Обзор
Аутоиммунная гемолитическая анемия и иммунная тромбоцитопения возникают одновременно или последовательно и проявляются в основном анемией, желтухой, гепатоспленомегалией, кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки и т.д. Этиология заболевания неизвестна, оно может быть связано с нарушениями иммунной функции, являться вторичным по отношению к системной красной волчанке, лимфоме и т.д. Специфического лечения не существует, а из лекарственных препаратов обычно используются глюкокортикостероиды, иммуноглобулины, ритуксимаб, иммунодепрессанты и др.
Определение
Синдром Эванса — аутоиммунное заболевание, характеризующееся одновременным или последовательным возникновением аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) и иммунной тромбоцитопении (ИТП), которая у некоторых пациентов сопровождается нейтропенией.
Основными проявлениями являются анемия, желтуха, гепатоспленомегалия, кожные и слизистые кровоизлияния, висцеральные кровоизлияния с рецидивирующими инфекциями или без них.
Заболевание было названо в честь доктора Эванса и его коллег, впервые сообщивших о нем в 1951 году [1-2].
Стадирование
Синдром Эванса может быть классифицирован как первичный или вторичный в зависимости от причины, приведшей к его развитию:
Первичный синдром Эванса: этиология неизвестна, в основном считается, что причиной является нарушение иммунной функции, приводящее к выработке В-клетками антител против собственных эритроцитов, тромбоцитов и нейтрофилов.
Вторичный синдром Эванса: может быть следствием системной красной волчанки, аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома, беременности, пролиферативных заболеваний лимфатической системы, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфома, множественная миелома и т.д., а также может возникать после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Патогенез
Синдром Эванса клинически встречается очень редко.
По данным некоторых исследований, его частота составляет от 5% до 20% среди всех пациентов с АИГА или ИТП.
Годовая заболеваемость АИГА составляет около (0,8-3,0)/100 тыс. человек, т.е. ежегодно это заболевание может развиться у 8-30 человек из каждого 1 млн. человек.
По эпидемиологическим данным, в США синдром Эванса встречается менее чем у 5 тыс. человек.
Синдром Эванса может наблюдаться как у детей, так и у взрослых и чаще встречается у женщин, чем у мужчин [3-5].
Причины
Причины
Точная причина синдрома Эванса неизвестна.
Некоторые исследования показали, что с развитием заболевания могут быть связаны мутации в генах, связанных с иммунодефицитом, например, мутации в TNFRSF6, CTLA4, STAT3, PIK3CD, CBL, ADAR1, LRBA, RAG1 и KRAS.
Несбалансированная иммунная функция приводит к тому, что В-клетки вырабатывают антитела против собственных тканей и клеток, например, антитела против эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов атакуют собственные клетки, вызывая целый ряд клинических симптомов.
Аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, сухой синдром, синдром аутоиммунного лимфогистиоцитоза; беременность; пролиферативные заболевания лимфатической системы, такие как хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфома, множественная миелома и т.д., а также синдром Эванса могут быть вызваны после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [6-7].
Симптомы
Основные симптомы
Симптомы синдрома Эванса сильно варьируют у разных людей и чаще всего проявляются в виде хронического течения, постепенно ухудшающегося по мере прогрессирования заболевания. В тяжелых случаях оно может быть опасным для жизни.
Симптомы, связанные с гемолизом
Проявления анемии: слабость, головокружение, тошнота, учащенное сердцебиение и т.д.
Изменение цвета мочи. При гемолитическом кризе также наблюдаются боли в пояснице, озноб, высокая температура, обмороки, гемоглобинурия и т.д.
Изменения кожи: может наблюдаться бледность кожи и/или желтуха.
Увеличение печени и селезенки/лимфатических узлов
Может наблюдаться легкая или умеренная гепатоспленомегалия, чаще всего безболезненная.
У некоторых пациентов также наблюдается безболезненное увеличение лимфатических узлов.
Кровотечение
Кровотечения из кожи и слизистых оболочек, такие как петехии, экхимозы, трудности с остановкой кровотечения после травмы.
Носовое кровотечение, кровоточивость десен, обильные менструальные выделения, слюнотечение и т.д.
Кровотечения из пищеварительного тракта: черный стул, кровь в стуле, рвота кровью.
В тяжелых случаях возможно также внутричерепное кровоизлияние.
Неврологические симптомы
У некоторых пациентов могут наблюдаться геморрагический шок, головная боль, раздражительность, обмороки, кома и т.д.
Рецидивирующие инфекции
Обычно встречающиеся у пациентов с нейтропенией, пациенты, длительно принимающие иммунодепрессанты, также склонны к вторичным инфекциям.
К ним относятся рецидивирующие инфекции дыхательных путей, пищеварительного тракта, слизистых оболочек кожи и мочеполовых путей, которые проявляются лихорадкой, кашлем, мокротой, одышкой; болями в животе, диареей, рвотой; учащенным мочеиспусканием, учащенным мочеиспусканием, болезненным мочеиспусканием, перианальным абсцессом и т.д.
Другие симптомы
Синдром Эванса, вторичный по отношению к другим заболеваниям, также может иметь симптомы, связанные с первичным заболеванием, примеры которых приведены ниже:
У пациентов с вторичным SLE могут наблюдаться красные пятна в форме бабочки на переносице и обеих щеках, чаще всего без выраженного зуда.
У пациентов с сухим синдромом может наблюдаться снижение слезотечения и слюноотделения.
У пациентов с вторичным хроническим лимфоцитарным лейкозом в основном наблюдается безболезненное увеличение лимфатических узлов, ночная потливость и потеря веса на поздних стадиях.
Осложнения
Почечная недостаточность
Возникает острый гемолитический криз, продукты гемолиза приводят к некрозу клеток почечных канальцев и закупорке просвета канальцев, что приводит к острой почечной недостаточности.
Тромбоэмболия
После разрушения и растворения эритроцитов высвобождается большое количество прокоагулянтных медиаторов, что приводит к гиперкоагуляции крови, у некоторых пациентов может образоваться тромб, приводящий к эмболии внутричерепной венозной системы, сопровождающейся головной болью, раздражительностью и даже потерей сознания, что в тяжелых случаях опасно для жизни [1,8-11].
Консультация
Медицинский факультет
Гематология
При анемии, утомляемости, болях в пояснице, увеличении печени и селезенки, увеличении лимфатических узлов, петехиях и экхимозах кожи и слизистых оболочек, затруднении остановки кровотечения после травмы и т.д. следует своевременно обратиться в гематологическое отделение.
Ревматология
При подозрении на то, что синдром Эванса является вторичным по отношению к иммунным заболеваниям, таким как системная красная волчанка, сухой синдром и т.д., следует также обратиться к ревматологу и иммунологу.
Неотложная медицина
При появлении симптомов гемолитического криза, кровотечения или тромбоза жизненно важных органов, таких как головокружение, головная боль, спутанность сознания, рекомендуется позвонить по номеру 120 или в отделение неотложной помощи.
Подготовка к оказанию медицинской помощи
Подготовка к медицинской консультации: регистрация, подготовка информации, общие вопросы
Советы по проведению медицинской консультации
Врачи обычно проводят детальный физический осмотр всего тела и советуют пациентам выбирать свободную одежду.
Запишите время появления и продолжительность симптомов, а также наличие или отсутствие обострения или ослабления.
Если на коже имеются синяки и петехии, желтуха, углубление цвета мочи и т.д., можно сделать фотографии, чтобы предоставить врачу дополнительную информацию.
Контрольный список для подготовки к посещению врача
Контрольный список симптомов
Особое внимание необходимо уделить времени появления симптомов, особым проявлениям и т.д.
Как давно выявлена анемия?
Есть ли изменения в кожной сыпи, желтухе, цвете мочи?
Имеются ли петехии и экхимозы на коже, носовые кровотечения, кровотечения из десен, кровотечения после травмы, которые не удается легко остановить? Наблюдается ли у пациентки усиление менструального цикла и задержка менструации?
Есть ли припухлость и боль в суставах?
Есть ли лихорадка и озноб?
Есть ли головокружение, головная боль, раздражительность, кома?
Перечень анамнеза
Имеются ли в анамнезе злокачественные новообразования лимфатической системы, аутоиммунные заболевания, иммунодефицитные состояния и т.д.?
Имеется ли в анамнезе пищевая и лекарственная аллергия, переливание крови?
Есть ли в анамнезе трансплантация органов, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и т.д.?
Контрольный список
Результаты анализов за последние шесть месяцев, которые можно принести в кабинет врача
Гематологические показатели: рутинный анализ крови, рутинная биохимия, коагуляционная функция, тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), количественное определение иммуноглобулинов, иммунофиксационный электрофорез, тест на аутоантитела к эритроцитам, например, прямой тест на античеловеческий глобулин, непрямой тест на античеловеческий глобулин и т.д.
Общий анализ мочи, общий анализ кала, анализ кала на скрытую кровь, анализ мазка крови и т.д.
Визуализационные исследования: УЗИ брюшной полости, КТ черепа и другие исследования.
Патологическое исследование: мазок костного мозга, биопсия, иммунофенотипирование и другие комплексные исследования, патологическое заключение об увеличении лимфатических узлов и других тканей.
Список медикаментов
Употребление лекарств за последние 3 месяца, если есть, принесите коробку или упаковку в кабинет врача
Любое применение лекарственных препаратов, таких как гормоны, иммунодепрессанты и т.д.
Диагноз
Диагностическая база
Диагноз синдрома Эванса не имеет специфических тестов и основывается главным образом на данных анамнеза, клинической картины, лабораторных и визуализационных исследований. Диагноз часто ставится после исключения других заболеваний. Обычно диагноз синдрома Эванса ставится после диагностики аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) и иммунной тромбоцитопении (ИТП), которые могут возникать одновременно или последовательно.
История болезни
В анамнезе системная красная волчанка, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфома и множественная миелома.
История предшествующей терапии аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
Клинические проявления
Основными клиническими проявлениями являются гемолиз, анемия и кровотечения.
У некоторых пациентов могут также наблюдаться рецидивирующие инфекции.
Лабораторное обследование
В анализе крови можно обнаружить различную степень снижения количества эритроцитов, снижение гемоглобина, преимущественно нормоцитарную и нормохромную анемию, ретикулоцитоз, тромбоцитопению, с нейтропенией или без нее.
Цитология костного мозга может выявить гиперплазию молодых эритроцитов и мегакариоцитоз, а иммунофенотипирование — пролиферативные нарушения лимфатической системы.
Биохимические анализы свидетельствуют о повышении общего билирубина в сыворотке крови, преимущественно непрямого билирубина, а также о повышении уровня лактатдегидрогеназы.
Для подтверждения диагноза АИГА важен положительный прямой тест на антиглобулин человека и/или непрямой тест на антиглобулин человека.
Визуализация
Ультрасонография выявляет гепатоспленомегалию и увеличенные лимфатические узлы, а также может использоваться для визуализации поражения почек.
При подозрении на легочную инфекцию и внутричерепное кровоизлияние необходимо также проведение КТ легких и черепа [1-3,8].
Дифференциальный диагноз
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС)
Сходство: оба заболевания могут проявляться увеличением лимфатических узлов, гепатоспленомегалией и аутоиммунной гематопенией, например тромбоцитопенией и гемолитической анемией. Кроме того, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром может быть вторичным по отношению к синдрому Эванса.
Отличия: у пациентов с ALPS наблюдается экспансия α/β-ДНТ клеток в периферической крови и тканях, которые экспрессируют комплекс α/β-Т-клеточный рецептор-CD3, но не ко-рецепторы CD4 и CD8.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
Сходства: оба заболевания характеризуются гемолитической анемией, неврологическими симптомами и почечной недостаточностью.
Отличия: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является микроангиопатическим гемолизом, обусловленным главным образом резким снижением активности фермента расщепления сосудистого гемофильного фактора, и характеризуется отрицательным тестом на античеловеческий глобулин.
Лечение
Цель лечения: симптоматическое лечение, максимально возможный контроль состояния в стабильном состоянии, продление срока выживания пациентов.
Принцип лечения: специфического лечения первичного синдрома Эванса не существует, а вторичный синдром Эванса следует лечить в первую очередь в связи с первичным заболеванием. Для разработки индивидуального плана лечения, основанного на комплексной оценке тяжести анемии и кровотечения, общего состояния здоровья и возраста пациента, а также наличия у него каких-либо первичных заболеваний, обычно требуется участие мультидисциплинарной команды специалистов в области гематологии, ревматологии и хирургии.
Общее лечение
Сведите к минимуму или исключите переливание крови. Переливание крови затруднено из-за наличия аутоантител, что может привести к гемолитической трансфузионной реакции, вызванной гомологичными антителами. При тяжелой анемии возможно переливание фильтрованных эритроцитов. Для снижения и смягчения проявлений трансфузионной реакции перед переливанием добавьте глюкокортикоид. Обращайте внимание на скорость переливания и капайте медленно.
Пациентам с тяжелым кровотечением необходимо соблюдать покой. Пациенты с тромбоцитами менее 20×109/л должны быть правильно уложены в постель и избегать травм, например ударов. Если кровотечение не останавливается, необходимо наложить местную давящую повязку или попросить сосудистого хирурга оказать помощь в лечении. При необходимости необходимо переливание тромбоцитов.
Обратите внимание на восполнение жидкости для поддержания водно-электролитного баланса.
Препараты
Глюкокортикоиды
Глюкокортикостероиды являются первой линией лечения синдрома Эванса.
Перед применением глюкокортикостероидов необходимо исключить противопоказания к их приему. Обычно используются следующие препараты: преднизон, метилпреднизолон, дексаметазон.
Во время лечения необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, уровень гемоглобина и абсолютное число ретикулоцитов.
Иммуноглобулин
Иммуноглобулины применяются в основном для экстренного лечения тяжелого синдрома Эванса и обычно не используются в качестве длительной поддерживающей терапии.
Иммунная функция пациента регулируется путем инфузии иммуноглобулина.
Иммунотаргетная терапия
Ритуксимаб является препаратом второй линии.
Он показан в основном для: резистентных к глюкокортикоидам; непереносимых к глюкокортикоидной терапии или противопоказанных к ней; рецидивирующих и рефрактерных пациентов.
В процессе лечения при необходимости может проводиться мониторинг уровня В-лимфоцитов.
Необходимо уделять внимание профилактике и лечению вирусной активации или обострения у пациентов с вирусной инфекцией гепатита В.
Иммуносупрессивная терапия
В основном используется для второй линии лечения синдрома Эванса.
Обычно используются следующие препараты: циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин А, винкристин и т.д., которые могут сочетаться с глюкокортикоидами.
Ингибиторы андрогенов
Даназол широко используется у пациентов с иммунной тромбоцитопенией.
При этом следует обращать внимание на контроль функций печени, почек и т.д.
Другие методы лечения
Терапия рекомбинантным человеческим тромбопоэтином или агонистами рецепторов тромбопоэтина может быть рассмотрена в качестве целесообразной у пациентов с тромбоцитопенией.
Спленэктомия: в основном применяется у пациентов, не получавших лечение глюкокортикоидами и ритуксимабом.
Плазмообмен также показан при неэффективности традиционной терапии и неотложном состоянии.
Инфицированных пациентов как можно скорее лечат эмпирическими антибиотиками, которые могут быть скорректированы на чувствительные антибиотики при наличии результатов тестов на лекарственную чувствительность.
Некоторые исследования показали возможность использования трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в лечении пациентов с синдромом Эванса.
Пациенты с вторичным синдромом Эванса нуждаются в агрессивном лечении первичного заболевания [1-2,12-14].
Прогноз
Излечение
По сравнению с аутоиммунной гемолитической анемией (АИГА) пациенты с синдромом Эванса имеют худший прогноз, они неизлечимы и склонны к хроническим рецидивам.
Некоторые пациенты при агрессивном лечении могут оставаться без приступов в течение длительного времени и в стабильном состоянии.
Возникновение фатального кровотечения или тромбоэмболии может представлять угрозу для жизни.
Вторичный синдром Эванса, при котором первичное заболевание трудно поддается контролю, имеет еще более неблагоприятный прогноз [1,15].
Ежедневно
Ежедневный менеджмент
Соблюдение диеты
Внимание к потреблению белка и витаминов, диета должна состоять из легкоусвояемой пищи.
Сбалансированное питание, сочетание мяса и овощей, употребление большего количества продуктов, богатых фолиевой кислотой, железом, витамином В12, таких как свежие овощи и фрукты, субпродукты животных.
Выбирайте как можно больше мягкой пищи и избегайте употребления твердой пищи, костей и колючек, чтобы не поцарапать пищеварительный тракт, не вызвать кровотечение и т.д.
Образ жизни
Отказаться от курения и алкоголя, уделять внимание отдыху, обеспечивать достаточный сон, избегать физических нагрузок и позднего сна.
Избегайте напряженных физических нагрузок и ударов, при уровне тромбоцитов <20×109/л необходимо оставаться в постели.
Следите за плавностью движений кишечника, не напрягайте его, чтобы не увеличивать риск анального кровотечения.
Придерживайтесь хороших гигиенических привычек, минимизируйте посещение людных общественных мест и при необходимости принимайте защитные меры.
Психологическая поддержка
Лечение синдрома Эванса — длительный процесс, требующий корректировки мышления и активного сотрудничества с врачом в процессе обследования и лечения.
Чаще общайтесь с членами семьи или друзьями, принимайте позитивное лечение при утешении и поддержке близких.
Мониторинг заболевания
Обратите внимание на цвет лица, губ, наличие желтухи и цвет мочи.
При появлении слабости, сердцебиения, кровотечения, озноба, высокой температуры, головокружения, головной боли, боли в спине и т.д. необходимо своевременно обратиться за медицинской помощью.
Наблюдение и анализ
Синдром Эванса — хроническое рецидивирующее заболевание, которое требует регулярного наблюдения даже после эффективного контроля и достижения ремиссии.
Обычно требуются регулярные анализы крови, количество ретикулоцитов, функции печени, анализы мочи и т.д.
Частота наблюдения зависит от основного заболевания, степени гемолиза, анемии и кровотечения, а также от способа лечения. Последующие обследования должны назначаться врачом. При появлении симптомов гемолиза, анемии и кровотечения необходимо обратиться к врачу, не ограничиваясь сроками наблюдения.
Профилактика
Специфические меры профилактики этого заболевания отсутствуют:
Обращайте внимание на наличие пищевой и лекарственной аллергии в повседневной жизни, избегайте случайного употребления аллергенных продуктов и лекарств.
Соблюдайте правильный образ жизни и режим питания, занимайтесь спортом, укрепляйте иммунитет и избегайте инфекций.
Активно лечите первичные заболевания.
Регулярно проходите медицинские осмотры и обращайтесь к врачу при обнаружении отклонений от нормы.