Менингиомы являются одной из наиболее распространенных опухолей центральной нервной системы, составляя приблизительно 24-30% первичных внутричерепных опухолей, при этом злокачественные/мезенхимальные менингиомы (класс III по ВОЗ) составляют лишь 1,0%-2,8% [1]. Злокачественные менингиомы чаще встречаются у мужчин и детей и имеют плохой клинический исход. В связи с развивающимися диагностическими критериями и недостаточной специфичностью патологических и визуализационных признаков, не существует стандартного диагностического и терапевтического протокола. По этой причине необходимо рассмотреть биологическое поведение, патологические и визуализационные особенности, а также современное состояние диагностики и лечения злокачественных менингиом, чтобы руководствоваться клиническим ведением. В 1938 году Кушинг и Эйзенхардт впервые предложили злокачественный подтип менингиомы, и с тех пор Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) несколько раз пересматривала классификацию менингиомы. Классификация ВОЗ 1993 года была заметно субъективной, что затрудняло четкое разграничение менингиом II и III классов. Классификация ВОЗ 2000 года определила злокачественные (III класс ВОЗ) менингиомы как имеющие 20 ядерных делений на 10 мощных видов и/или клетки со структурами, напоминающими карциному, саркому или меланому. Классификация ВОЗ 2007 года вновь включила в классификацию инфильтрацию мозга. Классификация ВОЗ 2007 года вновь включила инфильтрацию мозга в качестве одного из диагностических критериев атипичной (класс II ВОЗ) менингиомы, но диагностические критерии мезенхимальной/злокачественной (класс III ВОЗ) менингиомы остались неизменными. 2. молекулярно-генетические особенности и этиологические исследования 2. 1. генные мутации, связанные со злокачественной прогрессией менингиом Мутации в моносомии хромосомы 22 являются наиболее распространенным вариантом гена в менингиомах. приблизительно половина менингиом имеет потерю хромосомы 22q12, и NF2 является основным геном в этом регионе. продукт гена NF2 является членом семейства структурных белков 4. 1, последний, вероятно, является опухолевым супрессором, и его инактивация может быть ключ к менингиогенезу. Учитывая сходное соотношение мутаций гена NF2 в различных классах менингиом, считается, что этот ген в первую очередь связан с развитием менингиом и имеет меньшее значение для их злокачественной прогрессии [2]. Потеря хромосом 1p, 6q, 10, 14q и 18q и приобретение 1q, 9q, 12q, 17q и 20q характерны для атипичных и мезенхимальных менингиом, а приобретение или амплификация 6q, 10, 14q и 17q23 характерны для мезенхимальных менингиом, также может произойти потеря 9p [2]. Потеря 9p может вызвать изменения в CDKN2A, ARF и CDKN2A и CDKN2B, оба из которых кодируют белки контрольных точек, которые арестовывают клеточный цикл в фазе G1-S, имеют измененную генетическую информацию. Поскольку большинство мезенхимальных менингиом имеют делеции или мутации во всех трех генах, существует гипотеза, что инактивация белков контрольного пункта клеточного цикла играет важную роль в злокачественной прогрессии менингиом [3]. 2, 2. Сигнальные молекулы, связанные со злокачественной трансформацией менингиом В дополнение к специфическим генным мутациям, описанным выше, на злокачественную трансформацию менингиом также влияет ряд сигнальных молекул, и часто они тесно связаны с генными мутациями, описанными выше. Как атипичные, так и мезенхимальные менингиомы имеют изменения в ретинобластома протеин (pRB)-зависимом и p53-зависимом сигнальных путях, которые связаны с плохой регуляцией генов CDKN2A, AFR и CDKN2B. мутации в CDKN2A и CDKN2B могут вызвать комплекс Cdk/4cyclin D. нарушение регуляции пути pRB, контролируемого комплексом Cdk/4cyclin D, что приводит к аномальной активации пути pRB. В норме ген р53 может контролировать активацию пути pRB через ARF. В мезенхимальной менингиоме отсутствие гена ARF и потеря его контакта с p53 приводят к тому, что путь pRB уклоняется от контроля и постоянно активируется [3]. Кроме того, сигнальный путь Notch, пути WNT и инсулиноподобного фактора роста также могут быть вовлечены в злокачественную трансформацию менингиом [2]. 3. Патологические особенности 3.1 Гистологическая типизация и особенности Два основных гистологических типа злокачественных менингиом — папиллярная и рабдоидная. Первая обычно встречается у детей, в 75% может инвазировать ткани мозга или другие структуры, в 55% наблюдается рецидив после операции и в 20% — метастазы; вторая в основном встречается у людей среднего возраста 40-50 лет, является более злокачественной и имеет плохой прогноз[2]. Основной проблемой при обоих типах менингиомы является местный рецидив, последний также является основной причиной осложнений и смерти пациентов. 3.2 Иммуногистохимические особенности Хотя мезенхимальные менингиомы имеют схожую цитоархитектуру с карциномами, саркомами или меланомами, экспрессия антигенов мембран эпителиальных клеток и волновых белков, отсутствие экспрессии кератина и слабая экспрессия или отсутствие экспрессии белка S-100 часто помогают дифференцировать их от этих опухолей [45]. Маркер клеточной пролиферации Ki-67 является одним из распространенных маркеров, используемых для классификации менингиом, а поскольку он может сочетаться с антителами к MIB-1, индекс маркировки MIB-1 (LI) может использоваться в качестве показателя для гистологической классификации менингиом и прогнозирования риска рецидива [6]. Однако некоторые авторы утверждают, что существует большая степень пересечения между показателями MIB-1 LI при различных уровнях менингиомы и что MIB-1 LI подвержен влиянию технических условий и методов подсчета и поэтому не должен использоваться в качестве надежного показателя для диагностики злокачественной менингиомы [5]. Хотя 71% менингиом положительны на экспрессию рецептора прогестерона, менингиомы высокого класса в основном отрицательны, и поэтому диагностическая ценность менингиом III класса ограничена [7]. Гемангиоперицитомы (ГПЦ) имеют много морфологических и иммуногистохимических сходств с гемангиобластомой, но иммуногистохимическое окрашивание на эпителиальный мембранный антиген (ЭМА), CD99, bcl-2 и клаудин-1, а также окрашивание 1p и 14q недоступно. Однако иммуногистохимическое окрашивание на EMA, CD99, bcl-2 и клаудин-1, а также гибридизация in situ на 1p, 14q, NF2, 4 и 1B помогают дифференцировать эти два заболевания. В целом, позитивность EMA связана с мезенхимальными менингиомами, в то время как позитивность CD99 и bcl-2 подтверждает диагноз ГПК. Делеции хромосом 1p32, 14q32, NF2 и 4,1B (18p11) распространены в мезенхимальных менингиомах, тогда как в ГПК они встречаются довольно редко. Кроме того, существуют значительные различия в их биологическом поведении: медиана выживаемости мезенхимальных менингиом составляет менее 2 лет, при этом метастазы возникают лишь изредка; ГПК имеют высокую частоту метастазов за пределы ЦНС — от 25% до 60%, но их медиана выживаемости составляет от 5 до 12 лет [8]. 3.3 Характеристики ядерной шизограммы В классификации ВОЗ 2007 года подчеркивается, что диагноз менингиомы III класса должен удовлетворять числу 20 или более ядерных делений на 10 мощных видов, однако на такую количественную оценку митотических делений часто влияют различия в местах отбора и наблюдения и способность точно идентифицировать ядерные деления [4]. Открытие фосфорилированного гистона H3, специфического маркера митоза, позволило быстро определить местонахождение наиболее активных участков митоза и четко разграничить митоз и апоптоз [9]. 4. Особенности визуализации Злокачественные менингиомы имеют основные особенности визуализации, общие для всех уровней менингиом, а именно хорошо очерченные, расположенные в дуральном пространстве, заметно усиливающиеся внеосевые образования. Сообщалось, что внутриопухолевые кистозные изменения, рост соседних костей, разрушение костей, развитие опухоли через основание черепа, инкапсулированные артерии и перитуморальный отек помогают отличить доброкачественные менингиомы от менингиом высокой степени (II/III степени), причем внутриопухолевые кистозные изменения и развитие опухоли через форамин основания черепа являются характерными признаками менингиом высокой степени [10]. Некоторые исследователи также пришли к выводу, что стандартное соотношение ADC диффузионно-взвешенных изображений МРТ является высокоточным для идентификации менингиом высокой степени и доброкачественных менингиом [11]. Что касается применения новых методов в МРТ-исследовании, то в ранних исследованиях было обнаружено увеличение соотношения холиновых соединений/креатина и фосфокреатина (Cho/Cr), а наличие сигналов лактата и/или метилена в менингиомах высокого класса при магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) также позволяло предположить злокачественность менингиомы [12]; позже было установлено, что как типичные, так и атипичные менингиомы имеют Cho и N ацетиласпартата высокая экспрессия, а Cr низкая или отсутствует как в типичных, так и в атипичных менингиомах, что делает МРС малопригодной для диагностики менингиом III класса [13]. Перфузионная МРТ может показать кровоснабжение опухоли и может быть использована для идентификации доброкачественных и злокачественных менингиом путем измерения максимального локального объема церебральной крови (rCBV) внутри опухоли и в области перитуморального отека [14]. Поскольку rCBV менингиомы значительно и положительно коррелирует с индексом Ki-67, индекс Ki-67 злокачественных менингиом также может быть косвенно определен путем измерения максимального rCBV для прогнозирования риска рецидива [15]. Поскольку диффузионно-тензорная томография (ДТИ) может показать величину и направление диффузии молекул воды, а движение внутриопухолевых молекул воды в типичных менингиомах не такое регулярное, как в атипичных менингиомах, значение ДТИ для классификации менингиом превосходит диффузионно-взвешенную МРТ [16]. Стандартизированных протоколов лечения злокачественных менингиом не существует. Считается, что хирургическое вмешательство с последующей лучевой терапией (EBRT) или стереотаксической радиохирургией (SRS) может увеличить выживаемость. Предпочтительным методом лечения рецидивирующей злокачественной менингиомы является повторная операция, однако повторное облучение или адъювантная химиотерапия не имеют большого значения. Необходимость предоперационной эмболизации зависит от размера и расположения менингиомы, кровоснабжения и личного опыта хирурга, учитывая, что кровоснабжение злокачественных менингиом сопоставимо с таковым при доброкачественных менингиомах. 5, 2, Хирургия и послеоперационная радиотерапия В одном из исследований было установлено, что послеоперационная радиотерапия при менингиомах высоких градаций значительно продлевает выживаемость, а доза радиотерапии является независимым предиктором прогноза, поэтому рекомендуется, чтобы злокачественные менингиомы лечились радиотерапией в дозе 50 Гр в ранние сроки после операции [17]. （Mattozo et al.[19] пришли к выводу, что стереотаксическая радиохирургия (SRS) является лучшим вариантом для «агрессивных» менингиом I и II класса. «менингиомы I и II степени, но не так эффективны при менингиомах III степени. Однако исследование Rosenberg et al [20] показало, что SRS эффективна при местном контроле рецидивирующих злокачественных менингиом. Самая большая на сегодняшний день группа ретроспективных исследований менингиом III степени (63 случая) показала безрецидивную выживаемость в 80%, 57% и 40% через 2, 5 и 10 лет после первичной операции и общую выживаемость в 82%, 61% и 40%, соответственно; повторная операция по поводу рецидивирующих менингиом III степени значительно увеличивала выживаемость, в то время как вторичная операция с последующей радиотерапией была малозначимой. Учитывая значительно более высокую общую выживаемость при почти тотальной резекции + ЭБРТ по сравнению с ГТР + ЭБРТ, авторы пришли к выводу, что чрезмерное выполнение сарко-тотальной резекции у некоторых пациентов будет вредным [21]. 5.3 Протонная терапия Протонная терапия имеет то преимущество, что позволяет увеличить общую дозу и максимальный охват цели независимо от размера или морфологии опухоли. Хуг и другие [22] сообщили, что комбинированная протонная и фотонная радиотерапия увеличила 5-летнюю частоту местного контроля при атипичных и злокачественных менингиомах до 80% по сравнению с 17% при использовании только фотонной радиотерапии; дозы в области цели >60 Гр/кобальт серый эквивалент (= кобальт серый эквивалент). — Boskos et al [23] также сообщили о средней безрецидивной выживаемости 23 месяца для пациентов, получавших комбинированную радиотерапию в общей дозе >60 Гр, и о том, что увеличение дозы до >65 Гр может еще больше продлить местный контроль над злокачественными менингиомами. Если дозу облучения увеличить до 65 Гр и более, можно еще больше продлить срок выживания пациента. 5.4 Химиотерапия За исключением пероральной гидроксимочевины, которая, как сообщается, эффективна в борьбе с рецидивами злокачественной менингиомы после ГТР, ни один из обычных химиотерапевтических препаратов с доказанной эффективностью в других местах опухоли не был эффективен в борьбе с ростом злокачественной менингиомы, а рекомбинантный интерферон α-2b оказал незначительный эффект, в то время как темозоломид и иринотекан оказались практически неэффективными [24]. Визуализация октреотидом показала, что рецидивирующие менингиомы сверхэкспрессируют рецепторы ингибитора роста, но только один из пяти пациентов с менингиомами III степени, получавших лечение аналогами ингибитора роста, достиг частичной ремиссии, а один — стабильной, в то время как у остальных трех наблюдалась различная степень прогрессирования [25]. В связи с трудностями в контроле роста злокачественных менингиом с помощью обычных химиотерапевтических агентов, были начаты исследования препаратов, нацеленных на новые целевые молекулы, такие как факторы роста и их рецепторы. Однако ингибитор тромбоцитарного фактора роста иматиниб (Gleevec) и связанные с рецептором эпидермального фактора роста ингибиторы клеточного цикла, регуляторы апоптоза, ингибиторы ангиогенеза и гормональные рецепторы не смогли эффективно подавить рост опухоли [24]. Злокачественная менингиома — относительно редкое, плохо изученное и трудно поддающееся лечению клиническое состояние. Хотя отдаленные метастазы встречаются редко [26], они часто имеют плохой прогноз из-за местного рецидива. В настоящее время первоначальным консенсусом в лечении является курс фракционированной лучевой терапии после ГТР. Рецидив можно лечить повторно хирургическим путем, но эффективность повторной лучевой терапии неясна, а действительно эффективных схем химиотерапии не существует. Считается, что с постоянным развитием методов нейровизуализации (особенно методов молекулярной визуализации) и открытием специфических маркеров злокачественной менингиомы, ее диагностика станет более точной, удобной и стандартизированной. Вместе с нашим растущим пониманием молекулярных механизмов развития злокачественной менингиомы можно выявить новые мишени, играющие ключевую регуляторную роль в ее эволюции, что дает новую надежду на специфическое лечение.