Дата утверждения: 2007.07.23
Дата редактирования: 2008.06.11
2009.05.19
2011.06.01
2012.9.26
2013.2.19
2013.8.1
Капсулы темозоломида Инструкция по применению
Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под руководством врача.
Название препарата
Общее название: капсулы темозоломида
Английское название: Temozolomide Capsules
Ханьюй пиньинь: Тимоцзуоань Цзяонанг
Ингредиенты
Основной ингредиент: темозоломид
Химическое название: 3,4-дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-d]-асимметричный тетразол-8-амид
Химическая структурная формула.
Молекулярная формула: C6H6N6O2
Молекулярная масса: 194,15
Свойства
Этот продукт представляет собой твердую капсулу с порошкообразным содержимым от белого до светло-розового или светло-коричневого цвета.
Показания к применению
Этот продукт используется для лечения.
— Вновь диагностированная мультиформная глиобластома, первоначально в сочетании с радиотерапией, а затем в качестве поддерживающей терапии.
— Глиобластома мультиформная или мезенхимальная астроцитома, которая рецидивирует или прогрессирует после обычного лечения.
【Спецификации】.
(1) 20 мг, (2) 100 мг.
Дозировка]
Взрослые пациенты с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой.
Темозоломид сначала назначается в сочетании с местной радиотерапией (фаза одновременной радиотерапии), после чего проводится до 6 циклов монотерапии темозоломидом (TMZ) (фаза поддерживающего лечения).
Одновременная фаза лучевой терапии
Пероральный прием 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней в сочетании с местной радиотерапией (60 Гр в 30 дозах). Дозирование может быть приостановлено по мере переносимости пациентом, но снижение дозы не требуется. Препарат может применяться в течение 42 дней подряд до максимум 49 дней в период одновременной радиотерапии при соблюдении следующих условий: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109 /L, количество тромбоцитов ≥ 100 × 109 /L и Общие критерии токсичности (CTC) — негематологическая токсичность ≤ степени 1 (кроме алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения необходимо еженедельно проводить полный анализ крови. Применение препарата следует приостановить или прекратить во время одновременной радиотерапии в соответствии с гематологическими и негематологическими критериями токсичности, приведенными в таблице 1.
Таблица 1 Приостановление или прекращение приема препарата при сочетании с радиотерапией
Токсичность Приостановка ТМЗ a Прекращение ТМЗ Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 0,5 × 109/л
и <1,5 × 109/L<0,5 × 109/L Количество тромбоцитов ≥ 10 × 109/L
и <100 × 109/L<10 × 109/L CTC негематологическая токсичность (кроме алопеции, тошноты и рвоты) CTC класс 2 CTC класс 3 или 4a: Комбинированное лечение с TMZ может быть продолжено при соблюдении следующих критериев: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109 /L, количество тромбоцитов
≥100 × 109 /л и CTC-негематологическая токсичность ≤ 1 класса (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Период поддерживающего лечения.
Шесть циклов монотерапии данным препаратом через 4 недели после окончания периода одновременной лучевой терапии. Доза этого препарата в цикле 1 составляет 150 мг/м2/день один раз в день в течение 5 дней, после чего следует 23-дневный перерыв. В начале Цикла 2 доза может быть увеличена до 200 мг/м2/день, если негематологическая токсичность Цикла 1 КТК ≤ Grade 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 109/л и количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л. Если доза не увеличивается в цикле 2, то и в последующих циклах ее не следует увеличивать. Доза в последующих циклах поддерживается на уровне 200 мг/м2/день, за исключением случаев токсичности. доза должна быть снижена во время лечения в соответствии с таблицами 2 и 3.
Во время лечения необходимо провести полный анализ крови на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы препарата). Дозу следует уменьшить или прекратить прием данного препарата в соответствии с таблицей 3.
Таблица 2 Уровни доз для монотерапии данным препаратом
Уровень дозы Доза (мг/м2/день) Примечания — 1100 Снижение дозы при ранней токсичности 0150 Доза для цикла 1 1200 Доза для циклов 2-6 при отсутствии токсичности
Таблица 3 Снижение дозы или прекращение приема препарата во время монотерапии
Токсичность Снижение дозы TMZ на один уровень Прекращение TMZ Абсолютное количество нейтрофилов <1,0 × 109/л см. сноску b Количество тромбоцитов <50 × 109/л см. сноску b CTC Негематологическая токсичность (кроме алопеции, тошноты и рвоты) CTC Степень 3 CTC Степень 4 ba: Уровни дозы TMZ см. в таблице 2.
b: Лечение TMZ следует прекратить, если дозу TMZ необходимо снизить до <100 мг/м2 или если после снижения дозы повторно возникает негематологическая токсичность 3 класса (кроме алопеции, тошноты и рвоты).
Взрослые пациенты с глиобластомой мультиформной или мезенхимальной астроцитомой, у которых произошел рецидив или прогрессирование после обычной терапии.
Для пациентов, ранее не получавших химиотерапию, пероральная доза этого препарата составляет 200 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней. Каждые 28 дней — это цикл. Для пациентов, ранее получавших химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2/день, и доза увеличивается до 200 мг/м2/день во втором цикле, если ANC ≥1,5 × 109/л и количество тромбоцитов ≥100 × 109/л в первый день следующего цикла. Дозу этого препарата следует корректировать в соответствии с самыми низкими значениями АНК и количества тромбоцитов.
Лабораторные параметры для корректировки дозы
Для назначения дозы необходимо соблюдение следующих лабораторных параметров: ANC ≥ 1,5 × 109/L и количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/L. Полный анализ крови следует проводить на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в течение 48 часов после этой даты и далее еженедельно до тех пор, пока ANC ≥ 1,5 × 109/L и количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/L. Если ANC в любом цикле составляет ANC < 1,0 × 109/L или количество тромбоцитов < 50 × 109/L, доза должна быть снижена на один уровень для следующего цикла. Уровни дозы включают 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Самая низкая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2.
В клинических испытаниях лечение продолжалось до прогрессирования поражения, максимум до 2 лет. Однако оптимальная продолжительность лечения неизвестна.
Особые группы населения
Педиатрические пациенты
Данный препарат предназначен для применения только у педиатрических пациентов в возрасте 3 лет и старше с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Клинический опыт применения этого препарата у таких детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата у детей младше 3 лет не установлена.
Рекомендуемая пероральная доза для детей в возрасте 3 лет и старше составляет 200 мг/м2 /день в течение 5 дней в 28-дневном цикле. Для детей, ранее получавших химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2/день в течение 5 дней; при отсутствии токсичности дозу увеличивают до 200 мг/м2/день в течение следующего цикла.
Пожилые пациенты
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 19-78 лет, клиренс TMZ не зависел от возраста. Однако риск нейтропении и тромбоцитопении выше у пожилых пациентов (до 70 лет).
У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью: фармакокинетические результаты были схожи у пациентов с нормальной печеночной функцией и пациентов с легкими или умеренными нарушениями печеночной функции; нет данных по темозоломиду у пациентов с тяжелыми печеночными нарушениями (класс III по Чайлду) или почечными нарушениями. Исходя из фармакокинетического профиля капсул темозоломида, нет необходимости снижать дозировку темозоломида у пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, однако при его применении следует соблюдать осторожность.
Дозировка
Темозоломид следует принимать натощак (не менее чем за час до еды). До и после приема этого препарата можно использовать противорвотные средства. Если после приема этого препарата возникла рвота, вторую дозу не следует принимать в тот же день.
Препарат не следует открывать или разжевывать, а проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Если капсула разбита, избегайте контакта кожи или слизистых оболочек с порошкообразным содержимым капсулы.
[Неблагоприятные реакции].
Недавно диагностированная мультиформная глиобластома
В таблице 4 представлены нежелательные явления у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой мультиформ в периоды одновременной радиотерапии и монотерапии (причинно-следственная связь в клинических исследованиях не установлена).
Таблица 4 Данный препарат и радиотерапия: события, произошедшие в период одновременной радиотерапии и во время монотерапии
Очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100) CIOMS III системная ТМЗ + радиотерапия
n= 288* Монотерапия TMZ
n= 224 инфекции и инвазии
Общие.
Необычно.
Оральный кандидоз, простой герпес, инфекции, фарингит, раневые инфекции
Оральный кандидоз, инфекции
Простой герпес, опоясывающий герпес, гриппоподобные симптомы кровь и лимфатическая система
Общий
Необычно.
Лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения
Анемия, фебрильная нейтропения
Анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
Лимфоцитопения, петехиальная эндокринная болезнь
Необычно.
Кушингоподобный синдром
Синдром Кушинга метаболический и питательный
Чрезвычайно распространена.
Общие.
Необычно.
Потеря аппетита
Гипергликемия, снижение массы тела
Гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, увеличение веса
Потеря аппетита
Снижение массы тела
Гипергликемия, увеличение веса психическое
Общие.
Необычно.
Тревожность, неустойчивость настроения, бессонница
Ажитация, эмоциональное безразличие, ненормальное поведение, депрессия, галлюцинации
Тревога, депрессия, эмоциональная нестабильность, бессонница
Галлюцинации, амнезия Неврологический
Чрезвычайно распространен.
Общие.
Необычно.
Головная боль
Головокружение, афазия, нарушения равновесия, невнимательность, помутнение сознания, снижение осознанности, судороги, нарушения памяти, невропатия, сонливость, нарушения речи, тремор
Атаксия, когнитивные нарушения, трудности с речью, экстрапирамидные расстройства, нарушения походки, легкий гемипарез, сенсорная гиперчувствительность, гипестезия, невропатия (NOS), периферическая невропатия, стойкая эпилепсия
Головная боль, судороги
Головокружение, афазия, нарушения равновесия, невнимательность, спутанность сознания, нарушения речи, легкий гемипарез, нарушения памяти, невропатия (NOS), невропатия, периферическая невропатия сенсорные нарушения, сонливость, тремор
Атаксия, нарушения координации, нарушения походки, гемиплегия, сенсорная гиперчувствительность, сенсорные нарушения глаз
Общие.
Необычно.
Затуманенное зрение
Глазная боль, гемианопия, нарушения зрения, снижение зрения, дефекты поля зрения
Затуманенное зрение, диплопия, дефекты поля зрения
Боль в глазах, сухость глаз, снижение зрения
Ухо и вагус
Общие.
Необычно.
Нарушение слуха
Боль в ухе, повышенная чувствительность слуха, шум в ушах, средний отит
Нарушение слуха, шум в ушах
Глухота, боль в ушах, головокружение сердце
Необычно.
Учащенное сердцебиение
Сосуды
Общие.
Необычно.
Отеки, опухание нижних конечностей, кровотечение
Гипертония, кровоизлияние в мозг
Отек нижних конечностей, кровоизлияние, тромбоз глубоких вен
Отеки, периферические отеки, тромбоэмболия легочной артерии Дыхание, грудная клетка и средостение
Общие.
Необычно.
Кашель, одышка
Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа
Кашель, одышка
Пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит Желудочно-кишечный тракт
Чрезвычайно распространен.
Общие.
Необычно.
Запор, тошнота, рвота
Боль в животе, диарея, несварение желудка, дисфагия, стоматит
Запор, тошнота, рвота
Диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту, стоматит
Абдоминальная дистензия, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства (NOS), гастроэнтерит, геморрой Кожа и подкожная клетчатка
Чрезвычайно распространена.
Общие.
Необычно.
Выпадение волос, сыпь
Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд
Реакция фоточувствительности, аномальная пигментация, шелушение кожи
Выпадение волос, сыпь
Сухость кожи, зуд
Эритема, аномальная пигментация, повышенная потливость костно-мышечной и соединительной ткани
Общие.
Необычно.
Артралгия, мышечная слабость
Боль в спине, боль в опорно-двигательном аппарате, миалгия, миопатия
Артралгия, боль в опорно-двигательном аппарате, миалгия, миастения
Боль в спине, миопатия почек и мочевыделительной системы
Общие.
Необычно.
Частота мочеиспускания, недержание мочи
Недержание мочи
Затрудненное мочеиспускание Репродуктивные и молочные железы
Необычно.
Импотенция
Аменорея, боль в молочных железах, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит Системные и места применения
Чрезвычайно распространен.
Общие.
Необычно.
Усталость
Лихорадка, боль, аллергические реакции, лучевое поражение, отек лица, ненормальный вкус
гиперемия, приливы жара, слабость, ухудшение состояния, ригидность, изменение цвета языка, инверсия обоняния, жажда
Усталость
Лихорадка, боль, аллергические реакции, лучевое поражение, ненормальный вкус
Слабость, ухудшение состояния, боль, ригидность, заболевания зубов, отек лица, ненормальное вкусовое обследование
Общие.
Необычно.
Повышенная АЛТ
Повышение гамма-глутамилтрансферазы, повышение печеночных ферментов, повышение АСТ
Повышенная АЛТ
* Один пациент, рандомизированный в группу радиотерапии, получил этот препарат + радиотерапию.
Лабораторные результаты: наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является дозолимитирующей токсичностью для большинства цитотоксических агентов (включая данный препарат). Если объединить лабораторные отклонения и нежелательные явления в период одновременной радиотерапии и монотерапии, то отклонения нейтрофилов 3 или 4 степени (включая нейтропению) произошли у 8% пациентов; отклонения тромбоцитов 3 или 4 степени (включая тромбоцитопению) произошли у 14% пациентов, получавших данный препарат.
Взрослые пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой
Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лечением, в клинических исследованиях были желудочно-кишечные реакции, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1 или 2 степени (0-5 эпизодов рвоты в течение 24 часов), самоограничивались или легко контролировались стандартными противорвотными средствами. Частота возникновения тяжелой тошноты и рвоты составила 4%. В таблице 5 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических испытаний и постмаркетинговых исследований темозоломида при рецидиве или прогрессировании злокачественной глиомы.
Таблица 5. Побочные реакции у пациентов с рецидивом или прогрессирующей злокачественной глиомой Инфекции и инвазии Редко: оппортунистические инфекции, включая PCP Нарушения крови и лимфатической системы Чрезвычайно часто: нейтропения или лимфопения (3-4 степени), тромбоцитопения (3-4 степени) Необычно: все виды гематопении, анемия (3-4 степени), лейкопения Нарушения обмена веществ и питания Чрезвычайно часто: потеря аппетита
Таблица 5. Побочные реакции у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой* Общие: потеря веса Неврологические нарушения Очень часто: головная боль Общие: сонливость, головокружение, сенсорные нарушения Дыхательные, торакальные и медиастинальные нарушения Общие: диспноэ Желудочно-кишечные нарушения Очень часто: рвота, тошнота, запор Общие: диарея, боль в животе, диспепсия Нарушения кожи и подкожных тканей Общие: сыпь, зуд, алопеция Очень редко: плеоморфизм Эритема, эритродермия, крапивница, сыпь Системные заболевания и локальные состояния чрезвычайно распространенные: усталость распространенные: лихорадка, слабость, ригидность, депрессия, боль, извращения вкуса чрезвычайно редкие: аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек Лабораторные показатели: Частота тромбоцитопении 3 или 4 степени и нейтропении у пациентов с глиомой составила 19% и 17% соответственно. Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения у 8% и 4% пациентов с глиомой. Миелосупрессия предсказуема (обычно на 21-28 день первых нескольких циклов) и обычно быстро восстанавливается в течение 1-2 недель. Кумулятивная миелосупрессия не наблюдалась. Сообщалось о панцитопении, лейкопении и анемии; также часто встречается лимфоцитопения.
Пол: Анализ различных полов в клиническом исследовании показал, что число людей, достигших надира нейтрофилов, составило 101 среди женщин и 169 среди мужчин; число людей, достигших надира тромбоцитов, составило 110 среди женщин и 174 среди мужчин. Частота побочных реакций 4 класса в первом цикле лечения была выше у женщин, чем у мужчин: нейтропения (ANC <500 клеток/мкл) - 12% у женщин и 5% у мужчин, тромбоцитопения (<20 000 клеток/мкл) - 9% у женщин и 3% у мужчин. В группе из 400 человек с рецидивирующей глиомой частота нейтропении 4 степени в первом цикле лечения составила 8% у женщин и 4% у мужчин, а частота тромбоцитопении 4 степени - 8% и 3% соответственно. В другом исследовании с участием 288 человек с недавно диагностированной глиобластомой, частота нейтропении 4 степени в первом цикле лечения составила 3% у женщин и 0% у мужчин, а частота тромбоцитопении 4 степени - 1% и 0%, соответственно.
Постмаркетинговый опыт.
Во время маркетинга данного препарата сообщалось о редких случаях оппортунистических инфекций, включая пневмонию Pneumocystis carinii и, например, реактивацию цитомегаловируса и вируса гепатита В. Сообщалось об очень редких случаях мультиформной эритемы, токсического эпидермального некролиза, синдрома С-Джоуля и аллергических реакций (включая аллергические реакции). Сообщалось о редких случаях интерстициальной пневмонии и легочного фиброза. Сообщалось о редких случаях развития миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных заболеваний (включая миелоидную лейкемию) у пациентов, получавших лечение данным препаратом. Имеются сообщения о полной гемоцитопении, приводящей к апластической анемии и в некоторых случаях к летальному исходу. Имеются сообщения об уремии. Сообщалось о случаях гепатотоксичности, включая повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. У очень небольшого числа пациентов, использующих темозоломид, развилось поражение печени, включая печеночную недостаточность с летальным исходом (подробнее см. в разделе [Меры предосторожности]). Серьезные нежелательные явления, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, приведены в таблице 6.
Таблица 6. Резюме постмаркетинговых сообщений о нежелательных явлениях при применении темозоломида* Гематологические и лимфатические нарушения Крайне редко: длительная гематопения различных видов, апластическая анемия† Доброкачественные, злокачественные и неуточненные избыточные образования Крайне редко: миелодиспластический синдром (МДС), вторичные злокачественные заболевания, включая миелоидную лейкемию Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Крайне редко: интерстициальная пневмония/пневмонит, легочный фиброз Дыхательная недостаточность† Гепатобилиарные заболевания неизвестны: повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, угнетение желчеобразования, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность† Заболевания кожи и подкожных тканей очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона* Классификация событий в соответствии с классом системных органов.
† Включает случаи, когда исходом была смерть.
В клинических исследованиях, проведенных в Китае, не было выявлено непредвиденных побочных явлений, а общие результаты были аналогичны данным, полученным за рубежом.
[Противопоказано].
Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к капсулам темозоломида или дакарбазину (DTIC).
Противопоказан при беременности (см. Беременность и лактация).
Противопоказан пациентам с тяжелым угнетением костного мозга.
Меры предосторожности]
Pneumocystis carinii pneumonia
В небольшом исследовании, в котором продолжительность лечения была увеличена до 42 дней, у пациентов, получавших этот препарат в сочетании с радиотерапией, наблюдался высокий риск развития пневмонии Pneumocystis carinii pneumonia (PCP). Поэтому профилактика пневмонии Pneumocystis carinii необходима всем пациентам, получающим 42 дня (до 49 дней) комбинированного лечения, независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, профилактику следует продолжать до тех пор, пока лимфоциты не вернутся к уровню ≤ 1.
Заболеваемость пневмонией Pneumocystis carinii может быть выше во время лечения темозоломидом при более длительных режимах дозирования. Независимо от схемы лечения, все пациенты, получающие темозоломид, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможности развития пневмонии Pneumocystis carinii, особенно те, кто получает стероиды. Сообщалось о случаях смертельной дыхательной недостаточности у пациентов, получавших темозоломид, особенно в сочетании с дексаметазоном или другими стероидами.
Гепатотоксичность.
У очень немногих пациентов, принимавших темозоломид, развилось поражение печени, включая смертельную печеночную недостаточность. Перед началом лечения данным препаратом необходимо провести базовые функциональные тесты печени. Если исходная функция печени нарушена, то перед началом терапии темозоломидом врач должен провести оценку риска и пользы, включая оценку потенциального риска фатальной печеночной недостаточности. Для пациентов, проходящих 42-дневный цикл лечения, в середине цикла лечения требуется проведение тестов функции печени. Для всех пациентов после каждого цикла лечения должны проводиться тесты функции печени. Для пациентов со значительными нарушениями функции печени врачам необходимо оценить соотношение риска и пользы от продолжения лечения. Кроме того, гепатотоксичность может проявиться через несколько недель или более после применения этого продукта.
Противорвотное лечение: Тошнота и рвота часто связаны с этим препаратом, поэтому до и после его применения могут использоваться противорвотные средства. Руководящими принципами являются
Пациенты с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой.
- перед началом комбинированной терапии темозоломидом рекомендуется применение противорвотных средств.
- Во время монотерапии настоятельно рекомендуется проводить противорвотную профилактику.
Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой: Пациенты, у которых во время предыдущих циклов лечения наблюдалась сильная (3 или 4 степени) рвота, нуждаются в противорвотной терапии.
Подавление костного мозга.
У пациентов, получающих лечение темозоломидом, может развиться миелосупрессия, включая стойкое снижение количества клеток цельной крови, что может привести к апластической анемии и в некоторых случаях приводило к летальному исходу. В некоторых случаях сопутствующий прием других препаратов, связанных с апластической анемией (включая карбамазепин, фенитоин и котримоксазол), может затруднить оценку.
Пациенты мужского пола: Пациенты мужского пола, принимающие темозоломид, должны использовать эффективную контрацепцию. Темозоломид является генотоксичным препаратом, поэтому мужчинам следует использовать контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения. В связи с возможностью необратимого бесплодия при лечении темозоломидом, сперма должна быть криоконсервирована до получения этого лечения.
Лактоза: Данный продукт содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или проблемами мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот продукт.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Темозоломид может вызывать усталость и сонливость, поэтому следует избегать влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Применение у беременных и кормящих женщин]
Применение этого препарата у женщин во время беременности не изучалось. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах сообщалось о тератогенности и/или токсичности для плода при использовании 150 мг/м2. Поэтому темозоломид не должен регулярно применяться у женщин во время беременности, а если необходимо использовать препарат во время беременности, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Женщинам, которые могут забеременеть, следует воздержаться от беременности во время лечения темозоломидом или в течение 6 месяцев после прекращения лечения темозоломидом.
Неизвестно, может ли темозоломид выделяться через грудное молоко, поэтому капсулы темозоломида не следует применять у кормящих женщин.
[Для детей].
Клинический опыт применения препарата у детей младше 3 лет с мультиформной глиобластомой отсутствует; имеется ограниченный клинический опыт применения препарата у педиатрических пациентов с глиомой старше 3 лет.
Пероральный темозоломид был изучен у детей (3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей астроцитомой высокой степени тяжести, при этом пациенты получали темозоломид 160-200 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней в 28-дневном цикле. Переносимость темозоломида у детей была такой же, как у взрослых.
[Гериатрическая дозировка].
Нейтропения и тромбоцитопения более вероятны у пожилых пациентов (> 70 лет) по сравнению с молодыми пациентами.
[Лекарственное взаимодействие].
В отдельном исследовании фазы I одновременный прием ранитидина не изменил степень всасывания капсул темозоломида или воздействие его активного метаболита - монометилтриазенемизолкарбоксамида (МТИК).
По данным популяционного фармакокинетического анализа в исследовании фазы II, одновременный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов H2-рецепторов или фенобарбитала не влиял на клиренс темозоломида. При одновременном приеме вальпроевой кислоты наблюдалось слабое, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Исследования влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Однако темозоломид не метаболизируется печенью и имеет низкий уровень связывания с белками, поэтому он вряд ли повлияет на фармакокинетику других лекарственных препаратов.
Подавление костного мозга может усугубляться при сочетании капсул темозоломида с другими препаратами, которые могут вызвать подавление костного мозга.
[Передозировка наркотиков].
Клинические оценки проводились у пациентов в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (общая доза на цикл лечения из 5 дней дозирования). Ограничивающая дозу токсичность была гематологической и отмечалась при любой дозе, но была более тяжелой при более высоких дозах. Побочные явления, о которых сообщалось у пациента, передозировавшего 2000 мг в день в течение 5 дней, включали полную гемоцитопению, лихорадку, полиорганную недостаточность и смерть. Нежелательные явления у пациентов, принимавших препарат более 5 дней (до 64 дней), включали миелосупрессию (с инфекцией или без нее) и, в некоторых тяжелых и длительных случаях, возможную смерть. В случаях передозировки лекарств необходимо провести гематологическую оценку. При необходимости следует принять вспомогательные меры.
[Клинические исследования].
Зарубежные клинические исследования.
Недавно диагностированная мультиформная глиобластома
573 пациента были рандомизированы для получения темозоломида + локальная радиотерапия (n=287) или только радиотерапия (n=286). Пациенты в группе темозоломид + локальная радиотерапия начинали принимать темозоломид 75 мг/м2 один раз в день в течение 42 дней (максимум 49 дней) в первый день радиотерапии. Через 4 недели после окончания радиотерапии была начата монотерапия темозоломидом: 28-дневный цикл по 150 -200 мг/м2 ежедневно в дни 1-5 каждого цикла в течение 6 циклов. Пациенты в контрольной группе получали только радиотерапию. Профилактика пневмоцистной пневмонии (PCP) была необходима во время лучевой терапии и комбинированной терапии с темозоломидом и продолжалась до тех пор, пока лимфопения не вернулась к уровню ≤ 1.
Во время наблюдения 161 из 282 пациентов (57 %), получавших только радиотерапию, и 62 из 277 пациентов (22 %), получавших темозоломид + радиотерапию, были повторно пролечены темозоломидом.
Коэффициент опасности (HR) для общей выживаемости составил 1,59 (95% ДИ 1,33 - 1,91) с тестом временного ряда p <0,0001 в пользу группы темозоломида. 2-летняя выживаемость была выше в группе темозоломид + радиотерапия, чем в контрольной группе (26% против 10%). Пациенты с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой, получавшие одновременную радиотерапию плюс поддерживающую монотерапию темозоломидом, продемонстрировали статистически значимое улучшение общей выживаемости по сравнению с только радиотерапией. (Рисунок 1)
Рисунок 1 Кривая Каплана-Мейера для времени общей выживаемости (популяция намерения к лечению, ITT)
Злокачественная глиома с рецидивом или прогрессированием поражения после обычного лечения
Данные о клинической эффективности для пациентов с глиобластомой мультиформной (оценка физического статуса по шкале Карнофски ≥ 70) с рецидивом или прогрессированием поражения после операции или лучевой терапии получены в ходе двух клинических исследований. Одно из них было неконтролируемым исследованием с участием 138 пациентов (29% из них прошли химиотерапию); другое - рандомизированное контролируемое исследование темозоломида против прокарбазина (метилбензилгидразина) с участием 225 пациентов (67% из них прошли химиотерапию на основе нитрозомочевины). Первичной конечной точкой этих двух исследований было время выживания без прогрессирования (PFS), определяемое по результатам МРТ или ухудшению неврологических симптомов. В неконтролируемом исследовании PFS через 6 месяцев составила 19%. Медиана PFS составила 2,1 месяца, а медиана общей выживаемости - 5,4 месяца. Уровень объективной ремиссии при МРТ составил 8%.
В рандомизированном контролируемом исследовании выживаемость без прогрессирования PFS в 6 месяцев была значительно выше в группе темозоломида, чем в группе прокарбазина (21% против 8%, тест хи-квадрат p = 0,008), медиана PFS составила 2,89 месяца и 1,88 месяца соответственно (тест временных рядов p = 0,0063). Медиана выживаемости составила 7,34 и 5,66 месяцев в группах темозоломида и прокарбазина, соответственно (тест временных рядов p = 0,33). в 6 месяцев выжила значительно большая доля пациентов в группе темозоломида, чем в группе прокарбазина, 60% и 44%, соответственно, тест хи-квадрат p = 0,019. наблюдалось улучшение физического статуса Карнофски у пациентов, ранее получавших химиотерапию, до 80 или более .
Данные о времени до ухудшения неврологических симптомов также были лучше в группе темозоломида, чем в группе прокарбазина, как и данные о времени до ухудшения физического статуса (оценка KPS оставалась выше 60 баллов или, по крайней мере, снизилась на 30 баллов). Что касается медианного времени до прогрессирования по этим конечным точкам, то в группе темозоломида оно было на 0,7-2,1 месяца больше, чем в группе прокарбазина (тест временных рядов p ≤ 0,01 -0,03).
Мезенхимальная астроцитома
Глобальное многоцентровое проспективное нерандомизированное исследование II фазы, оценивающее безопасность и эффективность перорального темозоломида у пациентов с впервые рецидивирующей мезенхимальной астроцитомой, позволило добиться безпрогрессивной выживаемости в течение 6 месяцев у 46% пациентов. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,4 месяца. Медиана общей выживаемости составила 14,6 месяцев. На основании объединенной оценки популяции ИТТ частота ремиссии составила 35%, с 13 КР и 43 ПР. Включая 43 устойчивые ремиссии поражения, частота ремиссии составила 61%. 6-месячная выживаемость без событий была достигнута у 44% популяции ИТТ, а медиана выживаемости без событий составила 4,6 месяца, что аналогично выживаемости без прогрессирования. Результаты эффективности были аналогичными для тех, кто подходит для гистологии. Пациенты, достигшие объективной радиологической ремиссии или сохранившие статус без прогрессирования, улучшают и поддерживают качество жизни.
Отечественные клинические испытания
Зарегистрированные клинические исследования, проведенные в Китае в 2005 году, были многоцентровыми, открытыми, рандомизированными, с положительным параллельным контролем препаратов. Исследование, сравнивающее эффективность и безопасность темозоломида и симустина при лечении глиобластомы или мезенхимальной астроцитомы, рецидивирующей или прогрессирующей после обычного лечения. Всего в исследование было включено 144 человека, 79 в группе темозоломида и 65 в группе стауроспорина. Начальная доза темозоломида составляла 150 мг/м2/день (для тех, кто получал химиотерапию) или 200 мг/м2/день (для тех, кто не получал химиотерапию) и назначалась перорально в течение 5 дней подряд в 28-дневных циклах, а начальная доза симустина составляла 150 мг/м2/день и назначалась в виде разовой дозы с интервалом в 28 дней. Через 6 месяцев лечения выживаемость без прогрессирования составила 78,29% против 55,08% в группах темозоломида и контроля соответственно, p=0,0384; общая клиническая ремиссия (включая полную и частичную ремиссию) составила 45,83% против 21,27% соответственно.
Исследование предполагает, что темозоломид может превосходить симустин в лечении рецидивирующей глиобластомы (ГБМ) и мезенхимальной астроцитомы (МА).
Фармакология и токсикология
Фармакологические эффекты.
Темозоломид - это алкилирующий агент класса имидазолотетразинов, обладающий противоопухолевой активностью. Цитотоксическое действие MTIC проявляется в основном за счет алкилирования атома кислорода в положении 6 гуанина и алкилирования атома азота в положении 7 на молекуле ДНК. Цитотоксическое действие осуществляется через восстановление несоответствия метилированных аддуктов.
Токсикологические исследования.
Исследования токсичности данного продукта в одной дозе проводились на мышах, крысах и собаках. Пероральная ЛД50 у крыс составляла приблизительно 1900 мг/м2 , что выше, чем у мышей (приблизительно 1000 мг/м2 ). В исследованиях с использованием одной дозы клинические признаки токсичности и смерть, как правило, наступали с задержкой, что указывает на отсроченный токсический эффект на ткани, вызывающие быстрое распространение повреждение органов; токсический эффект соответствует ожидаемой токсичности алкилирующего агента.
Препарат быстро всасывается после перорального приема и быстро выводится с мочой. Воздействие терапевтических доз на людей было аналогично воздействию на крыс и собак. Исследования токсичности проводились на крысах и собаках в течение 3 и 6 циклов, при этом один цикл состоял из 5 дней приема и 23 дней отмены. В многоцикловых исследованиях основными токсичными органами-мишенями были костный мозг, лимфоретикулярная система, семенники и желудочно-кишечный тракт. Он был более токсичен для крыс и собак, чем для людей. Терапевтическая доза (200 мг/м2) хорошо переносилась людьми, но эта доза была близка к наименьшей летальной дозе для многократных доз у крыс и собак. Снижение лейкоцитов и тромбоцитов в зависимости от дозы является чувствительным показателем как у крыс, так и у собак. Большинство гематологических и биохимических параметров и гистопатологических изменений значительно восстановились в течение межлечебного периода. Спектр опухолей, исследованных в 6-цикловом исследовании на крысах, включал карциномы молочной железы, кожные кератоакантомы, базальноклеточные аденомы и различные мезенхимальные опухоли. В исследовании на собаках не было обнаружено опухолевых или предраковых изменений. Учитывая, что данный препарат является препаратом-предшественником алкилирующего агента MTIC, ожидается опухолеродное действие, как это наблюдалось с другими алкилирующими агентами, включая те, которые производят MTIC. Опухолегенное действие этого продукта на крыс, по-видимому, является видоспецифичным и не отличается существенно от других химиотерапевтических агентов.
Он показал мутагенный эффект в тестах Эймса/Сальмонеллы и HPBL; и вызывает хромосомные аберрации в анализах периферических лимфоцитов человека.
Фармакокинетика
Поглощение
Он быстро всасывается у взрослых пациентов после перорального приема, причем пиковые концентрации в крови достигаются уже через 20 минут после приема (среднее время 0,5-1,5 часа).
Совместный прием темозоломида с пищей привел к снижению Cmax на 33%, уменьшению площади под кривой (AUC) на 9% и увеличению времени достижения пика. Темозоломид следует принимать натощак, поскольку нельзя исключить клиническую значимость снижения Cmax.
Распространение
Средний видимый объем распределения темозоломида составляет 0,4 л/кг (%CV=13%).
Он имеет низкую степень связывания с белками (10% -20%) и поэтому считается маловероятным взаимодействие с препаратами с высокой степенью связывания с белками.
Данные, полученные в ходе исследований ПЭТ на людях и доклинических исследований, свидетельствуют о том, что темозоломид быстро преодолевает гематоэнцефалический барьер и присутствует в спинномозговой жидкости (СЖ). Концентрации в ЦСЖ у одного пациента были подтверждены; экспозиция в ЦСЖ составляла приблизительно 30% от экспозиции в плазме на основе AUC темозоломида, что соответствует данным, полученным на животных.
Метаболизм и элиминация
При физиологическом pH темозоломид спонтанно гидролизуется до активного вещества MTIC и кислотных метаболитов темозоломида. MTIC далее гидролизуется до 5-аминоимидазол-4 амида (AIC) (известного как промежуточное звено в биосинтезе пуринов и нуклеиновых кислот) и метилгидразина (считающегося активным фрагментом алкилирования). Цитохром P450 играет лишь незначительную роль в метаболизме темозоломида и MTIC. Воздействие MTIC и AIC составило 2,4% и 23% соответственно по сравнению с AUC темозоломида.
Выделение
После перорального приема 14C-меченого темозоломида выделение восстанавливалось в течение 7 дней, составляя около 38% от общей радиоактивности темозоломида: 37,7% в моче и 0,8% в кале. Большинство радиоактивных веществ, обнаруженных в моче, представляли собой темозоломид в его исходной форме (5,6%), AIC (12%), кислотные метаболиты темозоломида (2,3%) и неизвестные полярные метаболиты (17%). Общий клиренс темозоломида составил приблизительно 5,5 л/час/м2. Темозоломид быстро выводился из организма со средним периодом полувыведения 1,8 часа и имел линейную кинетику в терапевтическом диапазоне доз 75-250 мг/м2/сут. Плазменный клиренс, объем распределения и период полувыведения не зависели от дозы.
Экспозиция MTIC и AIC составляла ~2,4% и 23%, соответственно, по сравнению с AUC темозоломида. t1/2 in vivo для MTIC был аналогичен t1/2 темозоломида и составлял 1,8 часа.
Особые группы населения
Популяционные фармакокинетические анализы этого препарата показали, что клиренс плазмы не зависит от возраста, функции почек или курения. В ходе отдельного фармакокинетического анализа фармакокинетический профиль плазмы крови у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести был аналогичен тому, который наблюдался у пациентов с нормальной печеночной функцией.
AUC была выше у педиатрических пациентов, чем у взрослых, но максимально переносимая доза (MTD) за цикл составляла 1000 мг/м2 как у детей, так и у взрослых.
Хранение] Хранить при температуре от 2°C до 25°C. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка】Упаковано в алюминиево-пластиковые пакеты. 1 капсула/пакет х 5 пакетов/коробка, 1 капсула/пакет х 20 пакетов/коробка.
Срок годности】36 месяцев
Стандарт】Стандарт регистрации импортных лекарственных средств JX20120007
Номер разрешения】Регистрационный номер импортированных лекарственных средств: 100 мг: H20130603; 20 мг: H20130602
Производитель
Название компании: Merck Sharp & Dohme Ltd
Адрес: Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Великобритания
Название производителя: Orion Corporation
Адрес: Тенгстроминкату 8, Турку 20360, Финляндия
Название упаковочного предприятия: S-P Labo N.V.
Адрес: Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Бельгия
Внутренний контактный адрес: 20/F, Transocean International Plaza, 1601 Nanjing West Road, Jing'an District, Shanghai
Почтовый индекс: 200040
Тел: (86 21) 2211 8888
Факс: (86 21) 2211 8899
Веб-сайт: www.msdchina.com.cn
Orion Corporation производится по лицензии Schering-Plough Corporation (Schering-Plough и Merck Sharp & Dohme объединились).