболеваний характеризуются следующими особенностями: органоспецифичностью; связыванием со специфическими антигенами клеточной поверхности; способностью передавать аутоиммунное заболевание. Передача антител к TSH-R (TSH-receptor angibody, TRAb) от пациентов с ГД к нормальным людям или плоду беременных женщин путем пассивной передачи может вызвать гипертиреоз. TRAb обнаруживается у 95% пациентов с нелеченым ГД и может вызывать гипертиреоз. При других АИТД тиреоидные аутоантитела выступают преимущественно в качестве патогенетического механизма и могут участвовать в разрушении ткани щитовидной железы. При АИТД существует три типа антител: 1. Тиреоидные аутоантитела, при которых клеточные компоненты щитовидной железы стимулируют иммунную систему к выработке антител, большинство из которых органо- и видоспецифичны, к тиреоидным гормонам.2. Тиреоидные аутоантитела, которые вырабатываются иммунной системой, органо- и видоспецифичны и включают антигены, такие как компоненты щитовидных желез, фолликулярные клетки и тиреоидные гормоны. К таким антигенам относятся компоненты щитовидной железы, фолликулярные клетки и тиреоидные гормоны.2 , тиреоидстимулирующие антитела, включая тиреоидстимулирующие антитела (TSAB) и тиреоидстимулирующий гормон-связывающий ингибиторный иммуноглобулин (TBII).3 , тиреоидные супрессорные антитела (TSBAb). Иммунные комплексы (ИК) связываются с мембранами клеток щитовидной железы и модулируют рецепторы TSH, а также оказывают влияние на рецепторы TSH, что может быть индуцировано непосредственно связыванием с антителами, путем комплемента или присутствием многоядерных лейкоцитов. TGAb в антитиреоидных антителах относится к IgG, и комплексы тиреоглобулина и антител могут преципитировать в щитовидной железе, активируя К-клетки и разрушая щитовидную железу. Антитиреоидные микрочастичные антитела (TMAb) в настоящее время называют антитиреоидными пероксидазными антителами (TPOAb), поскольку их антигеном является фермент тиреоидная пероксидаза, находящаяся в цитоплазме. TGAb и TPOAb присутствуют в высоких титрах в сыворотках пациентов с хроническим лимфоцитарным тиреоидитом, но уровень TPOAb выше. TGAb реже встречается при болезни Грейвса, чем при хроническом лимфоцитарном тиреоидите. TPOAb присутствует более чем у 70% пациентов с болезнью Грейвса, и высокий титр TPOAb может быть полезен для диагностики хронического лимфоцитарного тиреоидита и может быть информативен при болезни Грейвса. Болезнь Грейвса информативна. А высокий титр TGAb свидетельствует о хроническом лимфоцитарном тиреоидите. Fas и Fasl Апоптоз — это процесс запрограммированного некроза клеток тканей, играющий важную роль как в поддержании физиологической стабильности нормальных тканей, так и в развитии заболеваний. Апоптоз также играет важную роль в аутоиммунном ответе. Апоптоз инициирует некроз клеток через связывание Fas и Fasl. В настоящее время в некоторых исследованиях обнаружена экспрессия Fasl в клетках щитовидной железы. При хроническом лимфоцитарном тиреоидите апоптоз железы усиливается, большое количество лимфоцитов инфильтрирует ее, разрушая фолликулярные клетки щитовидной железы, и в конечном итоге клинически проявляется гипотиреоз.3 Болезнь Грейвса ГД — распространенное заболевание, распространенность которого составляет 0,5-1%, а соотношение мужчин и женщин — 1:5-10. Антигены HLA класса II тесно связаны с возникновением болезни Грейвса, а факторы окружающей среды, такие как переутомление, быстрый темп жизни, стресс, психические травмы и т.д., часто тесно связаны с развитием болезни Грейвса, Факторы внешней среды, такие как переутомление, быстрый темп жизни, стресс, травмы и т.д., часто являются триггерными факторами развития БГ. Стресс может повысить содержание адренокортикотропного гормона в крови, изменить функцию Т-клеток и усилить иммунный ответ, тем самым усугубляя проявления БГ, которые являются триггерными факторами. Непосредственной причиной ГД обычно считается аутоиммунитет. Патогенез ГД выглядит следующим образом:1 Генетические факторы, связанные с аномальной экспрессией HLA, например HLA-DR3.2 Снижение или дефект функции супрессорных Т-лимфоцитов, что может представлять собой дисбаланс между цитокиновой поляризацией Th1 и Th2. Специфические Th-клетки вырабатывают высокий уровень IFN-γ в присутствии моноцитов и специфических антигенов. IFN-γ индуцирует экспрессию HLA-DR-антигенов на поверхности клеток щитовидной железы.3 Такие факторы окружающей среды, как стресс, инфекции, травмы, быстрый темп жизни, лекарственные препараты и т.д., подавляют функцию иммунной системы организма, которая затем превращает нормальные клетки щитовидной железы в антигены.4 У 95% пациентов с ГД TRAb повышается в сыворотке крови. TRAb связывается с рецептором TSH на мембране фолликулярных клеток щитовидной железы, стимулируя щитовидную железу к пролиферации, синтезу и выделению большего количества тиреоидных гормонов, что приводит к гипертиреозу. TRAb имеет большое значение в диагностике болезни Грейвса и определении прогноза ее развития. 4 Лимфоцитарный тиреоидит Лимфоцитарный тиреоидит, называемый также тиреоидитом Хашимото, представляет собой типичное аутоиммунное заболевание. Вследствие нарушения клеточного иммунитета некоторые цитокины, такие как IFN-γ и IL-6, участвуют в выработке соответствующих антител, которые разрушают щитовидную железу путем лизиса клеток аутоантителами, прямого киллинга CLT, а также ADCC, и в конечном итоге приводят к гипотиреозу. Хронический лимфоцитарный тиреоидит и болезнь Грейвса имеют сходный патогенез. В сыворотке крови больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом титры TGAb повышены у 80-90% пациентов, а сывороточный TPOAb — более чем у 90%. Диагностика хронического лимфоцитарного тиреоидита с учетом уровня TGAb и TPOAb имеет высокую ценность.