Варфарин в настоящее время является наиболее часто используемым антикоагулянтом длительного действия в Китае и за рубежом и единственным антагонистом витамина К, применяемым в настоящее время в клинической практике. Эффективность варфарина сильно варьируется от пациента к пациенту, поэтому дозу следует корректировать в соответствии с результатами лабораторных тестов, связанных с коагуляцией, таких как международное нормализованное отношение (МНО), и не назначать, если тесты, связанные с коагуляцией, недоступны. Варфарин препятствует свертыванию крови, нарушая печеночный синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови II, VII, IX и X. Варфарин является непрямым антикоагулянтом. Поскольку это непрямой антикоагулянт, он действует только in vivo и не имеет антикоагулянтного эффекта in vitro. Период полураспада факторов свертывания крови II, VII, IX и X составляет 6, 20-30, 45-72 и >60 часов соответственно. Поэтому для проявления антикоагулянтного эффекта требуется не менее 36-48 часов после перорального приема варфарина. После прекращения приема препарата синтез вышеуказанных факторов свертывания также занимает некоторое время, поэтому функцию свертывания также необходимо восстанавливать постепенно в течение определенного периода времени. Варфарин можно начать принимать в сочетании с гепарином или низкомолекулярным гепарином, а затем отменить после того, как варфарин подействует. Целью корректировки дозы варфарина является увеличение протромбинового времени на >50%, снижение активности до 20%-30% и поддержание INR на уровне 2,0-3,0. Протромбиновое время должно проверяться ежедневно во время начала приема варфарина, а доза должна корректироваться в соответствии с результатами теста. После поддержания МНО на уровне 2,0-3,0 количество тестов можно постепенно уменьшать, а интервал между тестами постепенно увеличивать до 3 дней, 1 недели, 2 недель или даже 4 недель. Если во время приема варфарина произошла передозировка или недодозировка, дозу следует уточнить в любое время. Варфарин не рекомендуется для профилактики всех послеоперационных тромботических нарушений из-за широкой индивидуальной вариабельности применения варфарина и того факта, что для достижения хорошего и стабильного состояния свертываемости крови требуется около 2 недель от начала применения. Факторы, влияющие на антикоагулянтный эффект варфарина 1. Факторы синергизма с варфарином Фторхинолоновые противомикробные препараты Согласно Канадскому бюллетеню неблагоприятных лекарственных реакций (выпуск 3, 2004), неоднократно сообщалось о случаях повышения антикоагулянтной активности в результате комбинации фторхинолоновых противомикробных препаратов и варфарина. Механизмы, посредством которых фторхинолоновые противомикробные препараты усиливают антикоагулянтный эффект варфарина, включают: (i) замещение варфарина фторхинолонами из мест связывания белков, на которые они действуют; (ii) уменьшение антибиотиком количества кишечной флоры, вырабатывающей витамин К и факторы свертывания; и (iii) косвенное замедление метаболизма варфарина. Большинство фторхинолоновых противомикробных препаратов ингибируют метаболические реакции, опосредованные цитохромом Р450, тем самым снижая клиренс некоторых лекарств, метаболизирующихся по этому пути, что повышает вероятность токсического воздействия при одновременном применении других препаратов, особенно с более низким терапевтическим индексом (например, варфарина). Поэтому фторхинолоновые противомикробные препараты могут усиливать действие варфарина или его производных, поэтому следует тщательно контролировать протромбиновое время и INR и корректировать дозу варфарина, особенно у пожилых пациентов. Макролидные антибиотики В Австралийском бюллетене неблагоприятных лекарственных реакций говорится, что сообщалось о взаимодействии варфарина и всех четырех макролидных антибиотиков (см. таблицу). В одном случае 79-летняя пациентка умерла от обширного кровоизлияния через 8 дней после добавления эритромицина. Однако, в отличие от этого, исследование, проведенное в США, не выявило значительного изменения INR после добавления азитромицина у пациентов, принимающих варфарин. Несмотря на это, пациенты, принимающие варфарин с азитромицином, должны находиться под более тщательным наблюдением. Трамадол Австралийский комитет по мониторингу неблагоприятных лекарственных реакций получил сообщения об 11 случаях повышения МНО и кровотечений после добавления трамадола пациентам, принимающим варфарин. У этих пациентов МНО возвращалось к исходному состоянию через 1-4 дня после прекращения приема трамадола при условии, что доза варфарина оставалась неизменной. Однако в другом фармакодинамическом исследовании только у двух из 19 пациентов, принимавших постоянную дозу фенпрокумона, после добавления трамадола наблюдалось значительное повышение МНО (до 6,0 и 7,3, соответственно), в то время как изменение средних значений МНО у всех пациентов не было статистически значимым. Эти результаты позволяют предположить, что влияние трамадола на антикоагулянтный эффект варфарина связано с метаболическими изменениями у небольшого числа пациентов. Поэтому в течение первых нескольких дней — 1 недели после приема трамадола необходимо тщательно контролировать МНО у пациентов, получающих варфарин, чтобы предотвратить серьезные нарушения коагуляции. Рыбий жир — это -3 полиненасыщенная жирная кислота, которая влияет на агрегацию тромбоцитов и/или функцию витамин К-зависимых факторов свертывания крови, что приводит к снижению уровня тромбоксана А2 в тромбоцитах. Кроме того, он также может снижать уровень фактора VII, поэтому антикоагулянтный эффект первого может быть усилен соответствующим приемом рыбьего жира у пациентов, принимающих варфарин. Эти выводы были подтверждены сообщениями о случаях. Антифосфолипидные антитела могут вызвать повышение МНО Сообщалось, что у некоторых пациентов с синдромом антифосфолипидных антител наблюдается значительное повышение МНО после длительного приема варфарина. В антикоагуляционной терапии для оценки состояния свертываемости крови пациента часто используются значения МНО. Повышение МНО означает снижение активности факторов свертывания крови II, VII и X. Однако в редких случаях присутствие не зависящих от витамина К ингибиторов или мешающих веществ может повлиять на МНО. В этих случаях антикоагулянтный эффект варфарина может быть оценен путем прямого измерения концентрации факторов свертывания крови. Генетические варианты Исследование, проведенное в Университете Вашингтона, показало, что варианты экспрессии продуктов генов CYP2C9*2 и CYP2C9*3, которые являются ключевыми ферментами в метаболизме варфарина, повышают риск кровотечения во время антикоагуляции варфарином. Также имеются сообщения о том, что амоксициллин может вызывать повышение МНО и гематурию, а интерферон может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное Юанем и др. в Чикагском университете, показало, что американский женьшень может снижать антикоагулянтный эффект варфарина. Поэтому врачам рекомендуется спрашивать пациентов, принимали ли они женьшень, прежде чем назначать варфарин. Рибавирин Шульман из Швеции сообщил о случае с 61-летним пациентом мужского пола, который перенес замену сердечного клапана, находился на длительной терапии варфарином и получал рибавирин для переливания крови в связи с инфекцией гепатита С. Врач обнаружил, что для поддержания желаемого антикоагулянтного эффекта дозу варфарина необходимо увеличить на 40%. Механизм взаимодействия между этими двумя препаратами неизвестен, но рекомендуется проверять протромбиновое время не реже одного раза в неделю во время приема рибавирина. Терапевтическое окно для варфарина очень узкое, и любой фактор, который может незначительно повлиять на антикоагуляцию, может иметь серьезные последствия. Поэтому важно не менять легко схему лечения, если варфарин сочетается с другими препаратами (например, антигипертензивными). Протромбиновое время и/или МНО следует постоянно контролировать, если для лечения требуются дополнительные препараты. Кровотечение является наиболее распространенным побочным эффектом длительного применения варфарина, особенно у пожилых пациентов, а кровотечение — распространенным серьезным побочным эффектом. Это свидетельствует об эффективности антикоагуляции варфарином. Исследование Джонсона и др. из Университета Монаша в Австралии показало более высокую частоту крупных кровотечений у пожилых пациентов с фибрилляцией предсердий, принимающих варфарин. Исследователи ретроспективно проанализировали данные 228 пациентов в возрасте ≥76 лет с фибрилляцией предсердий, принимавших варфарин в среднем 28 месяцев, 42% из них были мужчинами, средний возраст которых составлял 81,1 года. Результаты показали, что в общей сложности у 41 пациента произошло 53 кровоизлияния, при этом годовая частота кровоизлияний составила 10,0%, из которых 24 (45,3%) были кровоизлияниями, угрожающими жизни, и 5 (9,4%) — смертельными кровоизлияниями, в то время как годовая частота инсульта составила всего 2,6%. Кровотечение является результатом передозировки варфарина или воздействия других препаратов, принимаемых одновременно. В случае передозировки варфарина или при возникновении других нарушений кровообращения (например, внутричерепного кровоизлияния) во время приема варфарина требуется незамедлительное лечение антагонистами. У пациентов с внутричерепным кровоизлиянием смертность достигает 50% в течение 30 дней после начала кровотечения, которое медленно поддается коррекции традиционными методами (например, переливаниями свежей крови и контрмерами витамина К) и не эффективно для остановки расширения гематомы. Мешиа и др. из больницы Майо сообщили, что рекомбинантный фактор свертывания крови VIIa можно вводить внутривенно, чтобы безопасно и быстро противодействовать антикоагулянтной активности варфарина. Исследователи ввели однократную внутривенную инфузию рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa семи пациентам со средним возрастом 87 лет со средним промежутком времени 6,2 часа между началом заболевания и дозированием. В результате рекомбинантный фактор коагуляции VIIa быстро обратил вспять антикоагулянтную активность варфарина, снизив INR с 2,7 до лечения до 1,08. Все пять пациентов выжили, за исключением двух, умерших во время госпитализации. Эти результаты должны быть подтверждены в проспективном исследовании в более крупной популяции. В Китае также сообщалось о кровотечениях в брюшной полости и кишечной непроходимости, связанных с длительным применением варфарина. Остеопоротические переломы у мужчин Ретроспективное исследование Гейджа и др. из Университета Вашингтона показало повышенный риск остеопоротических переломов у мужчин с фибрилляцией предсердий, принимавших варфарин в течение длительного периода времени. В ходе исследования были проанализированы данные 4461 пациента, принимавших варфарин в течение длительного времени (≥1 года), и 7587 контрольных пациентов, не получавших варфарин. Результаты показали, что риск остеопоротического перелома был на 25% выше у лиц, длительно принимающих варфарин, по сравнению с лицами, не принимающими варфарин, и что риск перелома был повышен только у мужчин, длительно принимающих варфарин (ОР=1,63), в то время как у женщин, принимающих препарат, риск не был связан (ОР=1,05). Риск остеопоротического перелома не повышался у тех, кто принимал препарат в течение короткого периода времени (<1 года). Дальнейший анализ показал, что независимые факторы риска остеопоротического перелома включали пожилой возраст, склонность к падениям, сопутствующий гипертиреоз, неврастению и злоупотребление алкоголем. В 1960-х годах сообщалось о некрозе мягких тканей после приема варфарина и даже мастэктомии. Также сообщалось о некрозе кожи, мягких тканей, подкожной клетчатки, некрозе мужских половых органов и обширном некрозе мягких тканей, но общее количество случаев невелико, и в Китае о подобных случаях не сообщалось.